含有治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的缓释组合物及其用途的制作方法

本申请案主张2018年8月2日提交的美国专利申请号62/713,895及2018年12月4日提交的美国专利申请号62/775,124的权益，其全部内容通过引用并入本文。

本发明是针对一种包含用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂并使用至少一捕获剂的具有高治疗剂脂质比(therapeuticagenttolipidratio)的缓释脂质体组合物。此脂质体组合物的高治疗剂脂质比及药物组合物持续的释放图谱(releaseprofile)减少施予的频率、增加患者顺从性(patientcompliance)并改善治疗效果(therapeuticoutcome)。

背景技术：

脂质体做为药物递送系统为一成功的技术，且已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)ph-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)或被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的药物脂质比及包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(procnatlacadsciusa.2014；111(6):2283-2288以及drugmetabdispos.2015；43(8):1236-45)。

谷氨酸n-甲基-d-天门冬氨酸(n-methyl-d-aspartate)(nmda)受体拮抗剂，如克他明(ketamine)，已被用来治疗抑郁症或焦虑症。在单次静脉输液(intravenousinfusion)后数小时中观察到抑郁症患者快速降低自杀意念的抗抑郁症反应。一难治性(treatment-resistant)抑郁症患者的随机试验报导17个患者中71％在单次克他明的静脉输液后一天的汉密顿抑郁症等级量表(hamiltondepressionratingscale)(hdrs)分数显示>50％的下降，且35％的患者的治疗反应维持一周(arcggenpsychiatry.2006；63(8):856-64)。为了维持抗抑郁症效果并避免复发(relapse)，一于难治性抑郁症患者重复静脉输液(每周三次输液)的研究显示，九个个体中的八个个体在最终静脉输液之后19天内复发(biolpsychiatry.2010；67(2):139-45)。即使通过重复的静脉内剂量延长无抑郁症期间，静脉注射的缺点包含不良副作用发生率较高、定期就诊及由于输液设备及需要经训练的人员来施予药物使药物管理的花费较高，其皆限制了克他明输液的使用。alshirawi等人已报导口服投药克他明用于治疗抑郁症(jclinpsychopharmacol.2017；37(4):464-467)，但因克他明的口服生物可利用性(oralbioavailability)仅有17％，仅有大约30％的患者显示情绪症状的改善(brjanaesth.1981；53(8):805-10)。

东莨菪碱(scopolamine)为一种毒蕈碱样胆碱能(muscariniccholinergic)拮抗剂，静脉注射此药数天内显著改善抑郁症的症状(archgenpsychiatry.2006；63:1121-1129)。在参与研究的八个患者中，五个患者证实蒙哥马利-艾森贝格抑郁症等级量表(montgomery-asbergdepressionratingscale)(madrs)分数减少50％或更高，且三个患者减退至非抑郁症范围(madrs分数≦10)。为了维持抗抑郁症效果，在一双盲、安慰剂对照、交叉临床试验中，对具有重度抑郁症(majordepressivedisorder)的个体重复静脉输液施予东莨菪碱的(n＝18，以每次输液之间间隔3-5天输液3次)(biolpsychiatry2010；67:432-438)。尽管于最终的东莨菪碱输液之后临床改善持续超过2周，静脉输液的缺点包含较高的剂量依赖性不良副作用(幻觉、晕眩、口腔干燥及嗜眠)发生率、定期就诊及由于设备及人员的较高花费，其皆限制了东莨菪碱输液的使用。

在维持用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的血浆浓度及这些治疗剂的安全性/耐受性之间平衡的最佳化仍存在未被满足的需求。本发明解决此需求以及其他需求。

技术实现要素：

在一实施例中，提供缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体，所述双层膜包含至少一脂质；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂，其中治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约1.5。

根据本发明的另一实施例，提供用以治疗抑郁症及/或焦虑症的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的药物组合物的步骤。

亦提供本文所描述的药物组合物在制造用于治疗及/或预防性治疗(prophylactictreatment)抑郁症及/或焦虑症的药物的用途。

进一步提供包含治疗有效剂量的本文所描述的药物组合物的用于治疗抑郁症及/或焦虑症的药物。

在本专利中所使用的用语“发明(invention)””、“该发明(theinvention)”、“此发明(thisinvention)”以及“本发明(thepresentinvention)”意于广泛指的是本专利及下列的权利要求的所有申请标的。包含这些用语的叙述应理解为不限制本文所描述的申请标的、或不限制下列权利要求的含义或范畴。通过本专利涵盖的本发明的实施例系通过下列权利要求定义，而非此发明内容。此发明内容为本发明各种方面的高层次概述(high-leveloverview)，并引导进一步描述于下列实施方式的段落中的部分概念。此发明内容不意于定义所请申请标的的关键或必要特征，亦非意于用在单独使用而定义所请申请标的的范畴。申请标的应通过参考说明书全文、任何或所有图式及各权利要求合适的部分而理解。

可通过参照说明书的其余部分及图式进一步理解本发明的本质及优点。

附图简述

第1图显示大鼠经皮下注射克他明脂质体及游离克他明后血浆克他明(plasmaketamine)浓度的曲线图。

第2图显示大鼠经皮下(sc)注射东莨菪碱脂质体配方及游离东莨菪碱及静脉内注射(iv)游离东莨菪碱后的血浆东莨菪碱(plasmascopolamine)浓度的曲线图。

实施方式

除非本文中另行明确地表示，否则如上及本揭露全文所采用的下列用语，“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”等单数型式包含复数型式。

本文的所有数字可被理解成通过“大约(about)”修饰。如本文所用，用语“大约(about)”指的是特定值±10％的范围。

如本文所用，用语“有效剂量(effectiveamount)”指的是药物组合物剂量足以减少或控制抑郁症或焦虑症的症状及病征(signs)，其可为持续的悲伤或焦虑症情绪、感到绝望、悲观(pessimism)、神经质(nervousness)及/或无价值感(worthlessness)、自杀意念或意图、易怒(irritability)、不安(restlessness)、精神难以集中(difficultyconcentrating)、饮食过量(overeating)、食欲不振(appetiteloss)或失眠(insomnia)。用语““有效剂量(effectiveamount)”及“治疗有效剂量(therapeuticallyeffectiveamount)”可互换使用。

如本文所用，用语“治疗(treating)”、“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包含预防(preventative)(例如，预防(prophylactic))、舒缓(palliative)及治疗方法(curativemethods)、用途或结果。用语“治疗(treatment)”或“治疗(treatments)”亦可指的是组合物或药物。本申请案全文中，治疗(bytreating)意指如通过所属领域已知技术侦测的减轻或延缓一种或多种抑郁症及/或焦虑症的症状或病征、或完全改善(amelioration)抑郁症或焦虑症及其症状的方法。所属领域认定的方法可用于评估抑郁症或焦虑症及其症状。这些方法包含但不限于精神状况评估(psychiatricevaluation)(如dsm-5诊断准别)、实验室测试、生物标记的成像或分析(例如，测量神经传导物质的量、测量谷氨酰胺(glutamine)对谷氨酸盐(glutamate)的比例以及测量gaba神经元的密度)以及神经生物学异常的成像。例如，当相较于个体治疗之前或对照个体，若在个体中的抑郁症或焦虑症的一种或多种症状减少至少1％，所揭露的方法被判断为治疗。因此，可以为减少大约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％或任何在其之间减少的数值。

如本文所用，用语“抑郁症(depression)”涵盖不论已知或未知的各种病因及原因的抑郁症的各种类型及子类型，其包含但不限于重度抑郁症、躁郁症(bipolardisorder)、难治性抑郁症。

如本文所用，用语“焦虑症(anxiety)”涵盖不论已知或未知的各种病因及原因的焦虑症的各种类型及子类型，其包含但不限于广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder)、恐慌性障碍(panicdisorder)及社交焦虑症(socialanxietydisorder)。

如本文所用，用语“个体(subject)”可指患有或有抑郁症或焦虑症发展风险的脊椎动物或视为需要抑郁症及/或焦虑症治疗的脊椎动物。个体包含所有恒温动物，如哺乳动物、如灵长类动物且更佳为人类。非人类灵长类动物亦为个体。用语“个体”包含如猫、狗等的驯养动物、家畜(例如，牛、马、猪、羊、山羊等)及实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guineapig)等)。因此，本文涵盖兽医用途及医药剂型。

脂质体

如本文所用，用语“脂质体(liposome)”、“脂质体(liposomal)”及相关用语的特征为通过一或多层双层膜形成的囊泡，将内部水性空间(interioraqueousspace)与外部介质(outermedium)隔离。脂质体的非限制性实例包含小单层囊泡(smallunilamellarvesicles，suv)、大单层囊泡(largeunilamellarvesicles，luv)及多层囊泡(multilamellarvesicle，mlv)，其具有平均直径范围从50nm至20μm、50nm至10μm、50nm至1000nm、50nm至500nm、50nm至400nm、50nm至300nm、50nm至250nm或50nm至200nm。

脂质体的双层膜通常通过至少一脂质形成，即，包含空间上分离的疏水域及亲水域的合成或天然的两性分子(amphiphilicmolecules)。脂质的实例包含但不限于，如磷脂(phospholipids)、甘油二酯(diglycerides)、二脂肪基糖脂(dialiphaticglycolipids)的双脂链脂质(dialiphaticchainlipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘糖脂(glycosphingolipid)的单脂质及其组合物。根据本发明的磷脂的实例包含但不限于1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，dmpc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，dppc)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，pspc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，popc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，dspc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(1,2-dioleoy1-sn-glycero-3-phosphocholine，dopc)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoyphosphatidylcholine，hspc)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodiumsalt)，dmpg)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodiumsalt)，dppg)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodiumsalt)，pspg)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodiumsalt)，dspg)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，dopg)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-l-serine(sodiumsalt)，dmps)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-l-serine(sodiumsalt)，dpps)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-l-serine(sodiumsalt)，dsps)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-l-serine，dops)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，dmpa)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，dppa)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，dspa)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，dopa)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，dppe)、n-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(n-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，peg-dppe)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，pope)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，dspe)、n-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(n-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，peg-dspe)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，dope)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammoniumsalt)，dppi)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸肌醇(铵盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoinositol)(ammoniumsalt)，dspi)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammoniumsalt)，dopi)、心磷脂(cardiolipin)、l-α-磷脂酰胆碱(l-α-phosphatidylcholine，epc)及l-α-磷脂酰乙醇胺(l-α-phosphatidylethanolamine，epe)。在一些实施例中，脂质为一种或多种前述脂质的脂质混合物，或一种或多种前述脂质与一种或多种未列出的脂质、薄膜稳定剂(membranestabilizer)或抗氧化剂的混合物。

在一些实施例中，在双层膜中的脂质之摩尔百分比系等于或小于大约80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40或在其之间的任何值或范围(例如，大约40-80大约40-75、大约40-70、大约40-65、大约45-80、大约45-75、大约45-65、大约50-80、大约50-75、大约50-70或大约50-65)。

在一些实施例中，双层膜的脂质包含第一脂质及第二脂质的混合物。在一些实施例中，第一脂质选自基本上由磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，pc)、hspc、dspc、dppc、dmpc、pspc及其组合所组成的群组，而第二脂质选自基本上由磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、peg-dspe、dppg及其组合所组成之群组。在另一实施例中，在双层膜中第一脂质的摩尔百分比为等于或小于大约79.9、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35或在其之间的任何值或范围(例如，若治疗剂为nmda受体拮抗剂其为大约40-75％、大约40-70％、大约40-65％、大约45-75％、大约45-70％、大约45-65％、大约50-70％或大约50-75％；而若治疗剂为毒蕈碱样胆碱能拮抗剂其为大约35-79.9％、35-75％、大约35-70％、大约35-65％、大约40-75％、大约40-70％、大约40-65％、大约45-75％、大约45-70％、大约45-65％)。在双层膜中的第二脂质的摩尔百分比为等于或小于大约25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.1或在其之间的任何值或范围(例如，若治疗剂为毒蕈碱样胆碱能拮抗剂其为0.1-25％、大约0.1-20％、大约0.5-25％、大约0.5-20％；而若治疗剂为nmda受体拮抗剂其为0.1-15％、大约0.1-10％、大约0.5-10％)。

脂质体的双层膜进一步包含小于大约60摩尔百分比的类固醇，较佳为胆固醇。在某些实施例中，双层膜中的胆固醇％为大约20-60、大约20-55％、大约20-50％、大约20-45％、大约20-40％、大约25-60％、大约25-55％、大约25-50％、大约25-45％、大约25-40％、大约30-60％、大约30-55％、大约30-50％、大约30-45％或大约30-40％。

在一个例示性实施例中，双层膜中脂质及胆固醇的摩尔％为大约40-80％：20-60％或45-75％：25-55％。在另一例示性实施例中，在双层膜中第一脂质、第二脂质及胆固醇的摩尔％为大约35-79.9％：0.1％-25％：20-60％、35-75％：0.1-25％：20-50％或40-70％：0.1-25％：25-45％。

远端装载

如本文所用，用语“远端装载(remoteloading)”为涉及通过多原子离子梯度(polyatomicion-gradient)将药物从外部介质跨越脂质体的双层膜传输至内部水性空间的程序的药物装载法。这些梯度通过在脂质体的内部水性空间中包埋至少一多原子离子作为捕获剂，并以例如，纯水、蔗糖溶液(sucrosesolution)或生理食盐水等具有较低多原子离子浓度的额外介质通过如管柱分离(columnseparation)、透析(dialysis)、离心(centrifugation)或切流式过滤(tangentialflowfiltration)等已知技术置换脂质体的外部介质而产生。在脂质体的内部水性空间及外部介质之间制造多原子离子梯度以将治疗剂捕获于脂质体的内部水性空间。作为捕获剂的例示性多原子离子包含但不限于硫酸盐(sulfate)、亚硫酸盐(sulfite)、磷酸盐(phosphate)、磷酸氢盐(hydrogenphosphate)、钼酸盐(molybdate)、碳酸盐(carbonate)及硝酸盐(nitrate)。例示性的捕获剂包含但不限于硫酸铵(ammoniumsulfate)、磷酸铵(ammoniumphosphate)、钼酸铵(ammoniummolybdate)、蔗糖八硫酸酯铵(ammoniumsucroseoctasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammoniumsucroseoctasulfate)及硫酸葡聚糖(dextransulfate)。

在一实施例中，蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约10至大约200mm或大约50至大约150mm。在另一实施例中，硫酸铵的浓度为大约100至大约600mm、大约150至大约500mm或大约200至大约400mm。在又一实施例中，磷酸铵的浓度为大约100至大约600mm、大约150至大约500mm或大约200至大约400mm。根据本发明，包埋捕获剂的脂质体可通过任何已知或后来开发的技术制备。例如，可通过将经选择的脂质组成物与捕获剂通过水合脂膜(hydratedlipidfilm)、喷雾干燥粉末或冻干饼(lyophilizedcake)直接形成mlv脂质体；通过音振处理(sonication)、均质化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或挤压(extrusion)将mlv脂质体依尺寸制作为suv脂质体及luv脂质体。

在一些实施例中，若治疗剂为nmda受体拮抗剂，捕获剂为蔗糖八硫酸酯三乙铵、硫酸铵或其组合。在一些实施例中，若治疗剂为毒蕈碱样胆碱能拮抗剂，捕获剂为硫酸铵、蔗糖八硫酸酯三乙铵、磷酸铵或其组合。

药物组合物

本发明针对缓释药物组合物，缓释药物组合物包含：(a)至少一包含双层膜的脂质体，所述双层膜包含至少一脂质；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂，其中治疗剂对脂质的摩尔比值系大于或等于大约0.15。在一些实施例中，治疗剂对脂质的摩尔比值为大于或等于0.15至小于大约10、小于大约5、小于大约3、小于大约2、小于大约1、小于大约0.5。

在一个实施例中，缓释药物组合物进一步包含至少一药学上可接受的赋形剂、稀释剂、用于活性成分的介质、防腐剂、冷冻保护剂或其组合。在一个例示性实施例中，治疗剂的重量百分比为大约0.02-2％；在药物组合物中的双层膜的重量百分比为大约0.1-15％；在药物组合物中的捕获剂的重量百分比为大约0.1-20％；以及在药物组合物中的药学上可接受的赋形剂(如蔗糖、组氨酸(histidine)、氯化钠及超纯水)、稀释剂、用于活性成分的介质、防腐剂、冷冻保护剂或其组合的重量百分比为大约65.0-99.9％。

在某些实施例中，用于治疗抑郁症及焦虑症的治疗剂为nmda拮抗剂。nmda拮抗剂非限制的实例包含克他明(ketamine)、去甲基克他明(norketamine)、fourphit、美金刚(memantine)、rislenemdaz、曲索罗地(traxoprodil)、雷帕替奈(rapastinel)及其组合。克他明包含(r,s)-克他明、(r)-克他明及(s)-克他明。

在某些实施例中，用于治疗抑郁症及焦虑症的治疗剂为毒蕈碱样胆碱能拮抗剂。毒蕈碱样胆碱能拮抗剂非限制的实例包含贝那替秦(benactyzine)、苯扎托品(benztropine)、氯氮平(clozapine)、塞浦西他啶(cyproheptadine)、达尼曲辛(danitracen)、东莨菪碱(scopolamine)及其组合。

在一些实施例中，用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂药物为水溶性的。药物组合物的缓释曲线(profile)延长抗抑郁症或抗焦虑症药物的半衰期及循环浓度(circulatingconcentration)，因而维持治疗效果并减少施予的频率。

在一方面，药物组合物的缓释曲线是由于高的药物包埋效率。药物组合物的包埋效率为至少50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。

在另一方面，药物组合物的缓释曲线是由于较高的药物对脂质摩尔比值。在例示性实施例中，一种或多种抗抑郁症或抗焦虑症药物对一种或多种脂质的摩尔比值为大于或等于大约0.15，选择性地从大约0.15至10、从大约0.15至5、从大约0.15至3、从大约0.15至2或从大约0.15至1。

在又一方面，相较于用于治疗抑郁症或焦虑症的游离治疗剂，在本文用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的半衰期延长至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。

本发明亦提供一种用于治疗抑郁症或焦虑症的方法，所述方法包含对所需的个体施予有效剂量的本文所描述的药物组合物，因而减轻在个体中抑郁症或焦虑症的症状及/或病征。

药物组合物系被配制成适合用于皮肤注射(cutaneousinjection)，如皮下(subcutaneous)、表皮下(subdermal)、皮内(intradermal)或肌内(intramuscular)途径。药物组合物亦配制成适合以经皮贴片施予。

本发明的医药组合物剂量可由所属技术领域具有专业知识者根据实施例决定。涵盖各在某些临床环境中提供优势的单剂量或多剂量形式。根据本发明，被施予之医药组合物的实际量可根据被治疗的个体的年龄、体重、条件、任何存在的医疗条件，并取决于医学专家的判断。

在一方面，本文所揭露的药物组合物展现nmda受体拮抗剂显著的缓释图谱。例如，无论相较于大鼠经由腹膜内注射游离克他明的半衰期(1.3小时，参见jamassoclabanimsci.2013；52(5):567-70)或在人类经由静脉内注射或肌内注射的半衰期为2.5小时(参见新药申请提交的包装(newdrugapplicationsubmittedpackage)，parsterileproducts，申请号：016812)，本发明的药物组合物在大鼠中延长克他明的半衰期至16.3小时(如实例3所揭露)。本发明的开发为减少给药频率由每日两次至每日一次、每两日一次、每三日一次、每五日一次、每周、每两周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次。

在另一方面，本文所揭露的药物组合物展现毒蕈碱样胆碱能拮抗剂显著的缓释图谱。例如，相较于大鼠经由静脉内或皮肤注射施予游离东莨菪碱的半衰期(如实例6所揭露，0.28或0.60小时)，本发明的药物组合物在大鼠中延长皮下施予东莨菪碱脂质体的半衰期至28.63小时(如实例6所揭露)。本发明针对降低用于抑郁症或焦虑症的治疗剂的给药频率由每日两次至每日、每两日一次、每三日一次、每五日一次、每周、每两周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次。

实例

本发明之实施例通过下列实例说明，其不应以任何方式解释为对其范围强加限制。相反地，应被清楚理解的是在不脱离本发明的精神下，所属技术领域具有专业知识者在阅读本文说明书之后，可采取各种其它实施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列实例中描述的研究中，将遵循习知程序。

实例1、克他明脂质体配方的制备

空的脂质体通过脂质膜水合挤压法(lipidfilmhydration-extrusionmethod)制备。将hspc、胆固醇及dspe-peg2000(摩尔百分比59.5/39.6/0.9)溶解于氯仿(chloroform)中，通过旋转蒸发器(rotaryevaporator)于真空下移除有机溶剂以形成一薄脂质膜。此干燥脂质膜以75mm蔗糖八硫酸酯三乙铵(ph6.0)于60℃水合30分钟，而形成水性中心(aqueouscore)包埋蔗糖八硫酸酯三乙铵的脂质体。在液态氮与60℃水间六次冷冻-解冻循环之后，随后将脂质体以孔径0.2μm的聚碳酸酯过滤器挤压10次。未包埋的蔗糖八硫酸酯三乙铵以9.4％蔗糖溶液透析移除。

含有3.75mg/ml克他明盐酸盐(tocrisbioscience)、25mm脂质的空的脂质体以及10mm组氨酸缓冲液(ph6.5)的反应混合物在60℃下培养30分钟，而后通过sephadex^tmg-50细胶粒(finegel)(gehealthcare)或透析袋(spectrumlabs)以9.4％蔗糖溶液分离未包埋的克他明盐酸盐以得到克他明脂质体配方。克他明脂质体中包埋的克他明盐酸盐浓度及脂质浓度使用紫外线/可见光(uv/vis)分光光谱仪测量，以计算克他明脂质体配方的药物对脂质摩尔比值(d/l)。

包埋效率由克他明盐酸盐包埋的脂质体的药物对脂质摩尔比值(d/l)与反应混合物的标称(nominal)d/l比较计算而得，标称d/l系将初始加入的克他明盐酸盐浓度除以初始加入的空的脂质体脂质浓度而得。粒径分布系通过动态光散射仪(zetasizernano-zs90,malvern)测量。

使用75mm蔗糖八硫酸酯三乙铵作为捕获剂，克他明脂质体配方最终d/l为0.52且包埋效率为95.0％。

实例2、不同捕获剂对克他明装载的影响

根据实例1制备具有下列捕获剂的脂质体配方：(1)75mm的蔗糖八硫酸酯三乙铵、(2)250mm的硫酸铵、及(3)300mm的硫酸铵。粒径分布系通过动态光散射仪(zetasizernano-zs90,malvern)测量。表1显示不同捕获剂对克他明装载的影响。

表1、不同捕获剂的克他明装载曲线

n.d.未侦测

实例3、克他明脂质体配方的药物动力学(pk)研究

使用7-8周龄雌性sprague-dawley大鼠执行克他明脂质体配方的体内pk评估。大鼠圈养于12小时光照/12小时黑暗的昼夜循环操作且不限制饮水及摄食的系留室(holdingroom)中。

将大鼠分成两组(每组n＝3)，一组接受5mg/kg游离克他明盐酸盐的皮下注射，所述游离克他明盐酸盐以9.4％蔗糖溶液溶解克他明盐酸盐至最终浓度为1.0mg/ml制备而得。另一组接受25mg/kg克他明脂质体配方的皮下注射，所述克他明脂质体配方系根据实例1制备而得。注射后15分钟、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时及48小时收集血液样品。通过离心取得血浆样品，于-80℃下保持冷冻并使用pksolver中的非区室模型分析模组(noncompartmentalanalysismodel)分析(computmethodsprogramsbiomed.2010；99(3):306-314)。两种克他明配方的pk参数总结于表2中。

表2结果显示剂量标准化(dose-normalized)克他明脂质体的cmax是游离克他明的34.5％，相较与游离克他明(0.77小时)，克他明脂质体(16.3小时)的半衰期(t1/2)显著较长，且假设游离克他明的剂量标准化的曲线下面积(auc0-inf/剂量)象征100％的药物释放，剂量标准化的曲线下面积(auc0-t/剂量及auc0-inf/剂量)指出几乎所有克他明从脂质体释放。

相较于游离克他明的静脉内(iv)输液之公开临床数据(sredwardsetal.,brjanaesth.2002；88(1):94-100)，与游离克他明的静脉内(iv)输液(0.63小时)比较，克他明脂质体的t1/2(16.3小时)显著较长。

表2、单次皮下注射游离克他明及克他明脂质体配方后大鼠衍生的pk参数

数据撷取自brjanaesth.2002；88(1):94-100，于韦斯大鼠(wistarrat)中经iv输液克他明于10mg·kg^-1·min^-15分钟

此外，第1图显示，在接受sc注射游离克他明后4小时的大鼠的血浆中未侦测到克他明，而在接受sc注射克他明脂质体的大鼠的血浆中直至48小时仍可侦测到克他明。此结果支持所请的药物组合物持续释放克他明的结论。

实例4、东莨菪碱脂质体配方的制备

通过脂质膜水合挤压法(lipidfilmhydration-extrusionmethod)或溶剂注入法(solvent-injectionmethod)制备空的脂质体。于脂质膜水合挤压法，将双层膜成分(例如，摩尔百分比为59.5/39.6/0.9的hspc/胆固醇/dspe-peg2000)溶解于例如氯仿(chloroform)及二氯甲烷(dichloromethane)的有机溶剂中。通过旋转蒸发器(rotaryevaporator)于真空下移除有机溶剂以形成薄脂质膜。干燥脂质以高于脂质的转移温度(transitiontemperature)之捕获剂，例如300mm硫酸铵，水合(hydrated)30分钟以形成mlv。亦可使用如磷酸铵或蔗糖八硫酸酯三乙铵的其他捕获剂。于溶剂注入法，将双层膜成分(例如，摩尔百分比为59.5/39.6/0.9的hspc/胆固醇/dspe-peg2000)溶解于有机溶剂中，而后注入于一搅拌的捕获剂水性溶液以形成mlv。以孔径0.2μm的聚碳酸酯过滤器挤压后，未包埋的捕获剂以9.4％蔗糖溶液透析法或透析过滤法(diafiltration)移除，以在空的脂质体内部水相与外层水相之间制造一多原子离子梯度。

含有4.0mg/ml东莨菪碱氢溴酸盐三水合物(scopolaminehydrobromidetrihydrate)(sigmaaldrich,usa)、根据前述段落制备的含有40mm脂质的空的脂质体以及10mm组氨酸缓冲液(ph6.5)的反应混合物在60℃下培养30分钟。通过sephadex^tmg-50细胶粒(finegel)(gehealthcare)或透析袋(spectrumlabs)以9.4％蔗糖溶液分离未包埋的东莨菪碱氢溴酸盐三水合物而得到东莨菪碱脂质体配方。东莨菪碱脂质体配方的包埋的东莨菪碱氢溴酸盐三水合物浓度及脂质浓度，使用hplc及紫外线/可见光(uv/vis)分光光谱仪测量，以计算东莨菪碱脂质体配方的药物对脂质摩尔比值(d/l)。粒径分布以动态光散射仪(zetasizernano-zs90,malvern)测量。

使用300mm硫酸铵作为捕获剂，东莨菪碱脂质体配方最终d/l具为0.18、包埋效率为82.1％而脂质体的平均直径为195.0nm。

实例5、不同捕获剂对东莨菪碱装载曲线的影响

根据实例4制备具有下列捕获剂的脂质体配方：(1)300mm的硫酸铵、(2)250mm的硫酸铵、(3)75mm的蔗糖八硫酸酯三乙铵、及(4)200mm的磷酸铵。表3显示不同捕获剂对东莨菪碱装载至脂质体配方中的影响。

表3、不同捕获剂的东莨菪碱装载曲线

n.d.未侦测

实例6、东莨菪碱脂质体配方的药物动力学(pk)研究

使用7-8周龄雌性sprague-dawley大鼠执行东莨菪碱脂质体配方的体内pk评估。大鼠圈养于12小时光照/12小时黑暗的昼夜循环操作且不限制饮水及摄食的系留室(holdingroom)中。

将大鼠分成三组，第一组(n＝3)的大鼠经皮下(sc)注射各接受5mg/kg游离东莨菪碱氢溴酸盐三水合物，所述游离东莨菪碱氢溴酸盐三水合物以9.4％蔗糖溶液溶解东莨菪碱氢溴酸盐三水合物制备而得，最终浓度为1.0mg/ml；第二组(n＝4)的大鼠经皮下注射各接受25mg/kg东莨菪碱脂质体配方，所述东莨菪碱脂质体配方系根据实例4使用75mm蔗糖八硫酸酯三乙铵作为捕获剂制备而得；第三组(n＝3)的大鼠经静脉内(iv)注射各接受2.0mg/kg游离东莨菪碱氢溴酸盐三水合物，所述游离东莨菪碱氢溴酸盐三水合物以9.4％蔗糖溶液溶解东莨菪碱氢溴酸盐三水合物制备而得，最终浓度为2.0mg/ml。注射后15分钟及30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、48小时及72小时收集血液样品。通过离心取得血浆样品，在-80℃下保持冷冻并使用液相层析质谱仪(liquidchromatography-tandemmassspectrometry)分析。血浆浓度对时间曲线以pksolver中的非区室模型分析模组分析(computmethodsprogramsbiomed.2010；99(3):306-314)。三组研究的pk参数总结于表4中。

表4结果显示东莨菪碱脂质体配方的剂量标准化cmax(cmax/剂量)是经sc注射施予游离东莨菪碱的20％，相较于经sc注射施予游离东莨菪碱(0.60小时)，东莨菪碱脂质体配方的半衰期(t1/2)显著较长(28.63小时)，且假设游离东莨菪碱的auc0-inf/剂量象征100％药物释放，剂量标准化的曲线下面积(auc0-inf/剂量)指出84％东莨菪碱从脂质体释放。基于低cmax，接受sc东莨菪碱脂质体配方注射的大鼠中无东莨菪碱突释(initialburstrelease)进入循环系统，其最小化临床使用的毒性或不期望的副作用且增加东莨菪碱脂质体配方的注射剂量窗口(dosewindow)。这些pk结果证实东莨菪碱脂质体配方的缓释pk图谱并降低毒性。

表4、单次静脉注射游离东莨菪碱、单次皮下注射东莨菪碱脂质体配方或游离东莨菪碱后大鼠衍生的pk参数

此外，第2图显示，在接受东莨菪碱脂质体sc注射的大鼠血浆中直至药物注射72小时后侦测到东莨菪碱，而游离东莨菪碱在iv施予后2小时或sc施予后6小时未侦测到东莨菪碱。此结果支持所请的药物组合物持续释放莨菪碱的结论。