利鲁唑口腔崩解片用于治疗疾病的用途的制作方法

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背景技术：
：本发明涉及利鲁唑口腔崩解片及其在治疗各种疾病中的用途。相关领域的简要说明谷氨酸盐是主要的兴奋性神经递质，负责调控正常脑功能中的信号传导。虽然谷氨酸盐信号传导的研究主要集中在中枢神经系统(cns)上，但其他研究已经强调了它们在外周组织中的功能作用。参见例如，skerryt,geneverp,glutamatesignalinginnon-neuronaltissues.trendspharmacol.sci.2001,22:174-181和fratic,marchesec,fisichellag,copania,nascamr,stortom,nicolettif,expressionoffunctionalmglu5metabotropicglutamatereceptorsinhumanmelanocytes.j.cell.physiol.2000,183:364-372。谷氨酸盐可以通过作用于位于细胞表面的谷氨酸盐受体来发挥其信号传导能力。谷氨酸盐受体作为促离子型受体(iglur)或促代谢型谷氨酸盐受体(mglur)存在。iglur是配体门控离子通道，包括n-甲基-d-天冬氨酸盐(nmda)受体和非nmda受体[α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)受体](iglur1-4)和钾盐镁矾(ka)亚家族(iglur5-7、ka1和ka2)。mglur是通过偶联至三磷酸鸟苷(gtp)结合蛋白(g蛋白)介导其信号并且刺激第二信使的结构域受体，诸如肌醇1,4,5-三磷酸盐(ip3)、二酰基甘油(dag)和环腺苷单磷酸盐(camp)。已经鉴定了各种mglur亚型，并且根据它们的序列同源性、药理学反应和细胞内第二信使进行分组。在配体结合后，由mglur1和mglur5构成的组i受体经由gq与磷脂酶c(plc)偶联，导致形成ip3和dag。组ii包括mglur2和mglur3，并且组iii包括mglur4、mglur6、mglur7和mglur8。组ii和组iii均经由gi/o与腺苷酸环化酶负偶联，导致camp形成。参见例如，tehj,chens,metabotrobicglutamatereceptorsandcancerousgrowth,wiresmembr.transp.signal.2012,1:211–220；doi:10.1002/wmts.21,2011wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim.第1卷,2012年3月/4月。谷氨酸盐也可以被转运。已经从哺乳动物中枢神经系统克隆了谷氨酸盐转运蛋白。两种主要在神经胶质[神经胶质谷氨酸盐和天冬氨酸盐转运蛋白(glast)以及神经胶质谷氨酸盐转运蛋白(glt)]中表达，并且三种在神经元[eaac1、兴奋性氨基酸转运蛋白(eaat)4和eaat5]中表达。参见例如，seal,r,amara,s,(1999)excitatoryaminoacidtransporters:afamilyinflux.annu.rev.pharmacol.toxicol.39:431-456。关于谷氨酸盐转运的进一步信息可以在文献中找到。参见例如，meldrumb,glutamateasaneurotransmitterinthebrain:reviewofphysiologyandpathology,j.nutr.130:1007s-1015s,2000。谷氨酸盐也可以被代谢。谷氨酸盐代谢反应可以由受活化剂和抑制剂调控的酶催化。例如，在n-乙酰谷氨酸盐合成酶(nags)的存在下l-谷氨酸盐向n-乙酰基l-谷氨酸盐的转化被l-精氨酸活化并且被琥珀酸盐、辅酶a、n-乙酰基-l-天冬氨酸盐和n-乙酰基-l-谷氨酸盐抑制。参见例如，shigesadak,tatibanam,n-acetylglutamatesynthetasefromrat-livermitochondria.partialpurificationandcatalyticproperties.eur.j.biochem.1978；84:285-291；doi:10.1111/j.14321033.1978.tb12167.x。类似地，谷氨酰胺向谷氨酸盐的转化可以由酶催化，所述酶包括谷氨酰胺酶(gls/gls2)、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(ppat)和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转氨酶(gfpt1和gfpt2)。参见例如，holmese,wyngaardenj,kelleyw,humanglutaminephosphoribosylpyrophosphateamidotransferase.twomolecularformsinterconvertiblebypurineribonucleotidesandphosphoribosylpyrophosphate.j.biol.chem.1973；248:6035-6040，以及huc等人molecularenzymologyofmammaliandelta1-pyrroline-5-carboxylatesynthase.alternativesplicedonorutilizationgeneratesisoformswithdifferentsensitivitytoornithineinhibition.j.biol.chem.1999；274:6754-6762；doi:10.1074/jbc.274.10.6754。已知用作谷氨酸盐前体的谷氨酰胺可以保护身体免于营养物质耗竭、氧化应激和肿瘤应激。参见例如，shanwaren等人,glutamine:pleiotropicrolesintumorgrowthandstressresistance.j.mol.med.(berl.)2011；89:229–236；doi:10.1007/s0010901107319。报告显示通过谷氨酰胺酶的作用从谷氨酰胺释放的氨通过称为谷氨酰胺分解的过程调控癌细胞中的自噬。参见例如，engc等人,(2010)ammoniaderivedfromglutaminolysisisadiffusibleregulatorofautophagy.sci.signal.3:ra31。在癌细胞中，谷氨酰胺分解可以通过脂肪酸、核苷酸和氨基酸的合成而用作细胞生长和增殖的燃料。参见例如，benjamind等人,globalprofilingstrategiesformappingdysregulatedmetabolicpathwaysincancer.cellmetab.2012；16:565–577；doi:10.1016/j.cmet.2012.09.013。谷氨酰胺酶的表达可能受转录因子c-myc的调控，其转而调控人前列腺癌细胞中的细胞增殖和细胞死亡。参见例如，gaop等人,c-mycsuppressionofmir23a/benhancesmitochondrialglutaminaseexpressionandglutaminemetabolism.nature2009；458:762-765；doi:10.1038/nature07823。在脑肿瘤(诸如胶质瘤)中，已经显示胶质瘤细胞可能向细胞外空间释放过量的谷氨酸盐，导致肿瘤相关的癫痫或惊厥。参见例如，simonm,vonlehem,glioma-relatedseizures:glutamateisthekey.natmed.2011；17:1190-1191；doi:10.1038/nm.2510。还有人提出谷氨酸盐释放促进胶质母细胞瘤的细胞增殖、细胞侵袭和肿瘤坏死。参见例如，schunemannd等人,glutamatepromotescellgrowthbyegfrsignalingonu87mghumanglioblastomacellline.pathol.oncol.res.2010；16:285–293；doi:10.1007/s1225300992234。关于谷氨酸盐和谷氨酰胺代谢的进一步信息可以在文献中找到。参见例如，yelamanchis.等人,apathwaymapofglutamatemetabolism,j.cell.commun.signal.2016mar:10(1):69-76；doi10.1007/s12079-015-0315-5，以及chenl和hengminc,targetingglutamineinducesapoptosis:acancertherapyapproach,int.j.mol.sci.2015,16,22830-22855；doi:10.3390/ijms160922830。焦虑障碍常常使慢性病症变弱，所述慢性病可以从早年就存在或在触发事件后突然开始。它们容易在高应激时爆发。焦虑障碍包括惊恐性障碍、广场恐惧症、社交性焦虑障碍(也称为社交恐惧症或sad)、特有恐惧症或单纯恐惧症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍(obsessive-compulsivedisorder)和创伤后应激障碍。社交性焦虑障碍是一种对社交状况的明显和持续的恐惧，引起损害和苦恼，这可能损害学校、工作和社交功能。sad影响大约12％的美国人。大约三分之一至一半的sad患者没有从当前治疗中经历显著的临床益处，所述当前治疗包括选择性血清素再摄取抑制剂。阿尔茨海默病是一种进行性致命性神经退行性痴呆。它占痴呆的高达80％。根据阿尔茨海默病协会(alzheimer'sassociation)，在2016年美国大约有550万人患有所述疾病，并且随着人口老龄化，预计这一数字将在未来几年迅速上升。据报道患有阿尔茨海默病的个体的死后脑组织中谷氨酸盐摄取转运蛋白减少，并且谷氨酸盐转运蛋白减少的水平与认知损害以及突触密度和神经退化的标志物相关。ad患者也可能失去记忆，作为他们的病症的一部分。ad对患者、家庭成员和社会造成的情感和经济负担是巨大的，并且随着人口年龄中位数的增长，预计将呈指数增长。在由于ad而处于认知下降的高风险的成年人中，保持或甚至改善认知的潜力显然不仅对于受影响的个体，而且还对于承受长期护理的社会和经济负担的支持系统具有重要意义。目前存在批准用于对症治疗ad的药物，但是它们的效应量小，并且临床益处总体上有限。迫切需要找到针对ad的有效治疗，所述有效治疗可以在疾病晚期之前阻止或逆转所述疾病。目的在于恢复突触和突触外谷氨酸盐水平的治疗策略在ad、认知以及突触的神经保护方面提供了潜在的治疗益处，从而赋予改变疾病的潜力。鉴于自2003年以来在对症治疗和疾病改变疗法方面治疗进展的缺乏，针对这种经过临床前验证的突触靶标的临床研究的显著性不可低估。fda最初批准了利鲁唑每天两次50mg(nda#20-599)用于治疗患有肌萎缩侧索硬化(als)的患者。利鲁唑仅被指示用于als，并且具有限制其临床用途的许多不希望的属性。利鲁唑片剂具有60％的生物利用度，这归因于在肝脏中高的首过代谢。认为这与通过异源表达的cyp1a2酶的代谢相关，这也解释了与利鲁唑相关的高pk变化(carlsson,2000；pittenger,2015a,2015b)。另外，当与餐食一起服用时，利鲁唑与暴露减少相关(即负面的食物作用)，从而导致在三小时禁食内(餐前一小时或餐后两小时)服用利鲁唑的指南。利鲁唑也每天给药两次，对肝功能测试具有剂量依赖性作用，并且药物物质本身具有其他固有的局限性，包括：在水中的溶解度非常低、口服适口性差、ph依赖性化学稳定性、以及如果直接施用至口腔粘膜则产生强烈的口腔麻木。最近，已显示利鲁唑具有其他临床益处。例如，以每天100mg的总剂量每天两次口服施用利鲁唑可以缓解或治疗神经精神症状和障碍，诸如情绪、焦虑障碍、难治性抑郁症、强迫性焦虑(obsessive-compulsiveanxiety)等。参见例如，从https://clinicaltrials.gov/ct2(标识号nct00523718)检索到的riluzoleaugmentationintreatment-refractoryobsessive-compulsivedisorder,yaleuniversity(2016)。此外，有一些指征指示利鲁唑可能具有抗癌作用。参见例如，从https://clinicaltrials.gov/ct2(标识号nct00866840)检索到的riluzoleintreatingpatientswithstageiiiorstageivmelanomathatcannotberemovedbysurgery,rutgersuniversity(2013)。因此，希望有新的化合物、药物组合物和方法用于治疗焦虑障碍(包括但不限于sad、阿尔茨海默病)以及增强记忆，这可以为受所述疾病或病症困扰的患者提供益处。技术实现要素：本发明涉及一种治疗有需要的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物呈口腔固体模制快速分散剂型的形式。在本发明的一方面，提供了一种治疗有需要的患者的焦虑障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物，所述药物组合物呈口腔固体模制快速分散剂型的形式，以便提供与安慰剂的施用相比至少10vas分的降低。在一方面，所述口腔固体模制快速分散片剂中利鲁唑的剂量为从20至50mg。在一方面，所述口腔固体模制快速分散片剂中利鲁唑的剂量为约35mg。在一方面，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供至少12vas分的降低。在一方面，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供至少14vas分的降低。在一方面，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供从约10至25vas分的降低。在一方面，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供从约49至60的平均vas得分。在一方面，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供从约52至58的平均vas得分。在一方面，所述疾病是sad。在一方面，所述方法提供患者记忆的增强。在一方面，所述口腔固体模制快速分散剂型包含约50-70重量％的利鲁唑、其药学上可接受的盐或前药；约10-30重量％的鱼明胶；约10-20重量％的填充剂和0.1-5.0重量％的调味剂。在一方面，所述填充剂是甘露糖醇。在一方面，所述利鲁唑前药具有下式：及其药学上可接受的盐，其中：r23选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch2cch、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch2oh、ch2och2ph、ch2ch2och2ph、ch(oh)ch3、ch2ph、ch2(环己基)、ch2(4-oh-ph)、(ch2)4nh2、(ch2)3nhc(nh2)nh、ch2(3-吲哚)、ch2(5-咪唑)、ch2co2h、ch2ch2co2h、ch2conh2和ch2ch2conh2。在一方面，所述利鲁唑前药具有下式：在本发明的一方面，提供了一种用于治疗患者的疾病的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)在所述口腔固体模制快速分散片剂中的包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物；和(b)用于施用所述药物组合物的说明书；其中所述治疗有效量提供与安慰剂的施用相比至少10vas分的降低。附图说明结合以下附图，从实施方案的以下描述，这些和/或其他方面将变得显而易见并且更容易理解，其中：图1展示了如通过视觉模拟量表在基线时和在引起焦虑的即兴演讲任务期间测量的平均焦虑等级的主要终点；图2展示了如通过视觉模拟量表在基线时和在引起焦虑的即兴演讲任务期间测量的自我评定的焦虑等级的主要终点；并且图3展示了立即和延迟单词回忆测试的主要终点。具体实施方式提供以下具体实施方式以帮助本领域技术人员实践本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方案进行修改和变化。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而非旨在限制。如本申请中所用，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所阐述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。在本文中没有具体定义术语的情况下，所述术语由本领域普通技术人员在上下文中将所述术语应用于其在描述本发明中的用途而给出了本领域公认的含义。除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个”和“一种”是指所述冠词的一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。术语“约”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定值或组成，即测量系统的局限性。例如，根据本领域实践，“约”可以意指在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指高达10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg与3.3mg之间(10％)或在2.4mg与3.6mg之间(20％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指多达一个数量级或多达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”的含义在所述特定值或组成的可接受的误差范围内。术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何不同方法和递送系统将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。例如，利鲁唑的施用途径可以包括颊、鼻内、眼、口服、渗透、肠胃外、直肠、舌下、局部、透皮或阴道。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。术语“auc”(曲线下面积)是指受试者吸收或暴露的药物总量。通常，auc可以通过数学方法在受试者中药物浓度随时间(直到浓度可忽略不计)的曲线图中获得。术语“auc”(曲线下面积)也可以指指定时间间隔的部分auc(如可能是舌下吸收的情况，其会在较早的时间间隔增加auc)。术语“癌症”是指广泛的一组疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调控的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。“癌症”包括原发性、转移性和复发性癌症以及癌前病症，即与癌症风险增加相关的细胞无序形态的状态。术语“癌症”包括但不限于以下增殖性疾病：急性淋巴细胞性白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、肾上腺皮质癌、儿童癌症、艾滋病相关癌症、卡波西肉瘤、艾滋病相关淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆管癌、膀胱癌、骨癌、尤文肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎性肿瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌瘤、胃肠癌、心脏(心)肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和塞加里(sézary)综合征、导管原位癌(dcis)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、恶性肿瘤和骨肉瘤、胆囊癌症、胃(胃部)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾脏、肾细胞、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)、毛细胞癌、唇癌和口腔癌、肝癌(原发性)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)、巨球蛋白血症、瓦尔登斯特伦病男性乳腺癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌、涉及nut基因的中线道癌、嘴癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、髓细胞性白血病、慢性粒细胞白血病(cml)、髓性白血病、急性髓性白血病(aml)骨髓瘤、多发性骨髓增生性肿瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和恶性骨纤维组织细胞瘤、卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤样增生、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性cns淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、横纹肌肉瘤、子宫癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具隐匿性原发灶的鳞状颈癌、转移性胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌(thymomaandthymiccarcinoma)、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、原发灶不明的输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、以及威尔姆氏瘤。术语“c最大”是指在施用第一剂量与施用第二剂量之间，受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中药物的最大浓度。如果指定，术语c最大也可以指剂量归一化比率。术语“给药间隔”是指在向受试者施用多剂量的本文公开药物组合物之间经过的时间量。因此，给药间隔可以指示为范围。术语“疾病”意指由对外部或内部因素的病理生理反应而导致的系统功能异常，包括障碍、病症和综合征，例如疾病对身体或身体的一部分的正常或常规功能的干扰、表征或表明特定疾病的病症或体征的集体或集合、或干扰正常活动或幸福感的生理或精神健康的异常状态。术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文公开的药物组合物的剂量的频率。给药频率可以指示为每给定时间的剂量数，例如每周一次或两周一次。术语“有效量”是指足以实现预期结果的量。有效量将根据受试者和所治疗的疾病状态、病痛的严重程度和给药方式而变化，并且可以由本领域普通技术人员常规确定。关于药物组合物的术语“固定剂量”是指单一组合物中两种或更多种不同的治疗剂以相互特定(固定)的比率存在于所述组合物中。在一些实施方案中，固定剂量基于治疗剂的重量(例如，mg)。在一些实施方案中，治疗剂的比率为至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1mg的第一治疗剂:mg第二治疗剂。术语“与......组合”和“与......结合”是指除了一种治疗模态之外还施用另一种治疗方式。因此，“与......组合”或“与......结合”是指在向受试者施用一种治疗模态之前、期间或之后施用另一种治疗模态。术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种治疗剂(例如，利鲁唑)的盐形式，其被呈现用于增加化合物在患者胃肠道的胃或胃肠液中的溶解度，以便促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用时衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自以下的那些盐：碱金属(诸如钾和钠)，碱土金属(诸如钙、镁和铵盐)，以及制药领域熟知的许多其他酸和碱。术语“前药”是指药物的前体，其可以以改变的或活性较低的形式施用。前药可以在生理环境中通过水解或其他代谢途径转化成活性药物形式。在以下文献中提供了前药的讨论：t.higuchi和v.stella,thea.c.s.symposiumseries的pro-drugsasnoveldeliverysystems(1987)14和bioreversiblecarriersindrugdesign,(1987)edwardb.roche,编辑,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress。术语“舌下施用”是指通过将化学药剂或药物置于受试者的舌下而施用所述化学药剂或药物的途径。术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“动物”包括但不限于脊椎动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗；和啮齿动物，诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“治疗剂量”是指比在单独施用用于治疗疾病(例如，癌症)时治疗剂的通常或典型剂量更低的治疗剂剂量。术语“治疗有效量”、“治疗有效剂量”和“治疗有效剂量”的药剂(在本文中有时也称为“药物”)是指当单独使用或与另一种药物组合使用时，由降低疾病症状的严重程度、增加疾病无症状期的频率和持续时间、或预防由于疾病病痛引起的损伤或伤残证明的，保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药剂。可以使用本领域技术人员已知的各种方法评估药剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类中功效的动物模型系统中，或通过测定药剂在体外测定中的活性。在某些实施方案中，治疗有效量完全预防癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意指减少癌症发展或复发的可能性，或者完全预防疾病的发展或复发。术语“t最大”是指在施用药物后在受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中达到最大浓度(c最大)时的时间或时间段。术语“治疗”是指对受试者的病症或疾病的任何治疗，并且可以包括(i)预防所述疾病或病症发生于可能易患所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者；(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；缓解所述疾病或病症，即引起所述病症消退；或(iii)改善或缓解由所述疾病引起的病症，即疾病的症状。治疗可以与其他标准疗法组合使用或单独使用。对受试者的治疗或“疗法”还包括对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者施用药剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症或者与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。术语“基于体重的剂量”是指基于患者的体重计算的向患者施用的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的治疗剂时，可以施用适当量的治疗剂(即180mg)。可以改变本发明药物组合物中一种或多种活性成分的实际剂量水平，以便获得有效于实现针对特定患者、组合物和给药方式的所希望治疗反应的量的活性成分，而不会对患者造成过度毒性。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本发明特定组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病历，以及医学领域中熟知的类似因素。利鲁唑目前在市场上可以买到，因为(利鲁唑)可以从sanofi-aventis，新泽西州布里奇沃特获得，并且具有下文所示的结构。6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺利鲁唑，如根据本发明使用，可以作为本文详述的化合物的同位素标记形式存在。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本公开文本的化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和129i。提供了并入本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3h、13c和14c)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究；反应动力学研究；检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定；或用于对受试者(例如人类)的放射性治疗。视情况而定，还为本文所述的同位素标记的化合物提供了任何药学上可接受的盐或水合物。在一些变化中，本文公开的化合物可以变化，使得与碳原子附接的1至“n”个氢被氘替代，其中“n”是分子中氢的数量。此类化合物可以展现出增加的代谢抗性，并且因此当施用于受试者时可用于增加化合物的半衰期。参见例如，foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”,trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢被氘取代的原料。本公开本文的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的药物代谢和药代动力学(dmpk)特性，涉及吸收、分布、代谢和排泄(adme)。用较重的同位素(诸如氘)取代因为代谢稳定性更高而可以提供某些治疗优点，例如体内半衰期延长、剂量需求降低和/或治疗指数改善。18f标记的化合物可以用于pet或spect研究。本公开文本的同位素标记的化合物通常可以通过以下方式制备：通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行本领域技术人员已知的程序。应当理解，在此上下文中，氘被认为是本文提供的化合物中的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在代表所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“h”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。除非另有说明，否则术语“利鲁唑”还指所有前药、对映异构体或衍生物及其药学上可接受的盐。术语“利鲁唑前药”是指作为来自利鲁唑的其中具有修饰的衍生物的化合物。利鲁唑前药也可以指由身体代谢成利鲁唑活性形式的化合物。某些优选的利鲁唑前药具有以下结构：包括对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐和络合物，其中：r23选自：h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch2cch、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch2oh、ch2och2ph、ch2ch2och2ph、ch(oh)ch3、ch2ph、ch2(环己基)、ch2(4-oh-ph)、(ch2)4nh2、(ch2)3nhc(nh2)nh、ch2(3-吲哚)、ch2(5-咪唑)、ch2co2h、ch2ch2co2h、ch2conh2和ch2ch2conh2。一种尤其优选的利鲁唑的前药是曲鲁唑(troriluzole)(也称为曲利鲁唑(trigriluzole))，其具有下式：在例如美国专利申请序列号14/385,551、美国专利申请序列号14/410,647、pct申请序列号pct/us2016/019773和pct申请序列号pct/us2016/019787中描述了利鲁唑的前药。提供稳定性和优异特性的利鲁唑的舌下配制品描述于pct申请序列号pct/us2015/061106和pct申请序列号pct/us2015/061114中。适用于根据本发明使用的利鲁唑的剂量取决于多种因素，包括例如待治疗的疾病或障碍、待治疗的受试者(包括年龄、性别、体重及其总体健康状况在内)。在这方面，用于施用的一种或多种药剂的精确量将取决于从业者的判断。在确定有待在治疗或降低与症状和障碍相关的病症中施用的利鲁唑的有效量时，医师可以评估临床因素，包括症状严重程度或障碍的进展。治疗的有效量将根据受试者和所治疗的疾病状态、病痛的严重程度和施用方式而变化，并且可以由本领域普通技术人员常规确定。利鲁唑的剂量包括，例如对于治疗疾病或症状，可以等于或低于约400mg/天、等于或低于约300mg/天、等于或低于约150mg/天、等于或低于约120mg/天、等于或低于约80mg/天、等于或低于约40mg/天、等于或低于约20mg/天、等于或低于约10mg/天、等于或低于约5mg/天、或等于或低于约1mg/天。本发明的包含利鲁唑的药物组合物典型地还包含其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，诸如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂及其混合物。本领域技术人员将了解根据本发明的配制品中可以包含哪些其他药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特性和配制品中其他药理活性化合物的性质。适当的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见handbookofpharmaceuticalexcipients,第五版,2005由rowe等人编辑,mcgrawhill)。可用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体的例子可以包括但不限于填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如有希望，也可以组合崩解剂，并且示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。在本发明的一个方面，调味剂选自薄荷、胡椒薄荷、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂及其组合。在本发明的一个方面，甜味剂选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜及其组合。优选地，含有利鲁唑的药物组合物适于经舌下施用。pct申请号pct/us2015/061106和pct申请号pct/us2015/061114描述了利鲁唑的舌下配制品。当利鲁唑被制备成舌下配制品时，舌下施用的化学药剂或药物可以通过舌下的粘膜扩散到毛细血管中，并且然后进入受试者的静脉循环。因此，作为常规的片剂，舌下施用可优于口服施用，因为允许直接或更快地进入静脉循环，而没有胃肠道降解的风险、在肝脏中药物代谢的改变等。可替代地，也可以施用含有利鲁唑的本发明舌下配制品，使得允许它们在舌的顶端溶解。可用于本发明的舌下配制品包含有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异头物、对映异构体、水合物或前药。所述配制品为使利鲁唑掺入舌下配制品中并且进行舌下递送而提供了足够的溶解度。所述配制品优选以利鲁唑的口腔崩解片(odt)呈现。通常，将赋形剂(包括甘露糖醇和明胶)共混，用水溶解并且脱气，之后与分别研磨的活性药物成分(api)利鲁唑混合。api的粒度(d50)优选小于约2微米。通过快速冷冻将混合物冻干，并且然后冷冻干燥。为使可用于本发明的舌下配制品达到治疗有效剂量，利鲁唑的有效量可以小于口服施用的量。此外，利鲁唑的舌下配制品的有效剂量可以是在常规片剂(例如，rilutek)中的口服施用的药剂的剂量的约1％至95％、优选50％至90％、更优选70％至85％、以及最优选约80％。例如，本发明的odt配制品可以含有约40mg利鲁唑，并且与50mg的rilutek片剂具有生物等效性。在本发明的一方面，药物组合物以口腔固体模制快速分散剂型制备，诸如2015年11月24日授权的美国专利号9,192,580中所述。短语“快速分散剂型”是指在与流体接触后1至60秒、优选1至30秒、更优选1至10秒、并且特别是2至8秒内崩解或分散的组合物。对于口服施用，流体优选地是在口腔中发现的流体，即唾液。根据本发明，odt是快速分散剂型。在优选的实施方案中，本发明的组合物是固体快速分散剂型，所述剂型包含活性成分、利美戈潘(rimegepant)和含有鱼明胶的水溶性或水分散性载体的固体网络。因此，所述载体对活性成分是惰性的。所述网络是通过从处于固态的组合物中升华溶剂而获得的，所述组合物包含活性成分和在溶剂中的载体溶液。根据本发明的剂型可以使用鱼明胶作为载体，根据gregory等人,英国专利号1,548,022中公开的方法制备。因此，制备包含活性成分和鱼明胶载体在溶剂中的溶液的初始组合物(或混合物)，然后升华。优选通过冷冻干燥所述组合物来进行升华。在冷冻干燥过程期间，所述组合物可以包含在模具中，以产生任何希望形状的固体形式。在将组合物沉积在模具中之前，可以在预备步骤中使用液氮或固体二氧化碳将所述模具冷却。将模具和组合物冷冻后，接下来使它们经受减压，并且如有希望，控制热的应用以帮助溶剂升华。在所述方法中应用的减压可以低于约4mmhg，优选低于约0.3mmhg。然后可以将冷冻干燥的组合物从模具中取出(如果希望)或储存在模具中直至以后使用。当在活性成分和作为载体的鱼明胶的情况下使用所述方法时，产生具有与本文所述鱼明胶的使用相关的优点的固体快速分散剂型。总体上，将鱼明胶分类为来自冷水鱼源和温水鱼源，并且分类为胶凝品种或非胶凝品种。与胶凝鱼明胶和牛明胶相比，鱼明胶的非胶凝品种含有较低的脯氨酸和羟脯氨酸氨基酸含量，已知所述脯氨酸和羟脯氨酸氨基酸含量与交联特性和胶凝能力相关。非胶凝鱼明胶可以在高达约40％的溶液浓度以及低至20℃的温度下保留。在本发明的一方面，根据本发明使用的鱼明胶优选从冷水鱼源获得并且是鱼明胶的非胶凝类型。更优选地，在本发明的一方面，使用非胶凝鱼明胶的非水解形式。在其他的实施方案中，可以使用喷雾干燥的非水解的非胶凝鱼明胶。适用于本发明的鱼明胶是可商购的。除了活性成分和鱼明胶载体之外，根据本发明的组合物还可含有其他基质形成剂和次级组分。适用于本发明的基质形成剂包括源自动物或植物蛋白的材料，诸如其他明胶，糊精以及大豆、小麦和车前草种子蛋白；树胶，诸如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和10黄原胶；多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物，诸如明胶-阿拉伯胶复合物。也可掺入本发明的快速溶解组合物中的其他材料包括糖，诸如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖，诸如环糊精；无机盐，诸如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，诸如甘氨酸、l-丙氨酸、l-天冬氨酸、l-谷氨酸、l-羟脯氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸和l-苯丙氨酸。可以在固化(冷冻)之前将一种或多种基质形成剂掺入溶液或悬浮液中。基质形成剂可以与表面活性剂一起存在或者不包括表面活性剂。除了形成基质外，基质形成剂还可以帮助保持任何活性成分在悬浮溶液内的分散。这在活性剂不能充分溶于水中并且因此必须悬浮而不是溶解的情况下尤其有用。次级组分(诸如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、调味剂、ph调节剂、甜味剂或掩味剂)也可以掺入快速溶解组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色的氧化铁以及可从ellis&everard获得的fd&c染料，诸如fd&c蓝色2号和fd&c红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料以及这些的组合。合适的ph调节剂包括食用酸和食用碱，诸如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠。合适的甜味剂包括例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜k和索马甜。合适的掩味剂包括例如碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合化合物、吸附物或微囊化活性物。在本发明的优选方面，快速溶解组合物包含从约50-70重量百分比(重量％)的利鲁唑、约10-30重量％的鱼明胶、约10-20重量％的一种或多种填充剂和0.1-5.0重量％的一种或多种调味剂。如通过标准测试参数测量的，舌下配制的利鲁唑的临床或治疗效果可以具有改善的药剂药代动力学特征曲线。当舌下施用利鲁唑时，与相同剂量的相同化合物的口服施用形式相比，可以改善药物的t最大、c最大和auc。例如，利鲁唑的舌下配制品可以具有比口服施用的利鲁唑更大的c最大，以提供治疗有益效果。利鲁唑的舌下配制品可以具有比口服施用的利鲁唑更早或更少的t最大，以提供治疗有益效果，并且在一些情况下，具有更快的治疗效果。可替代地，利鲁唑的舌下配制品可以具有比口服施用的利鲁唑更大的auc/毫克药剂。鉴定需要这种治疗的受试者可以是受试者或卫生保健专业人员的判断，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。所鉴定的受试者可以是有需要的动物或人，特别是人。将向经受所述疾病的受试者、特别是人适当地施用此类治疗。本发明药物组合物的治疗效果可以在施用它后约几分钟至约一小时内明显发生。特别地，治疗效果可以在施用后约1分钟内、约2分钟内、约3分钟内、约4分钟内、约5分钟内、约6分钟内、约7分钟内、约8分钟内、约9分钟内、约10分钟内、约11分钟内、约12分钟内、约13分钟内、约14分钟内、约15分钟内、约16分钟内、约17分钟内、约18分钟内、约内20分钟、约60分钟内、或约90分钟内开始。然而，在施用后数周或数月可能不发生疾病的长期治愈或改善。对症状的作用可以在其施用后维持约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、9小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约2天、或约3天或更多。有希望的是，一旦实现对疾病状态的长期作用，所述疾病和症状将被永久消除。可以根据本发明治疗的疾病包括其中利鲁唑的施用可能具有治疗或亚治疗作用的任何疾病。例如，所述疾病可以是神经精神障碍或症状。特别地，所述神经精神障碍可以是焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、社交性焦虑、情绪障碍、认知障碍、精神分裂症、痴呆、激越、冷漠、焦虑、精神病、创伤后应激障碍、易激惹、去抑制、学习障碍、失忆、人格障碍、双相型障碍、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)、自闭症、雷特(rett)综合征、进食障碍、dsm-5的品行障碍、及其组合。疾病状态还可以包括神经退行性障碍、疼痛障碍、als、小脑性共济失调、其他共济失调、亨廷顿病、帕金森病、核上性麻痹、额颞痴呆、额颞叶变性、谵妄、阿尔茨海默病、轻度认知损害、由于阿尔茨海默病引起的轻度认知损害、药物成瘾、耳鸣和智力低下。此外，所述神经精神症状可以是焦虑、抑郁症、应激、疲劳、感觉惊恐、恐惧、不安、睡眠问题、手和/或脚发冷或出汗、情绪不稳(liability)、躁狂症、受损的专注力或注意力、认知问题、痴迷(obsession)、强迫症(compulsion)、重复性行为、攻击性、社交恐惧或损害、怯场、呼吸短促、心悸、无法保持镇定和镇静、口干、手脚麻木或刺痛、恶心、肌紧张、头晕冷漠、得意、去抑制、易激惹、徘徊、肠易激、腹痛、腹部不适、腹泻、大便习惯改变、腹胀、腹胀气、腹胀、便秘或其组合。在一些实施方案中，一种方法可以包括与利鲁唑一起向受试者同时或顺序施用一种或多种另外的药剂。有待与利鲁唑组合施用的其他药剂的选择将尤其取决于所治疗的疾病，其选择可以由本领域普通技术人员(例如，医师)作出。在一方面，本发明还提供了用于本发明方法的试剂盒。试剂盒可以包含一个或多个容器，所述容器包含本文所述的药物组合物和根据本文所述的任何方法的使用说明书。总体上，这些说明书包含根据本文所述的任何方法施用药物组合物以治疗、改善或预防疾病(例如sad)的描述。所述试剂盒可以例如包含基于鉴定所述个体是否患有sad来选择适于治疗的个体的描述。根据在有待将药物组合物在何处向患者提供的管辖权方面具有权威性的法规的要求，所述说明书典型地以包装插页或标签的形式提供。实施例以下实施例说明了本发明，但不旨在限制本发明的范围。在一些例子中，使用的缩写是本领域技术人员已知的，或者可以从实施例中引用的文献中容易地获得。实施例1.利鲁唑对患有社交性焦虑障碍的受试者的急性抗焦虑作用所述研究称为1605017768。所述研究进一步描述于clinicaltrials.gov上，clinicaltrials.gov标识号：nct03017508。参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03017508？term＝nct03017508&rank＝1。用于所述研究的方案的主要要素如下。研究描述简要汇总：当前研究的目的是检查在公众演讲任务期间舌下利鲁唑(bhv-0223)是否可以减轻患有社交性焦虑障碍的人的焦虑。详细描述：研究人员进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，所述研究检查bhv-0223对公众演讲焦虑的影响。在挑战研究中招募了20名患有dsm-5定义的社交性焦虑障碍并且对即兴演讲任务具有临床上显著的公众演讲焦虑的参与者。在进行2项即兴演讲任务中的每项任务之前1小时，在双盲交叉条件下给予参与者bhv-0223(或安慰剂)。将涉及bhv-0223(或安慰剂)施用和即兴演讲任务的两个研究日间隔2至10天，以允许药物清除。2至10天后进行最后的随访访视，以进行完整的身体检查，并且进行随访肝功能测试和全血计数。主要结局是检查在即兴演讲任务期间bhv-0223对自我评定的焦虑的影响(与安慰剂相比)。研究人员还收集了焦虑的生理量度、临床医师评定的焦虑量度、和演讲表现量度，作为次要结局。研究设计组和干预结局量度主要结局量度：1.在即兴演讲任务[时间范围：10分钟]后vas焦虑视觉模拟量表，以评估进行引发焦虑的演讲任务之后的焦虑水平。合格标准对于研究合格的年龄：18岁至65岁(成年人，老年人)对于研究合格的性别：全部接受健康志愿者：无纳入标准：1.年龄在18与65岁之间的男性或女性(在筛选时，绝经后、手术后不育或阴性妊娠测试，并且在测试期间同意使用建立的节育，包括完全禁欲)。2.通过组织临床面谈(scid)满足对于社交性焦虑障碍的dsm-5标准，并且lsas公众演讲子量表得分>6。3.稳定的精神科药物。参与者必须在治疗之前的那个月内已服用稳定剂量的所有的精神科药物持续并且在研究招募之前至少1个月内服用稳定剂量的ssri和抗抑郁药。只要受试者在研究之前48小时内克制不使用苯并二氮杂卓，将根据需要允许使用苯并二氮杂卓。4.基于体检、smac-20(包括lft的、tft的)、vdrl、cbc与diff、尿液分析、尿液毒理学、ekg和病史，在医学上和神经学上是健康的。如果在进入之前的那个月内具有稳定的医学问题的个体的药物未被调整，所述稳定的医学问题没有cns影响或不干扰施用的药物(例如，口服降糖药)，则可以将所述个体纳入，。5.对于滥用药物，尿液毒理学筛选呈阴性。6.能够根据耶鲁大学人类调查委员会(yalehumaninvestigationcommittee)(hic)指南提供书面知情同意书。排除标准：1.阳性妊娠测试。2.母乳喂养的女性。3.最近6个月内药物滥用障碍(etoh、可卡因、鸦片、pcp)史或在筛选时阳性的尿液毒理学(在过去的6个月内)。4.根据dsm-iv-tr标准，广泛性发育障碍或精神病性障碍史。5.在给药时义齿、箍套、穿孔物的存在或主要研究者认为将很可能干扰给药程序的成功完成的在口或舌中的任何物理发现。6.具有可能干扰生理吸收和运动的医学状况(即胃旁路术、十二指肠切除术)或胃束带的参与者。7.具有任何临床上显著的异常或实验室测试结果异常的参与者。8.参与者具有病毒性肝炎(hbsag或hvc)的当前诊断或肝病史。9.参与者具有除单一儿童期热性惊厥(例如，癫痫)外的显著的癫痫障碍史。10.在首次研究药物施用前30天内，使用已知诱导或抑制cyp1a2代谢的任何药物(诱导剂的例子：利福平、卡马西平等；抑制剂的例子：氟伏沙明、环丙沙星、氟喹诺酮等)的参与者。11.对利鲁唑或其他相关药物有过敏反应史的参与者。12.参与者具有过敏反应史、记录的超敏反应、或对任何药物的临床上重要的反应。13.参与者在首次给药前30天(对于生物制剂，90天)内已经接受了另一种试验药物或装置，或当前正在参与涉及无药物施用的试验研究。14.在筛选或基线(第1天)时，具有临床上显著的心电图(ecg)异常(qtcf>450毫秒)或生命体征异常(收缩压低于90或高于140mmhg、舒张压低于50或高于90mmhg、或心率低于50或高于100bpm)的参与者。15.主要研究者认为将防止参与者进入研究的任何原因。实施例2.来自实施例1的研究结果的汇总进行如在实施例1所阐述的方案中基本所述的研究。所述试验的主要目的是在进行10分钟的引发焦虑的演讲任务的同时，在患有社交性焦虑障碍和公众演讲焦虑的受试者中检查bhv-0223与安慰剂相比的急性抗焦虑潜力。在公众演讲挑战研究中招募二十一名满足社交性焦虑障碍的dsm-5标准和对即兴演讲任务具有临床上显著的公众演讲焦虑的受试者。在进行两项即兴演讲任务中的每项任务之前一小时，在双盲交叉条件下用bhv-022335mg或安慰剂治疗受试者，所述两项即兴演讲任务间隔二至十天，以允许药物清除。在即兴演讲任务期间在vas上测量的自我报告的焦虑的主要终点上，在p＝0.10的α时，所述试验进行了80％，检测0.58的效应量。在演讲练习之前，在vas上测量基线焦虑。在预指定的主要分析中，在100分视觉模拟量表(vas)上，相对于安慰剂bhv-0223使焦虑降低了8.3分(参见图1)。相对于方案指定的p＝0.10的水平，观察到的焦虑的降低是显著的(p＝0.056)。分析了相对于演讲前基线的vas变化的基于可能性的分析发现bhv-0223相对于安慰剂具有14.4分的优势(p＝0.0259)。试验结果进一步展示在图1中。在100分视觉模拟量表(vas)上，相对于安慰剂bhv-0223使焦虑降低了8.3分。相对于方案指定的p＝0.10的水平，观察到的焦虑的降低是显著的(p＝0.056)。分析了相对于演讲前基线的vas变化的基于可能性的分析发现bhv-0223相对于安慰剂具有14.4分的优势(p＝0.0259)。优选地，根据本发明，当根据实施例1中所阐述的程序对患者进行测试时，所述施用提供了至少12vas分的降低，更典型地，所述施用提供了至少14vas的降低，并且甚至更典型地，所述施用提供了从约10至25vas分的降低。优选地，根据本发明，当根据实施例1中所阐述的程序对患者进行测试时，所述施用提供了从约49至60的平均vas得分，并且更典型地，当根据实施例1中所阐述的程序进行测试时，所述施用提供了从约52至58的平均vas得分。实施例3.来自实施例1的其他研究结果进行如在实施例1所阐述的方案中基本所述的研究。研究发现，相对于安慰剂，bhv-0223显著降低了社交性焦虑。在p＝0.10的α时，所述研究进行了80％，检测0.58的效应量。主要终点是自我报告的焦虑，在公众演讲练习期间进行评估，并且在视觉-模拟量表(vas)上进行测量。在演讲练习之前，也在vas上测量基线焦虑。方案指定的分析(重复测量t检验)在p＝0.056(t＝2.03，df＝19)时是显著的。这低于方案指定的0.10的α水平。在vas上，相对于安慰剂，bhv-0223使社交性焦虑降低了8.3分(标准误差＝4.1)。使用相对于演讲前基线的vas变化作为因变量的基于可能性的分析发现，bhv-0223相对于安慰剂使社交性焦虑降低了14.4vas分(标准误差＝5.9)。这一结果在p＝0.0259(t＝2.41，df＝20)时是显著的。基于可能性的方法的使用允许包括具有部分数据的另外的受试者。将受试者从所述分析中去除改善了结果，其中bhv-0233相对于安慰剂使社交性焦虑降低了14.9分(t＝2.44，df＝19，p＝0.0246)。研究中获得的数据示出在表1、2、3与图2和图3中。关于表3中所示的数据集，注意以下内容。实施例4.来自实施例1的其他研究结果进行如在实施例1所阐述的方案中基本所述的研究。非常出人意料地，如下图3中所示，所述研究证明了所进行的认知安全性测试的改善，并且显示了延迟回忆记忆的改善，p<0.05。在整个申请中，以作者姓名和日期或者专利号或专利公开号引用各出版物。将这些出版物的公开内容通过引用以其整体并入本申请，以便更全面地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期为止的本领域技术状态。然而，本文对参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体程序的许多等效方案。此类等效方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。此外，目的在于条款列表内的指定条款或较大条款组内的条款子集组可以与其他指定条款、条款子集组或较大条款组组合，无论本文是否存在识别这些组合的具体公开内容。当前第1页12