脂联素肽模拟物制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2018年10月24日提交的美国临时申请号62/749,861的优先权，其全部公开内容通过引用合并于此。背景公开了用于治疗眼部疾病的组合物。更具体地，公开了在治疗应用中使用脂联素肽模拟物的组合物和方法。对于大多数患有干眼症和与炎症相关的眼部疾病的患者而言，有效的治疗选择很少。因此，高度迫切需要有效和安全的疗法。脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白质，且与炎症反应相关联。脂联素通过增加抗炎细胞因子il-10和il-1ra的水平和降低促炎蛋白il-6、tnf-α和ifn-γ的水平来发挥免疫调节作用。在干眼实验模型中局部应用脂联素可减少眼表和泪腺的炎症。模拟脂联素蛋白活性或功能的低分子量(1-2kda)肽化合物作为治疗方法，可用于治疗患有干眼症和与炎症相关的眼部疾病的患者。然而，低分子量脂联素肽模拟物易于通过断裂、脱酰胺、氧化和水解而降解。因此，在开发用于这些小肽的制剂策略时面临的挑战需要理化变量的平衡，以使肽药物产品化学稳定化，从而允许在室温条件下正常使用和在冷藏条件下长期保存，溶解成与治疗相关的肽浓度，确保所得溶液无刺激性，并确保防止由于亲水序列的丢失/片段化而导致的肽聚集。配制脂联素肽模拟物具有三个主要目的：(a)防止聚集，(b)最小化降解，以及(c)最小化刺激。肽的聚集行为是由于它们的高疏水性。在较高的ph值下，可能会发生肽的脱酰胺作用，这导致总的带正电肽转化为中性肽。由于此肽上其他氨基酸残基的疏水性，电荷不足会导致肽链微塌陷并导致沉淀。本发明的制剂解决了这些挑战。技术实现要素：本发明的一个方面是一种组合物，其包含：治疗有效量的1kda至2kda的肽、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂和通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。当包括硼酸和甘露醇时，硼酸通常可为总组合物的0.05％至1.0％，或0.05％至0.2％，且甘露醇通常可为总组合物的0.5％至5.0％，或2.0％至4.0％。本发明的一个方面是一种组合物，其包括：治疗有效量的1kda至2kda的脂联素肽模拟物、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压(osmolality)为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。本发明的一个方面是通过向患者施用组合物来治疗患者疾病的方法，所述组合物包含：治疗有效量的1kda至2kda的肽、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。本发明的一个方面是通过向患者施用组合物来治疗患者疾病的方法，所述组合物包含：治疗有效量的1kda至2kda的脂联素肽模拟物、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选的硼酸和任选的甘露醇；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。附图说明图1示出了在试验兔的眼中使用本发明制剂的角膜染色结果。图2示出了在试验兔的眼中使用本发明的制剂的泪膜破裂时间(tbut)结果。图3示出了在试验兔的眼中使用本发明的制剂的泪液体积(tv)结果。图4a-4c示出了对于图1-3所示的角膜染色、tbut和tv试验结果而言相对于基线的总体响应(综合auc响应)。具体实施方式定义如本文所使用的，除非另有规定，否则以下术语具有赋予它们的含义。如本文所使用的术语“一”、“一种”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有超过一个成员的方面。例如，单数形式的“一”，“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。术语“干眼症”是指眼泪和眼表(包括角膜、结膜和眼睑)的多因素疾病，导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状并对眼表造成潜在损害，如《干眼症的定义和分类:2007年国际干眼症工作指南》(“thedefinitionandclassificationofdryeyedisease:guidelines,2007internationaldryeyeworkshop”)，oculsurf,2007,5(2):75-92所定义的。干眼症可伴有泪膜渗透压增加和眼表的炎症。干眼症包括干眼综合征、干燥性角结膜炎(kcs)、功能障碍性泪液综合征、泪道性角结膜炎、蒸发性泪液缺乏、房水性泪液缺乏和lasik诱导的神经营养性上皮病变(le)。术语“与炎症相关的眼部疾病”是指其中炎症导致对眼表系统的损害的眼睛的疾病或失调。如本文所使用的，“眼表系统”包括角膜、结膜、泪腺、睑板腺、鼻泪管及其相关的泪液和结缔组织基质、以及眼睑和睫毛，所有这些均由连续的上皮细胞和互连的神经、内分泌、免疫和血管系统整合而成。术语“症状”是指患者经历或感知的病症或不适的主观指征或观察。术语“临床体征”是指临床医生可检测或解释的不适或疾病的客观指示、观察或证据。术语“脂联素”是指主要源自脂肪细胞的多肽。脂联素多肽由含有短的非胶原n末端区段(约130个氨基酸)的244个氨基酸残基组成，其后是胶原样序列(maeda等人，bbrc，1996，221：286-289)。人脂联素多肽的氨基酸序列可见于例如ncbiref序列号np004788.1或uniproref编号q15848。脂联素可形成尺寸和总体结构相似的同源三聚体，以补充蛋白质c1q，在c末端球状结构域中与c1q具有特别高的同源性(约65-70％的同源性)。该球状结构域(约130个氨基酸)被认为对于天然(自然)脂联素的生物活性是必不可少的。脂联素的晶体结构显示出该相同的球状结构域与tnfα之间的额外的高结构相似性(约60％的同源性)。术语“脂联素肽模拟物”是指由天然或/和非天然氨基酸残基组成的寡聚酰胺化合物，其模拟脂联素蛋白的活性或功能。脂联素肽模拟物可具有与一种或多种脂联素受体(adipor1和adipor2)或其变体结合或相互作用的能力。肽模拟物可以是主链修饰的肽、类似于肽的任何聚酰胺或其他聚合物结构、含有非天然氨基酸残基的肽或肽衍生物。术语“肽”是指包括通过肽键共价连接的两个或更多个氨基酸链的有机化合物。肽可以通过组成氨基酸的数目命名，即，含有两个氨基酸残基的二肽、含有三个氨基酸残基的三肽，等等。如本文所使用的，术语“氨基酸”是指含有碱性氨基和酸性羧基两者的有机化合物。该术语包括天然氨基酸(例如l-氨基酸)、经修饰的和不寻常的氨基酸(例如d-氨基酸)、以及已知在生物学上以游离或组合形式存在但通常不存在于蛋白质中的氨基酸。该术语包括经修饰的和不寻常的氨基酸，诸如在例如roberts和vellaccio(1983)的《肽》(thepeptides)，5:342-429中公开的那些，其教导通过引用合并于此。天然蛋白质存在的氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和缬氨酸。天然的非蛋白质氨基酸包括但不限于精氨酸琥珀酸、瓜氨酸、半胱氨酸亚磺酸、3,4-二羟基苯丙氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、3-单碘酪氨酸、3,5-二碘代鸟氨酸，3,5,5'-三碘甲状腺素和3，3'，5,5'-四碘甲状腺素。可用于实施本发明的经修饰的或不寻常的氨基酸包括但不限于d-氨基酸、羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、n-cbz保护的氨基酸、2,4-二氨基丁酸、高精氨酸、n-甲基精氨酸、正亮氨酸、n-甲基氨基丁酸、萘丙氨酸、苯基甘氨酸、β-苯脯氨酸、叔亮氨酸、4-氨基环己基丙氨酸、n-甲基-正亮氨酸、正缬氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、n,n-二甲基氨基甘氨酸、n-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、6-氨基己酸、反式-4-(氨基甲基)-环己烷甲酸、2-，3-和4-(氨基甲基)-苯甲酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基-5-氨基戊酸。术语“侧链”是指附接至肽骨架的基团，并且通常是指附接至α-氨基酸的α-碳的基团。例如，对于蛋白原性氨基酸的侧链，包括：甲基(丙氨酸)、羟甲基、苄基(苯丙氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)和羧甲基(天冬氨酸)。术语“非天然氨基酸”用于指代在自然界中不独立存在而是由人合成或创造的氨基酸。非天然氨基酸的示例包括碘化酪氨酸、甲基化酪氨酸、糖基化丝氨酸、糖基化苏氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、3,4-脱氢脯氨酸、邻硫代脯氨酸、卡纳万碱、乙硫氨酸、正亮氨酸、硒代蛋氨酸、氨基己酸、碲代蛋氨酸、同烯丙基甘氨酸和高炔丙基甘氨酸。d-氨基酸也是非天然氨基酸的示例。“nva”对应于也被称为2(l)-氨基戊酸的非天然氨基酸正缬氨酸。“nvanh2”对应于2(l)-氨基戊酰胺。“aca”对应于也被称为6-氨基己酸的非天然氨基酸6-氨基己酸。“acpnh2”对应于6-氨基己酰胺，也称为6-氨基己酰胺。“dap(ac)”对应于n2(3)-乙酰基-二氨基丙酸。“dbu”对应于2,4-二氨基丁酸。“glc”对应于葡萄糖。“βglc”对应于β-葡萄糖。“serbeta(glc)”对应于被醇羟基上的β-葡糖基残基糖基化的丝氨酸。“thr(galnac)”对应于被醇羟基上的n-乙酰半乳糖胺基残基糖基化的苏氨酸。“tyr(i2)”对应于3,5-二碘酪氨酸。“n-mearg”对应于n-甲基精氨酸。“βala”对应于也被称为3-氨基丙酸的β-丙氨酸。“βala-nh2”对应于也被称为3-氨基丙酰胺的β-丙氨酸的酰胺衍生物。“(d)-ser”对应于d-丝氨酸。“apa”对应于氨基戊酸。“allothr”对应于也被称为(2s,3s)-2-氨基-3-羟基丁酸的别苏氨酸。“3hyp”对应于3-羟基脯氨酸。“4hyp”对应于4-羟基脯氨酸。如本文所使用的，术语“羟基化无环氨基酸”是指在其结构中含有至少一个醇羟基的无环氨基酸。羟基化无环氨基酸的优选但非限制性的示例是丝氨酸、(d)-丝氨酸、苏氨酸、(d)-苏氨酸、(l)-别苏氨酸、(d)-别苏氨酸、(l)-异丝氨酸、(d)-异丝氨酸、(d)-β-高丝氨酸、(l)-高丝氨酸和(d)-高丝氨酸。术语“肽转导域”用于表示能够穿过细胞膜并引导肽、蛋白或与蛋白转导域相关的分子从细胞外部通过细胞质膜进入细胞质的肽或其衍生物。术语“缀合的”是指两个肽的连接，是指两个肽彼此共价连接。可通过在一个肽的羧基与另一肽的氨基之间形成酰胺键，或借助于其中连接基团与每个肽具有共价键的连接基团直接完成连接。例如，连接基团可以是肽链、氨基酸或具有至少两个官能团并且能够与两条肽链中的每条形成共价键的任何基团。“通常被认为安全”(gras)是美国食品和药物管理局(fda)指称添加到食品中的化学物质或物质被专家认为是安全的，且因此可免于通常的联邦食品、药品和化妆品法(ffdca)食品添加剂耐受性要求。术语“治疗有效量”、“有效量”或“治疗有效剂量”是指足以减轻不适的治疗剂的量，如上所述。例如，对于给定的参数，治疗有效量将示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的治疗效果增加或减少。治疗功效也可表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照可具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。在本发明的上下文中，脂联素肽模拟化合物的有效量可根据其他疗法的共同施用或个体的疾病概况(包括其他因素，例如年龄、疾病的严重性等)而变化。术语“疗法”、“治疗”和“改善”是指症状严重程度的任何减轻。在治疗眼部疾病(例如干眼症)的情况下，该术语可指添加人工泪液，保护泪液，减少泪液蒸发，增加泪液产生，减轻眼睑或眼表的炎症，减轻干眼症的眼部症状。如本文所使用的，术语“治疗”和“预防”并非绝对术语。治疗可指任何延迟发作、症状改善、患者生活质量改善等。治疗的效果可与未接受治疗的个人或一组人进行比较，或比较同一名患者在接受治疗之前与在治疗期间的不同时间。在某些方面，与例如给药前的个体或未接受治疗的对照个体相比，疾病的严重性降低了至少10％。在某些方面，疾病的严重性降低了至少25％、50％、75％、80％或90％，或者在某些情况下，使用标准诊断技术无法检测到。术语“进行治疗”或“治疗”是指在诸如哺乳动物(尤其是人类或动物)的患者中进行治疗或治疗疾病或医学状况(例如干眼症或与炎症相关的眼部疾病)，其包括：改善疾病或医学状况，即消除或导致患者的疾病或医学状况消退；抑制疾病或医学状况，即减慢或阻止患者疾病或医学状况的发展；或减轻患者疾病或医疗状况的一种或多种症状。该术语涵盖疾病或状况的预防性治疗，以预防或降低获得或发展特定疾病或状况的风险，或预防或降低复发的风险。如本文所使用的，“剂量单位”是指适合作为要治疗的特定患者的单位剂量的物理上离散的单位。每个单位可含有预定量的活性化合物，该活性化合物经计算可与所需的药物载体相关联地产生所需的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规范可由(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，及(b)本领域中混合这样的活性化合物固有的局限性来决定。术语“受试者”、“个体”或“患者”通常包括人类，但是也可包括其他动物，例如其他灵长类动物、啮齿动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、绵羊、猪等。本发明的优选实施方式优选的是一种组合物，其包含：脂联素肽模拟物；通常被认为是安全的增溶剂，其选自聚丙二醇、甘油、peg400和丙二醇；通常被认为是安全的表面活性剂，其选自吐温80，替洛沙泊、泊洛沙姆、peg40氢化蓖麻油、peg35蓖麻油和peg40硬脂酸酯；和乙酸盐缓冲剂；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。如本文所使用的，所有制剂的组分的所有百分比是指重量百分比。优选的是包含0.01％至2％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2(seqidno：1)、1％至2％丙二醇、0.08％至0.12％的替洛沙泊或泊洛沙姆、0.02％至0.20％的乙酸和0.05％至0.5％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的制剂包括：0.02％至1.0％的d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.20％至1.90％的丙二醇、0.10％替洛沙泊或泊洛沙姆、0.04％至0.20％的乙酸和0.08％至0.42％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.0％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.77％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.14％乙酸和0.08％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.5％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.58％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.09％乙酸和0.24％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.57％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.09％乙酸和0.24％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.5％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.43％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.04％乙酸和0.34％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.5％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.44％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.04％乙酸和0.34％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.72％丙二醇、0.10％泊洛沙姆188、0.11％的乙酸和0.09％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.50％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.73％丙二醇，0.10％泊洛沙姆188，0.11％的乙酸和0.09％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.25％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.74％丙二醇，0.10％泊洛沙姆188、0.11％的乙酸和0.09％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.50％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.55％丙二醇、0.10％泊洛沙姆188、0.10％的乙酸和0.24％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.55％丙二醇，0.10％泊洛沙姆188、0.10％的乙酸和0.24％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.40％丙二醇，0.20％泊洛沙姆188、0.19％的乙酸和0.30％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.38％丙二醇，0.10％替洛沙泊，0.19％乙酸和0.30％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.25％丙二醇，0.10％替洛沙泊，0.17％乙酸和0.41％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.54％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.19％乙酸和0.14％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.80％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.54％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.19％乙酸和0.14％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：0.50％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.55％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.19％乙酸和0.14％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.53％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.19％乙酸和0.14％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.86％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.13％乙酸和0.10％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.67％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.15％乙酸和0.11％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的组合物包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.62％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.17％乙酸和0.13％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的制剂包含：0.5％至1％的d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.43％至1.55％的丙二醇、0.10％泊洛沙姆188、0.04％至0.10％的乙酸和0.24％至0.34％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的制剂包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.55％丙二醇、0.10％泊洛沙姆188、0.10％乙酸、0.24％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的制剂包含：0.5％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.43％丙二醇、0.10％泊洛沙姆188、0.04％乙酸、0.24％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的制剂包含：0.4％至1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、0.193％至0.20％的丙二醇、0.09至0.10％的替洛沙泊、0.014至0.07％的乙酸、0.06％至0.138％的乙酸钠、0.09％的硼酸和3.127％至3.66％的甘露醇。优选的制剂包含：0.401％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、0.193％丙二醇、0.097％替洛沙泊、0.014％乙酸、0.138％乙酸钠、0.09％硼酸和3.65％甘露醇。优选的制剂包含：1.00％d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、0.20％丙二醇、0.10％替洛沙泊、0.07％乙酸、0.06％乙酸钠、0.09％硼酸和3.66％甘露醇。优选的是通过向患者施用制剂来治疗患者疾病的方法，该制剂包含：脂联素肽模拟物；通常被认为是安全的增溶剂，其选自丙二醇、甘油、peg400和丙二醇；通常被认为是安全的表面活性剂，其选自吐温80、替洛沙泊、泊洛沙姆、peg40氢化蓖麻油、peg35蓖麻油和peg40硬脂酸酯；以及乙酸盐缓冲剂；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的是通过向患者施用制剂来治疗患者的疾病的方法，该制剂包括：0.1％至2％的d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1％至2％的丙二醇、0.08％至0.12％的替洛沙泊或泊洛沙姆、0.02％至0.20％的乙酸和0.05％至0.5％的乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的是通过向患者施用制剂来治疗患者的疾病的方法，该制剂包括：0.20％至1.0％的d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.20％至1.90％丙二醇、0.10％替洛沙泊或泊洛沙姆、0.04％至0.20％乙酸和0.08％至0.42％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。优选的是通过向患者施用制剂来治疗患者的与炎症性疾病相关的眼部疾病的方法，该制剂包含：0.20％至1.0％的d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2、1.20％至1.90％丙二醇、0.10％替洛沙泊或泊洛沙姆、0.04％至0.20％乙酸和0.08％至0.42％乙酸钠；其中，渗透压为260至330mosm/kg，且ph为4.5至5.5。本发明制剂的化合物的制备本发明的肽模拟物化合物可以是天然肽，重组肽或合成肽。它们也可使用例如固相合成方法化学合成。另外，附加于本发明的肽的肽转导域可以是天然或合成的肽，并且可通过从天然来源分离制备或可合成。可使用肽合成方法从头合成本发明的肽。在这样的方法中，通过一系列偶联反应制备肽链，其中将组成氨基酸以所需的序列添加到生长中的肽链中。使用各种n-保护基，例如碳苄氧基或叔丁氧羰基；各种偶联剂，例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑；各种活性酯，例如n-羟基邻苯二甲酰亚胺或n-羟基琥珀酰亚胺的酯；以及各种裂解试剂，例如三氟乙酸(tfa)、二噁烷中的hcl、三(三氟乙酸)硼和溴化氰；在溶液中进行反应以及分离和纯化中间体是本领域技术人员众所周知的方法。该反应可与溶液中或附着在固相载体上的肽进行。在固相方法中，合成完成后，肽从固相载体释放。在一些实施方式中，肽合成方法可遵循merrifield固相程序。参见，例如，merrifield,j.am.chem.soc,1963,85,2149-54。有关固相合成程序的其他信息，可从例如e.atherton和rcsheppard著的《solidphasepeptidesynthesis:apracticalapproach》(《solidphasepeptidesynthesis》，牛津大学出版社，1989年，jmstewart和jdyoung著，(第2版，pierce化学公司，rockford，1984年)，以及由ffnold(intersciencepublishers，纽约，1969年)以及b.w.erickson和r.merrifield在《proteins》一书中2，第255页及以下引用的r.merrifield在advancesinenzymology32：221-296中的评论章节。且肽合成可以遵循诸如fields等人在《introductiontopeptidesynthesis》(第11章，单元11.15；johnwileyandsons，2008)和amblard等人，《2006,molecularbiotechnology,33:239-254》中所述的合成技术。通过溶液方法的肽合成描述于例如由neurath等编辑《theproteins》，卷11，(第三版，academicpress，1976年)。其他有关肽合成的一般参考文献包括：肽合成方案，由mwpennington和benm.dunn编辑《peptidesynthesisprotocols》(humanapress，1994年)；由miklosbodanszky著的《principlesofpeptidesynthesis》(第二版，springer-verlag，1993年)；及paullloyd-williams,f.albericio,e.giralt著的《chemicalapproachestothesynthesisofpeptidesandproteins》(crcpress1997)；及由g.grant编辑的《syntheticpeptides:auser'sguide》(牛津大学出版社，2002)合成肽和蛋白质的方法。可将编码所需肽的核酸可操作地连接至一个或多个调节区。调节区包括启动子、聚腺苷酸化信号、翻译起始信号(kozak区)、终止密码子、肽切割位点和增强子。所使用的调节序列必须在施用它们的脊椎动物的细胞内起作用。在本领域技术人员的水平范围内，选择合适的一个或多个调节区域是常规事项。本发明的化合物，无论是通过化学合成还是重组dna技术制备的，都可使用已知技术，例如制备型hplc、fplc、亲和色谱以及其他色谱方法来纯化。然后可根据本文所述的方法以及本领域技术人员已知的任何方法评估分离的化合物的生物学活性。适用于脂联素肽模拟物化合物治疗的眼部疾病本文所述的脂联素肽模拟物化合物可用于治疗眼部疾病或不适，包括干眼症或与炎症相关的眼部疾病。干眼症或干燥性角结膜炎(kcs)可由多种状况引起或与多种状况相关联，这些状况包括但不限于干燥综合征、眼瘢痕性天疱疮、先天性泪腺炎、睑缘炎、泪腺消融、与年龄有关的泪腺缺乏症、睑板腺出血(例如，triplea或allgrove综合征和riley-day综合征)、泪腺浸润(例如结节病、淋巴瘤和aids)、泪腺导管阻塞、睑板腺疾病、翼状胬肉、结膜慢性炎症、反射阻滞、带状疱疹、眼部过敏、自身免疫性疾病、慢性移植物抗宿主病、自然衰老过程、糖尿病、长期隐形眼镜佩戴、干燥环境、过度使用计算机屏幕、涉及角膜切口或消融角膜神经的手术(例如，白内障手术、屈光手术、视网膜手术、眼肿瘤治疗、药物治疗、眨眼减少(低眨眼率)、眼睑光圈或眼睑/眼球动力学异常、怀孕、多囊卵巢综合征、痤疮酒渣鼻、狼疮、巩膜皮病、结节病、史蒂文斯·约翰逊综合征、帕金森氏病、甲状腺疾病、整容手术、吸烟、放射疗法，维生素a缺乏症和更年期。干眼症还可由营养失调和缺乏、药理学副作用、眼睑上和周围的皮肤疾病、眼压以及腺体和组织破坏、环境暴露于雾、烟雾、过度干燥的空气、空气传播的颗粒、自身免疫和其他免疫缺陷疾病引起。在干眼症中，眼表上皮经历鳞状化生，表现为杯状细胞丢失，粘蛋白缺乏和角质化。这些变化导致泪膜不稳定，从而导致干眼症候群的临床症状。干眼症的症状包括眼睛的刺痛、灼热或刮擦感；眼干燥或沙粒感；眼睛中或周围的粘液；增加的眼睛刺激；眼睛疲劳对光的敏感性(畏光)；眼睛发红；过度流泪；视力模糊的发作；眼中有异物感；眼睛周围或眼睛中的疼痛或酸痛；情绪紧张时无法哭泣；要求持续保持视觉注意力的活动的耐力下降；及其任何组合。可使用例如眼表疾病指数(osdi)调查表对干眼症的症状进行量化，该调查表列出了12种症状并以1-4的等级进行评分。可通过例如进行印模细胞学检查(例如眼表染色)，测量泪膜破裂时间(tbut)，执行schirmer's试验，执行酚红线眼泪试验及测量泪液组分来评估干眼症的临床症状。泪液组分(例如，泪液蛋白或眼膜渗透压的分析)。渗透压升高(渗透压过高)可能导致泪膜调节减少，对眼表更大的损害，在某些情况下，还可能增加眼睛的炎症。与炎症相关的眼部疾病包括但不限于葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、过敏性眼部疾病、感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、翼状胬肉、视网膜炎、脉络膜炎、急性多灶性乳胶状色素上皮病、贝塞特氏病、角膜伤口手术后愈合、激光引起的状况、光动力疗法引起的状况、干湿年龄相关性黄斑变性(armd)、影响眼后部的状况、黄斑病变、视网膜变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变(rop)、急性黄斑神经视网膜病变、中央浆液性脉络膜视网膜病变、囊性黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿、鸟状视网膜病变(梅毒、莱姆、结核、弓形虫病)、中度葡萄膜炎是(扁平部睫状体炎)、多灶性脉络膜炎、多发性白点综合征(wwds)、眼结节病、后巩膜炎、蛇型脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、vogt-koyanagi和原田综合症、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、外套病(coat'sdisease)、小凹下毛细血管扩张、中央凹下毛细血管扩张、半视网膜静脉阻塞、乳头状静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(cad)、结霜的分支血管炎、镰状细胞性视网膜病和其他血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病、和eales病、交感性眼炎、葡萄膜视网膜病、视网膜脱离、外伤、光动力引发的状况、光凝，手术中的灌注不足、放射状视网膜病变、骨髓移植性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增生性糖尿病视网膜病变、眼组织胞浆菌病、眼弓形虫病、假定的眼组织胞浆菌病综合征(pons)、眼内炎、弓形体病、与hiv感染相关的视网膜疾病、与hiv感染相关的脉络膜疾病、与hiv感染有关的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性视网膜外坏死、真菌性视网膜疾病、梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎、肌病、色素性视网膜炎、伴有固定性视网膜原性营养不良的全身性疾病、先天性静止性夜盲、视锥细胞营养不良、斯塔加特氏病、黄底眼底炎、贝斯特氏病、视网膜色素上皮样营养不良、x连锁性视网膜裂隙病、索斯比眼底营养不良、良性同心黄斑病、bietti晶体营养不良、假性假黄瘤；视网膜脱离、黄斑裂孔、视网膜巨眼泪、与肿瘤相关的视网膜疾病、先天性视网膜色素上皮肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮细胞联合错构瘤、视网膜母细胞瘤眼底肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴样肿瘤、影响眼后部的其他疾病、点状内脉络膜病变、急性后方多焦点乳突色素上皮病、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、术后角膜炎症、角膜移植、睑缘炎、mgd、青光眼、高眼压、分支静脉闭塞、视网膜疾病、best的玻璃状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(pvr)以及感光器或视网膜色素上皮(rpe)的任何其他退化性疾病。与炎症相关的眼部疾病的症状或临床体征包括但不限于不稳定的泪膜，慢性高渗性压力，蒸发性泪液流失，润滑性降低，其他导致眼睛中促炎反应增加的泪液缺乏症及其任何组合。药物组合物脂联素肽模拟物化合物可被使用并配制成许多药物组合物中的任何一种，包括如下所描述的那些：美国药典(u.s.p.)、goodman与gilman的《thepharmacologicalbasisoftherapeutics》,lo.sup.thed.,mcgrawhill,2001；katzung编辑,《basicandclinicalpharmacology》,mcgraw-hill/appleton&lange，2000年9月21日第8版；《physician'sdeskreference》(thomson出版社；和/或《themerckmanualofdiagnosisandtherapy》,2006年第18版；beers和berkow编辑,merck出版集团；或者在动物的情况下，《themerckveterinarymanual》，kahn编辑,merck出版集团,2005年第9版。眼科药物组合物还可含有一种或多种赋形剂或其他物质，诸如防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、缓冲剂、胶凝剂、增粘剂、表面活性剂、溶解剂、润滑剂、盐、助溶剂、稀释剂、载体、佐剂、油、保湿剂、润肤剂、稳定剂、乳化剂和/或分散剂。为了多种目的，可在组合物中使用其他试剂。举例来说，可注射组合物可含有各种赋形剂或其他物质、诸如防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、缓冲剂、盐、乳化剂和/或分散剂。防腐剂诸如水溶性防腐剂的非限制性示例包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。眼科上可接受的抗氧化剂的示例包括但不限于亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、亚硫酸钠、丙酮亚硫酸氢钠、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、硫脲和异抗坏血酸。眼科上可接受的ph调节剂的示例，诸如酸、碱和/或缓冲剂，包括但不限于酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、硫酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基芳基甲烷、三乙醇胺；和/或缓冲剂，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵或氨基酸。这些可单独使用，也可两种或更多种组合使用。这样的酸、碱和/或缓冲剂可以以足以将组合物的ph调节至眼科可接受范围内的量而被包括。所述组合物可被配制成用于局部眼科应用，例如以溶液剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、眼药膏的形式，最优选地为滴眼剂或眼凝胶的形式，并且可含有合适的常规添加剂，包括：例如，防腐剂、辅助药物渗透的溶剂以及软膏和面霜中的润肤剂。眼用载体包括但不限于盐水溶液；水聚醚，如聚乙二醇；聚乙烯类，如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；石油衍生物，如矿物油；和白凡士林；动物脂肪，如羊毛脂；丙烯酸的聚合物，如羧聚亚甲基凝胶；植物脂肪，如花生油；和多糖，如右旋糖酐；和糖胺聚糖，如透明质酸钠；以及盐，如氯化钠和氯化钾。可在水中适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素、替洛沙泊、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、peg40、氢化蓖麻油、peg35蓖麻油、peg40硬脂酸酯及其组合混合在水中来制备作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液。表面活性剂的量通常为液体制剂的约0.0001％(wt)至约10％(wt)、约0.001％(wt)至约10％(wt)、约0.01％至约10％(wt)、约0.05％至约10％(wt)、约0.075％(wt)至约10％(wt)、约0.1％(wt)至约10％(wt)、约1.0％至约90％(wt)、约10％至约90％(wt)之间、约1％至约20％(wt)之间、约5％至约20％(wt)、约10％(wt)至约20％(wt)、约0.05％(wt)至约15％(wt)、约0.05％(wt)至约14％(wt)、约0.05％(wt)至约13％(wt)、约0.05％(wt)至约12％(wt)、约0.05％(wt)至约11％(wt)、约0.05％(wt)至约10％(wt)、约0.05％(wt)至约9％(wt)、约0.05％(wt)至约8％(wt)、约0.05％(wt)至约7％(wt)、约0.05％(wt)至约6％(wt)、约0.05％(wt)至约5％(wt)、约0.05％(wt)至约4％(wt)、约0.05％(wt)至约3％(wt)、约0.05％(wt)至约2％(wt)、优选约0.05％(wt)至约0.1％(wt)。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在常规的储存和使用条件下，这些制剂可包括防腐剂以防止微生物的生长。含有本发明化合物的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如作为油性悬浮液，作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液。或者，可将化合物配制成用于注射入眼睛中，诸如玻璃体内注射，结膜下注射和注射入眼前房中。在其他情况下，化合物可以是适合植入用途的形式，例如包埋在微胶囊中的形式。活性成分也可被包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊或大乳剂中，所述微胶囊分别在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊。这样的技术公开于《remington'spharmaceuticalsciences》(第16版，osol，a.编，1980年)。该组合物也可以是眼药水制剂，例如用于结膜下给药。脂联素肽模拟物可包埋在生物兼容的药学上可接受的聚合物或脂质包封剂中。储库制剂可适于在延长的时间段内释放所有或基本上所有的活性材料。如果存在，则聚合物或脂质基质可适于充分降解以在全部或基本上所有活性剂释放后从施用部位转运出来。储库制剂可以是液体制剂，其包含药学上可接受的聚合物和溶解或分散的活性剂，注射时，聚合物例如通过胶凝或沉淀在注射部位形成储库。该组合物可包含固体制品，该固体制品可被插入眼睛中合适的位置，诸如在眼睛和眼睑之间或在结膜囊中，且在此释放活性剂。适用于以这样的方式植入眼内的固体物品通常包含聚合物，并且可以是可生物侵蚀的或不可生物侵蚀的。药物组合物可通过将治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与常规眼科上可接受的药物赋形剂组合并通过制备适合于眼部使用的单位剂量来制备。合适的赋形剂包括但不限于丙二醇、甘油、peg400和聚丙二醇及其组合。在液体制剂中赋形剂的量通常为约0.0001％(wt)至约90％(wt)、约0.001％(wt)至约90％(wt)、约0.01％至约90％(wt)、约0.1％(wt)至约90％(wt)、约1.0％和约90％(wt)之间，约10％至约90％(wt)、约1％至约20％(wt)、约5％至约20％(wt)、约10％(wt)至约20％(wt)、约1％(wt)至约15％(wt)、约1％(wt)至约14％(wt)、约1％(wt)至约13％(wt)、约1％(wt)至约12％(wt)，约1％(wt)至约11％(wt)、约1％(wt)至约10％(wt)、约1％(wt)至约9％(wt)、约1％(wt)至约8％(wt)、约1％至约7％(wt)、约1％(wt)至约6％(wt)、约1％(wt)至约5％(wt)、约1％(wt)至约4％(wt)、约1％(wt)至约3％(wt)、约1％(wt)至约2％(wt)，并且优选地在约1.5％(wt)至约10％(wt)之间。作为替代方案，可通过脂质体将活性化合物施用于眼睛。此外，可通过泵导管系统将活性化合物注入泪膜中。在一些实施方式中，活性化合物被包含在连续或选择性释放装置例如膜中，该膜诸如但不限于毛果芸香碱(ocuserttm)系统(alzacorp.，paloalto，ca)中使用的那些。在一些实施方式中，活性化合物被包含、承载或附接以接触于在置于眼睛上的隐形眼镜内。在其他实施方式中，活性化合物被包含在可施加到眼表的拭子或海绵中。在另一个实施方案中，活性化合物包含在可被施加到眼表的液体喷雾剂中。在另一个实施方式中，活性化合物被直接注射到泪液组织中或眼表上。当用于治疗干眼症的药物组合物用作眼用溶液时，以用于眼用溶液的任何剂型提供，例如，水性滴眼剂如眼用水溶液、水性悬浮眼药水、粘性眼药水和增溶眼药水、或非眼用水溶液，例如非眼用水溶液和非水性悬浮眼药水。其中，优选眼用水溶液。当将用于治疗干眼症的药物组合物制备成眼用水溶液时，只要不会不利地影响本发明的目的，通常在眼用水溶液中通常包括使用的各种添加剂。这样的添加剂的示例包括缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂(稳定剂)、ph调节剂、渗透压调节剂、增稠剂和螯合剂。缓冲剂可选自但不限于包含磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂(例如乙酸钠)和氨基酸的组。等渗剂可选自但不限于包含诸如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇的糖，诸如甘油、聚乙二醇和聚丙二醇的多元醇，以及诸如氯化钠的盐的组。防腐剂可选自但不限于包含苯扎氯铵、苄索氯铵、对氧苯甲酸烷基酯如对氧苯甲酸甲酯和对氧苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、硫柳汞和氯丁醇的组。增溶剂(稳定剂)可选自但不限于环糊精及其衍生物、水溶性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮)、和表面活性剂诸如聚乙二醇、聚丙二醇聚山梨酸酯80(商品名：吐温80)。ph调节剂可选自但不限于包含盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵的组。增稠剂可选自但不限于包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素及其盐的组。螯合剂可选自但不限于包含乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠和缩合磷酸钠的组。对于眼科应用，优选地使用生理盐水溶液作为主要载体来制备溶液。这样的眼用溶液的ph应优选保持在4.5至8.0；优选地，ph保持在约5到7.5；优选地使用适当的缓冲剂系统调节为6至7，中性ph是优选的，但不是必需的。酸的示例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等，碱的示例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、三甲胺、tham(三羟甲基氨基甲烷)等。盐和缓冲剂包括柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、氯化铵以及上述酸和碱的混合物。水性眼科用组合物的渗透压通常为约200至约400毫渗量(mosm)，优选为260至340mosm/kg，更优选为280至310mosm/kg。渗透压可通过使用适当量的生理学和眼科学上可接受的离子或非离子试剂来调节。氯化钠是优选的离子试剂，且氯化钠的量为约0.01％至约1％(w/v)，优选为约0.05％至约0.45％(w/v)。当量的一种或多种由阳离子(诸如钾、铵等)和阴离子(诸如氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根)组成的盐、硫酸氢钠、硫酸铵等可附加于氯化钠或替代氯化钠，以使重量克分子渗透压浓度(osmolality)在上述范围内。此外，非离子试剂诸如甘露醇、右旋糖、山梨糖醇、葡萄糖等也可被用于调节重量克分子渗透压浓度。可根据需要或方便地添加张度调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科可接受的张度调节剂。可使用各种缓冲剂和调节ph的手段，只要所得制剂是眼科可接受的。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。当将用于治疗干眼症的药物组合物制备成眼用软膏时，必须存在基础化合物。眼用软膏的基质可选自但不限于由以下构成的组：纯化的羊毛脂、plastibase、液体石蜡和聚乙二醇的组。制剂还可含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本发明的药物组合物中的优选的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。表面活性剂可包括但不限于单独或以其组合形式的替洛沙泊、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、peg40、氢化蓖麻油、peg35蓖麻油和peg40硬脂酸酯。优选的表面活性剂可以是例如替洛沙泊，泊洛沙姆188和吐温80。同样，各种优选的载体可被用于本发明的眼科制剂中。这些载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素环糊精和纯净水。脂联素肽模拟物化合物可配制成脂质基纳米载体，诸如固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、脂质-药物缀合物和包衣脂质体。本发明的制剂方便地包装成适合计量应用的形式，诸如装在配备有滴管的容器中，以便于施加于眼睛。适于逐滴施加的容器通常由合适的惰性、无毒的塑料制成，并且通常含有约0.5至约15ml的溶液。一个包装可含有一个或多个单位剂量。尤其是不含防腐剂的溶液通常配制在不可重封的容器中，该容器包括至多约十个，优选地至多约五个单位剂量，其中典型的单位剂量为1至约8滴，优选为1至约3滴。一滴的体积通常为约20-35μl。所述制剂可以是无菌溶液或悬浮液的形式。该溶液或悬浮液可用于局部或注射应用。它可以是无菌的可注射制剂，例如液体或悬浮液制剂。在一些实施方式中，它可根据已知方法使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的眼内或玻璃体内可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。也可根据需要加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。施用方法本文提供的组合物可施加于眼睛。在一些实施方式中，将所述组合物施加于眼睛的眼睑部分，例如上眼睑和下眼睑的外部部分以及内侧和外侧眼角，和/或眼睛的眼表。在某些情况下，可将组合物施加于患眼结膜囊。在一些实施方式中，通过玻璃体内注射，通过结膜下注射，通过结膜注射，通过肌内注射，通过皮下注射，通过静脉内注射，通过前房内注射或通过植入受试者的眼局部来施加该组合物。在某些情况下，施用包括玻璃体内储库植入或其他眼科药物递送方法，所述方法描述于例如edelhauser等人，investophthalmolvissci，2010，51(11)：5403-5420。眼睛包括但不限于眼睛内或周围的组织、腺体、血管、晶状体、肌肉、神经或其他结构，例如眼组织、眼表、眼腔、眼睑、鼻泪管、睑板腺和泪腺。组合物可配制成用于眼科应用，例如以溶液剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、眼药膏的形式，最优选地，滴眼剂或眼凝胶的形式，并且可含有合适的常规添加剂，包括例如，防腐剂、辅助药物渗透的溶剂以及软膏和乳膏中的润肤剂。这样的局部制剂可含有兼容的常规载体，例如乳膏或软膏基质，以及用于洗剂的乙醇或油醇。可通过任何合适的方式将组合物施加于患者的眼睛，但是优选以滴剂、喷雾剂或凝胶形式的液体或凝胶悬浮液形式施加。在一个实施方式中，该制剂为滴剂形式，并滴在眼表上。在另一个实施方式中，该制剂被包含在可施加到眼表的拭子或海绵中。在另一个实施方式中，该制剂被包含在可施加到眼表的液体喷雾剂或软膏剂中。在另一个实施方式中，将制剂直接注射入眼睛，例如泪道组织或眼表。在另一个实施方式中，首先将制剂施加于指尖或其他施用器上，然后直接应用于或擦拭在睑缘或眼角上。备选地，脂联素肽模拟化合物可通过胶体剂型例如纳米颗粒、纳米胶束、脂质体和微乳剂施加于眼睛。此外，可通过泵-导管系统将组合物注入泪膜中。另一个实施方式涉及被包含在连续或选择性释放装置例如膜中的脂联素肽模拟物化合物。作为另一个实施方式，脂联素肽模拟物化合物可被包含在，放置在眼睛上或眼睛周围的隐形眼镜或其他兼容的控释材料内，由其携带或附着于其上。在一些实施方式中，将组合物局部、眼内、眼内、腔内、眼眶内、眼周、玻璃体内、结膜下、结膜、肌内、皮下、静脉内、膜内，或通过眼睛内或周围的其他途径施用。本文所述的治疗组合物的非限制性递送途径包括水溶液；油溶液，例如软膏；胶体载体，例如胶束、乳剂、脂质体、纳米颗粒；固体形式，例如基于胶原的屏蔽和/或颗粒；及载药的点胶塞、载药的小管塞、隐形眼镜、植入物和插入物。特定施用途径的适用性将部分取决于药物组合物、其组分、所治疗的疾病以及需要治疗的受试者。给药(dosing)施加受试者的治疗剂的剂量将根据广泛的因素而变化。例如，与较小的动物相比，有必要向人类提供大得多的剂量。剂量将取决于受试者的尺寸、年龄、性别、体重、病史和病情，所治疗的干眼症的性质、其他疗法的使用、所施加物质的效力以及施用的频率。技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。例如，当治疗剂可被用作用于治疗有此需要的受试者中的干眼症的眼用溶液时，可能期望的是，水性滴眼剂含有的治疗剂的量为约0.001重量％至30％(wt)，例如约0.001％(wt)、约0.005％(wt)、约0.01％(wt)、约0.02％(wt)、约0.03％(wt)、约0.04％(wt)、约0.05％(wt)、约0.06％(wt)、约0.07％(wt)、约0.08％(wt)、约0.09％(wt)、约0.1％(wt)、约0.2％(wt)、约0.3％(wt)、约0.4％(wt)、约0.5％(wt)、约0.6％(wt)、约0.7％(wt)、约0.8％(wt)、约0.9％(wt)、约1％(wt)、约2％(wt)、约3％(wt)、约4％(wt)、约5％(wt)、约6％(wt)、约7％(wt)、约8％(wt)、约9％(wt)、约10％(wt)、约11％(wt)、约12％(wt)、约13％(wt)、约14％(wt)、约15％(wt)重量)、约16％(重量)、约17％(重量)、约18％(重量)、约19％(重量)、约20％(重量)、约21％(重量)、约22％(重量)、约23％(wt)、约24％(wt)、约25％(wt)、约26％(wt)、约27％(wt)、约28％(wt)、约29％(wt)、约或30％(wt)。在一些实施方式中，治疗剂的量范围可在约0.001％(wt)至约30％(wt)、约0.005％(wt)至约30％(wt)、约0.01％(wt)至约30％(wt)、约0.1％(wt)至约30％(wt)、约1％(wt)至约30％(wt)、约10％(wt)至约30％(wt)、约20％(wt)至约30％(wt)、约10％(wt)至约20％(wt)、约0.001％(wt)至约10％(wt)、约0.001％(wt)至约1％(wt)、约0.001％(wt)至约0.1％(wt)、0.01％(wt)至约0.1％(wt)等。当施加时，治疗剂可每天一次或以多次日剂量给予，例如每天两次、每天三次、每天四次。在一些实施方式中，治疗剂可每天一次、隔天一次或更不频繁地施加。当受试者具有干眼或眼部疾病的一种或多种症状时，可施加治疗剂。在一些情况下，可以一至五滴或更多的剂量给予治疗剂，例如一滴、两滴、三滴、四滴、五滴或更多的剂量。当施加时，组合物可每天一次或以多次日剂量给予，例如每天两次，每天三次，每天四次，每天五次或更多。在一些实施方式中，可比每天一次更低的频率施加治疗剂。例如，可每周、每2周、每3周、每4周、每6周、每7周、每8周或更不频繁地施加治疗剂。在一些实施方式中，可根据受试者经历的症状的严重性来施加治疗剂。脂联素肽模拟物化合物的有效量将取决于患者的年龄、性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗的干眼症的性质。技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。例如，当将药物组合物用作需要其的受试者中治疗干眼症的眼用溶液时，期望水溶液滴眼剂含有约0.0001％(wt)至90％(wt)的脂联素肽模拟化合物，例如约0.0001％(wt)、约0.0005％(wt)、约0.001％(wt)、约0.005％(wt)、约0.01％(wt)、约0.02％(wt)、约0.03％(wt)、约0.04％(wt)、约0.05％(wt)、约0.06％(wt)、约0.07％(wt)、约0.08％(wt)、约0.09％(wt)、约0.1％(wt)、约0.2％(wt)、约0.3％(wt)、约0.4％(wt)、约0.5％(wt)、约0.6％(wt)、约0.7％(wt)、约0.8％(wt)、约0.9％(wt)、约1％(wt)、约2％(wt)、约3％(wt)、约4％(wt)、约5％(wt)、约6％(wt)、约7％(wt)、约8％(wt)、约9％(wt)、约10％(wt)、约11％(wt)、约12％(wt)、约13％(wt)、约14％(wt)、约15％(wt)、约16％(wt)、约17％(wt)、约18％(wt)、约19％(wt)、约20％(wt)、约21％(wt)、约22％(wt)、约23％(wt)、约24％(wt)、约25％(wt)、约26％(wt)、约27％(wt)、约28％(wtwt)、约29％(wt)、约30％(wt)、约31％(wt)、约33％(wt)、约33％(wt)、约34％(wt)、约35％(wt)、约36％(wt)、约37％(wt)、约38％(wt)、约39％(wt)、约40％(wt)、约41％(wt)、约42％(wt)、约43％(wt)、约44％(wt)、约45％(wt)、约46％(wt)、约47％(wt)、约48％(wt)、约49％(wt)、约50％(wt)、约51％(wt)、约52％(wt)、约53％(wt)、约54％(wt)、约55％(wt)、约56％(wt)、约57％(wt)、约58％(wt)、约59％(wt)、约60％(wt)、约61％(wt)、约62％(wt)、约63％(wt)、约64％(wt)、约66％(wt)、约66％(wt)、约67％(wt)、约68％(wt)、约69％(wt)、约70％(wt)、约71％(wt)、约72％(wt)、约73％(wt)、约74％(wt)、约75％(wt)、约76％(wt)、约77％(wt)、约78％(wt)、约79％(wt)、约80％(wt)、约81％(wt)、约82％(wt)、约83％(wt)、约84％(wt)、约85％(wt)、约86％(wt)、约87％(wt)、约88％(wt)、约89％(wt)、约或90％(wt)。在一些实施方式中，脂联素肽模拟物化合物的量范围为约0.0001％(wt)至约90％(wt)、例如约0.0001％(wt)至约90％(wt)、约0.001％(wt)至约90％(wt)、约0.005％(wt)至约90％(wt)、约0.01％(wt)至约90％(wt)、约0.1％(wt)至约90％(wt)、约1％(wt)至约90％(wt)、约10％(wt)至约90％(wt)、约20％(wt)至约90％(wt)、约30％(wt)至约90％(wt)、约40％(wt)至约90％(wt)、约50％(wt)至约90％(wt)、约60％(wt)至约90％(wt)、约70％(wt)至约90％(wt)、约80％(wt)至约90％(wt)、约10％(wt)至约50％(wt)、约10％(wt)至约40％(wt)、约10％(wt)至约30％(wt)、约10％(wt)至约20％(wt)、约0.0001％(wt)至约10％(wt)、0.0001％(wt)至约1％(wt)、0.0001％(wt)至约0.1％(wt)、0.0001％(wt)至约0.01％(wt)、0.0001％(wt)至约0.001％(wt)、约0.001％(wt)至约10％(wt)、约0.001％(wt)至约1％(wt)、约0.001％(wt)至约0.1％(wt)、0.01％(wt)至约0.1％(wt)、0.01％(wt)至约1％(wt)等。当施用时，组合物可每天一次或以多日剂量给予，诸如每天两次、每天三次、每天四次。在一些实施方式中，组合物每天，每隔一天或更不频繁地施用一次。当受试者患有干眼症或眼部疾病的一种或多种症状时，可施加组合物。在一些情况下，以1-5滴或更多滴的剂量给予组合物，例如，一滴、两滴、三滴、四滴、五滴或更多。当药物组合物被用作眼用软膏时，期望该眼用软膏含有脂联素肽模拟化合物的量为约0.0001％(wt)至90％(wt)，例如约0.0001％(wt)、约0.0005％(wt)、约0.001％(wt)、约0.005％(wt)、约0.01％(wt)、约0.02％(wt)、约0.03％(wt)、约0.04％(wt)、约0.05％(wt)、约0.06％(wt)、约0.07％(wt)、约0.08％(wt)、约0.09％(wt)、约0.1％(wt)、约0.2％(wt)、约0.3％(wt)、约0.4％(wt)、约0.5％(wt)、约0.6％(wt)、约0.7％(wt)、约0.8％(wt)、约0.9％(wt)、约1％(wt)、约2％(wt)、约3％(wt)、约4％(wt)、约5％(wt)、约6％(wt)、约7％(wt)、约8％(wt)、约9％(wt)、约10％(wt)、约11％(wt)、约12％(wt)、约13％(wt)、约14％(wt)、约15％(wt)、约16％(wt)、约17％(wt)、约18％(wt)、约19％(wt)、约20％(wt)、约21％(wt)、约22％(wt)、约23％(wt)、约24％(wt)、约25％(wt)、约26％(wt)、约27％(wt)、约28％(wt)、约29％(wt)、约30％(wt)、约31％(wt)、约32％(wt)、约33％(wt)、约34％(wt)、约35％(wt)、约36％(wt)、约37％(wt)、约38％(wt)、约39％(wt)、约40％(wt)、约41％(wt)、约42％(wt)、约43％(wt)、约44％(wt)、约45％(wt)、约46％(wt)、约47％(wt)、约48％(wt)、约49％(wt)、约50％(wt)、约51％(wt)、约52％(wt)、约53％(wt)、约54％(wt)、约55％(wt)、约56％(wt)、约57％(wt)、约58％(wt)、约59％(wt)、约60％(wt)、约61％(wt)、约62％(wt)、约63％(wt)、约64％(wt)、约66％(wt)、约66％(wt)、约67％(wt)、约68％(wt)、约69％(wt)、约70％(wt)、约71％(wt)、约72％(wt)、约73％(wt)、约74％(wt)、约75％(wt)、约76％(wt)、约77％(wt)、约78％(wt)、约79％(wt)、约80％(wt)、约81％(wt)、约82％(wt)、约83％(wt)、约84％(wt)、约85％(wt)、约86％(wt)、约87％(wt)、约88％(wt)、约89％(wt)、约或90％(wt)。在一些实施方式中，脂联素肽模拟物化合物的量为0.0001％(wt)至约90％(wt)、例如约0.0001％(wt)至约90％(wt)、约0.001％(wt)至约0.1％。90％(wt)、约0.005％(wt)至约90％(wt)、约0.01％(wt)至约90％(wt)、约0.1％(wt)至约90％(wt)、约1％(wt)至约90％(wt)、约10％(wt)至约90％(wt)、约20％(wt)至约90％(wt)、约30％(wt)至约90％(wt)、约40％(wt)至约90％(wt)、约50％(wt)至约90％(wt)、约60％(wt)至约90％(wt)、约70％(wt)至约90％(wt)、约80％(wt)至约90％(wt)、约10％(wt)至约50％(wt)、约10％(wt)至约40％(wt)、约10％(wt)至约30％(wt)、约10％(wt)至约20％(wt)、约0.0001％(wt)至约10％(wt)、0.0001％(wt)至约1％(wt)、0.0001％(wt)至约0.1％(wt)、0.0001％(wt)至约0.01％(wt)、0.0001％(wt)至约0.001％(wt)、约0.001％(wt)至约10％(wt)、约0.001％(wt)至约1％(wt)、约0.001％(wt)至约0.1％(wt)、0.01％(wt)至约0.1％(wt)、0.01％(wt)至约1％(wt)等。当施用时，组合物可每天一次或以多次日剂量给予，例如每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或更多。在一些实施方式中，所述组合物的施加频率低于每天一次。例如，组合物可每周、每2周、每3周、每4周、每6周、每7周、每8周或更不频繁地施用。在一些实施方式中，根据受试者经历的症状的严重性来施加组合物。对于局部施加的脂联素肽模拟物，例如作为滴眼剂或软膏剂，或用于眼内或眼周注射，示例性剂量在约0.001至约100mg的范围内，例如在约0.1至约10mg的范围内，例如每天一次，每天两次或更频繁地应用。对于局部施用的adp355，例如滴眼剂或软膏剂，或眼眶内或眼周注射剂，示例性剂量可为约0.01mg/ml至约200mg/ml。已经指出了剂量方面的可变性，据信本领域技术人员可通过施加相对少量并监测患者的治疗效果来确定适当的剂量。如果需要，可逐步增加剂量，直到获得所需的结果为止。通常，以较小的剂量开始治疗，该剂量可小于治疗剂的最佳剂量。此后，以小增量增加剂量，直到达到特定情况下的最佳效果。如果需要，可将每日总剂量分开，并在一天中分批给药。药物制剂可包装或制备成单位剂型。以这样的形式，例如根据治疗剂的剂量，将制剂细分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂。如果需要，该组合物还可含有其他兼容的治疗剂。本发明提供了在有需要的受试者中治疗和/或改善干眼症或与炎症相关的眼部疾病的方法。最好根据受试者的特定特征，根据个体情况确定治疗过程。可每天，每天两次，每天三次，每隔一天，每两周，每周，每月或在任何有效的治疗有效的应用基础上对受试者施加治疗。该治疗可单独施加或与至少一种其他治疗剂，例如靶向相同的眼部疾病或相关症状，联合施加。可在不同的时间或以完全不同的治疗方案与脂联素肽模拟物化合物同时施用附加剂(例如，脂联素肽模拟物化合物可每天施用，而附加剂是每周施用)。与治疗剂共同施用在一些实施方式中，本文提供的方法包括脂联素肽模拟化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用。术语“共同施用”是指施用第一量的脂联素肽模拟化合物或其药学上可接受的盐和第二量的至少一种其他治疗剂，例如，用于治疗眼部疾病的另一种治疗剂或解决相关症状，例如炎症的治疗剂。在一些情况下，脂联素肽模拟化合物和另一种治疗剂同时或基本上同时施用。脂联素肽模拟化合物和其他治疗剂可在单一药物组合物中，或在多种药物组合物中。在其他情况下，脂联素肽模拟化合物和其他治疗剂是顺序施用的。在顺序施用中，脂联素肽模拟化合物和其他治疗剂的给药时间应足够接近，以达到所需的治疗效果。例如，可导致期望的治疗效果的每次给药之间的时间间隔，范围可从数分钟到数小时不等，并且可考虑每种化合物的性质(诸如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线而确定。联合施用包括使用分开的制剂或单一药物制剂的共同施用，以及以任何顺序连续施用，其中优选在一定时间段内两种(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性。在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括：泪点塞、局部类固醇、局部四环素、局部非甾体抗炎药(nsaids，诸如局部双氯芬酸和局部酮咯酸)、il-1拮抗剂、其他炎性途径拮抗剂或抑制剂、血管抑制肽、血管抑制类固醇、vegf或fgf调节剂/抑制剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药、细胞因子调节剂/抑制剂、生长因子调节剂/抑制剂、t细胞抑制剂、口服或局部毛果芸香碱、维生素a、维甲酸(例如所有反式维甲酸)、强力霉素、环孢菌素a((allergan)、阿奇霉素、粘蛋白兴奋剂(例如地夸法索(inspirepharmaceuticals)15-(s)-hete(alcon)、瑞巴派特(otsuka)和ecabet(ista)、荷尔蒙制剂和泪腺兴奋剂(例如雄激素泪液(allergan))和替代泪液(例如人工泪液)。在一些情况下本文中所述的组合物与以下组合施用：孕酮、合成孕激素、乙酸甲羟孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸孕甾酮、己酸17-α-羟孕酮、炔诺孕酮及其衍生物。其他治疗剂包括lifitegrast、ebi-005(elevenbiotherapeutics)、anakinra(amgen)、mim-d3(mimitogenpharmaceuticals)、瑞巴派特(otsukapharmaceuticals)、托法替尼(pfizer)、磷酸地塞米松(eyegatepharmaceuticals)、rgn-259(regenerx)、kpi-121(氯替泼诺依他贝酸酯；kalapharmaceuticals)、溴芬酸(istapharmaceuticals)、地夸磷灵四钠(merckandco.、inc.)、羟基氯喹(sanofi-aventis)、瑞巴派特(acucela公司)、cf101(can-fitebiopharma)、lifitegrast(shire)、ebi-005(elevenbiotherapeutics)、环孢素(haporine-s；dh生物有限公司)、rimexolone(alconresearch)、依卡贝酸钠(bausch&lombincorporated)、利妥昔单抗(idecpharmaceuticals)、托珠单抗(hoffman-laroche有限公司)、skqi(mitotech、sa)、cis-uca(herantispharmaplc)、lme636(alconresearch)、agn-223575(allergan)、isv-101(insitevision)、otx-dp(oculartherapeutix公司)、利格列酮(santenpharmaceutical公司)、mapracorat(bausch&lombincorporated)、resolvin(resolvyx)、tasocitinib/tofacitinib(pfizer)、ru-101(r-techueno有限公司)、dnase(genentech有限公司)、voclosporin(luxbiosciences)、p-321(parionsciences)、accs(stemnion有限公司)、agn-232411(allergan)、以及在例如ridder和karsolia,clinicaloptometry,2015,2015(7):91-102ridder和karsolia，临床验光，2015，2015(7)：91-102中描述的那些。lifitegrast是抑制整联蛋白，淋巴细胞功能相关联抗原1(lfa-1)(一种在白细胞上发现的细胞表面蛋白)的小分子。lifitegrast可与lfa-1结合，从而阻止lfa-1与它的同源配体、细胞间粘附分子1(icam-1)相互作用。这种机制下调了t淋巴细胞介导的炎症。脂联素肽模拟物化合物与另一种治疗剂的组合可导致治疗眼部疾病的功效增强。与单独施用任一种活性剂相比，分别、连续、同时、组合或以完全不同的时间表施用活性剂可导致更大的抗炎活性和改善的临床功效。还可观察到协同作用。与单独使用任一种活性剂的剂量相比，当单独，连续，同时，组合或以完全不同的时间表施用时，协同作用可降低活性剂的剂量。减少剂量可帮助减少可能出现的任何副作用。因此，在组合治疗中，有效量的额外的(第二)治疗剂和有效量的脂联素肽模拟化合物一起有效地减轻了眼部疾病的症状/影响。医学领域的技术人员可通过考虑患者的状态、推荐剂量、疾病的严重性以及将脂联素肽模拟物化合物与治疗剂的组合施用的功效来最好地确定其他治疗剂的适当剂量。脂联素肽模拟物化合物与治疗剂的组合施用也可产生协同作用。确定治疗功效的方法可执行多种方法来评估受试者对本文提供的组合物的治疗反应。在一些情况下，可进行测定、测试或测量以确定本文所述的方法是否已经缓解了干眼或与炎症相关的眼部疾病的至少一种症状或临床症状。本文提供的用于测量或评估干眼或眼部疾病的症状或临床体征的方法的详细描述可见于例如pult等人，eye(lond)，2011，25(4)：502-510，bhatnagar等，intjopthalmol，2015，8(1)：174-81，messmer，dtscharzteblint，2015，112(5)：71-82。泪液分泌的变化可通过席尔默氏试验、酚红线泪液试验(prtt)和其他确定泪液产生的速率和数量的方法来评估。可通过荧光素清除率测试和荧光光度法评估泪液清除率的变化。可评估活体染料染色，例如荧光素、孟加拉红和赖氨酰胺绿染色，以评估眼表损伤和角膜上皮缺损。眼表的细胞学可通过印模细胞学、刷式细胞学、流式细胞仪和共聚焦显微镜来进行分析。泪膜稳定性可通过使用泪膜稳定性分析系统(tsas)、波前像差法、激光扫描显微镜、功能视敏度和泪膜干涉测量法来分析泪膜破裂时间来查看。泪液体积变化可通过泪液弯月面测量来评估。泪膜的脂质层变化可通过泪膜干涉测量法、近视测量法和近红外光谱法进行评估。泪液蒸发评估可通过蒸发计、密闭室和通风室进行。可通过泪液渗透压、凝固点的降低、蒸汽压渗透压法和电导率(ocusense)来评估泪膜化学性质的改善。泪液成分的生化分析可包括粘蛋白和脂质分析。可通过使用染料(诸如荧光素、赖氨酰胺绿或孟加拉玫瑰红)并观察到与基线相比较少的不规则形态和角膜或结膜上皮染色来观察眼表的改善。可通过将治疗后的症状或临床症状的程度与治疗前有相同程度的症状或临床症状治疗后进行比较，以确定至少一种眼部疾病的症状或临床症状的减轻，例如干眼症和与炎症相关的眼部疾病，如果症状或临床症状的程度在治疗后有所减轻，则可表明有改善或缓解。实施例实施例1通过混合将丙二醇(1.77g)和替洛沙泊(0.1g)溶解于97ml的35mm、ph4.3-4.5乙酸/乙酸钠缓冲剂中直至均匀来制备载体。将肽d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2(api，在本文中也称为aly688或aly-688)(1.0g)添加到载体中并混合直至溶解。采用少量乙酸或氢氧化钠调节ph。将制剂无菌过滤。实施例1的制剂提供了活性药物成分的稳定性和最小刺激的可能性。肽的溶解度显著增加。浓度为12mg/g的乙酸盐缓冲剂可在ph4.5下获得透明溶液。按照实施例1的方法，制备了以下制剂(所有百分比均为重量百分比)：配方1配方2配方3配方4配方5配方6配方7配方8配方9配方10配方11配方12配方13配方14配方15配方16配方17配方18配方19配方20实施例2制备含有200mm硼酸和400mm甘露醇的储备溶液，并搅拌2小时以形成硼酸/甘露醇复合物。通过将46.25g的20mm乙酸/乙酸钠缓冲剂与3.75g的硼酸/甘露醇储备溶液混合以获得4.3-4.5的ph缓冲剂来制备缓冲液(50ml)。然后通过将48.29g上述缓冲液与替洛沙泊(0.05g)、丙二醇(0.10g)和另外的甘露醇(1.58g)混合以制备载体(50ml)用于渗透压。将肽d-asn-ile-pro-nva-leu-tyr-d-ser-phe-ala-d-ser-nh2(0.5g)添加到该载体中并混合直至形成溶液。根据需要用少量乙酸或氢氧化钠调节ph。整个制剂都经过无菌过滤。根据上述程序，制备了以下制剂：配方21根据相似的程序，可制备以下制剂：配方22根据相似的程序，可制备以下制剂：配方23更一般地，可制备下表的眼用溶液制剂成分数量w/w％api0,0.1,0.4％硼酸0.05至0.20％d-甘露醇2.0–4.0％乙酸钠三水合物0.25％乙酸(冰)0.0063–0.0150％丙二醇0.193％替洛沙泊0.07–0.097％注射用水视体积适量氢氧化钠根据需要盐酸根据需要实施例3：刺激性研究采用配方13、14、15、16、17、18、19、20和21以及安慰剂在兔中进行刺激性研究。发现受试对象对制剂具有耐受性。实施例4：aly688对阿托品诱导的兔干眼症的效果该研究的目的是评估根据实施例2中的配方22的局部aly688眼科制剂在兔阿托品诱导的干眼症模型中的功效。实验设计在14天给药期间的五个时间点确定角膜荧光素染色、泪膜破裂时间和泪液体积的临床评估。进行了剂量前眼科前段裂隙灯检查，及角膜荧光素染色、泪液体积(tv)和泪膜破裂时间(tbut)评估。将动物分配至治疗组，以使各组之间的平均基线tv和tbut值大致相等。研究组的分配如下：第1组：阿托品+aly6880.4％眼科tid，(n＝6)第2组：阿托品+载体眼科tid，(n＝6)第3组：仅阿托品(n＝4)在第1天开始测试物品的给药。阿托品滴眼剂(tid)在第0天开始。在第1、3、7、10和13天进行干眼症评估。对给药和程序进行定时，以使得对于所有动物，给药和评估之间的间隔是一致的，并且该程序不会相互干扰。方法对于所有评估，评估者都被掩蔽为治疗组。检查：根据mcdonald-shattuck评分系统在基线和第13天对眼前段进行裂隙灯检查，包括结膜充血、肿胀和分泌物、角膜混浊、血管翳、前房细胞和耀斑、虹膜、光线反射和镜头。泪膜破裂时间(tbut)：在无菌盐水中滴入6μl的2％荧光素钠到下眼睑上之后，测定tbut。手动眨眼后，记录钴过滤器照明下角膜上出现黑点或条纹的时间。该程序连续进行了三遍，并使用了三个读数的平均值。角膜上皮染色：在冲洗过量的荧光素后，在tbut测量后立即评估角膜染色。根据nei/行业评分系统，使用0-3评分等级在角膜的5个独立区域中对荧光素的摄取进行评分(最高分数：15)。计算每只眼睛的总染色分数。泪液体积(tv)：使用schirmer眼泪测试条(intervet，inc.，summit，nj)通过将眼泪条放入下穹隆持续60秒并记录润湿区域的mm距离来测量泪液体积。结果眼部检查：在基线或在第13天没有与基于眼前段裂隙灯检查的受试物品施用相关的异常发现。结合图1说明角膜染色结果，其中数据是每组n＝12(aly-688和载体)或n＝8(仅阿托品)只眼睛的平均值±sem。在基线时，任何动物均未观察到角膜荧光素染色。在给药期间，在所有评估时间点，aly688组的染色均低于载体对照组。在第1、3和10天，此差异是统计学意义上显著的(p<0.05)。aly688组在第7天(p＝0.01)、第10天(p<0.001)和第13天(p＝0.001)在统计学上显著高于载体组，且在基线后的所有天均显著高于仅使用阿托品组(2样本、双尾t检验)。结合图2说明泪膜破裂时间(tbut)结果，其中数据是每组n＝12(aly-688和载体)或n＝8(仅阿托品)只眼睛的平均值±sem。阿托品治疗后1天内所有组的tbut均下降，但aly-688组的tbut下降幅度小得多(第1天下降了32％，而载体组下降了50％)。到第7天，载体组继续下降，而aly-688组已恢复到基线tbut水平。aly688在研究的剩余时间内保持正常的tbut水平，与第7天、第10天和第13天的载体相比具有在统计学上显著更高的tbut(p<0.01)。aly688组在第7天(p＝0.01)、第10天(p<0.001)和第13天(p＝0.001)在统计学上显著高于载体组，且在基线后的所有天均显著高于仅使用阿托品组(2样本、双尾t检验)。结合图3说明泪液体积(tv)结果，其中数据是每组n＝12(aly-688和载体)或n＝8(仅阿托品)只眼睛的平均值±sem。阿托品给药后，tv显著下降，但aly688组在所有时间点均始终高于载体对照组。该差异仅在第13天具有统计学意义(p<0.01)。tv在整个实验过程中的变化归因于测量时间相对于先前阿托品剂量的差异，第1天、第3天和第13天的tv测量分别在阿托品给药后1.25小时进行，第7天和第10天的tv测量分别在阿托品给药后约20小时和3.25小时进行。all688组在第13天统计学上显著高于载体组(p＝0.01)，在第1天和第7天具有临界(p＝0.08)显著性(2样本、双尾t检验)。结论总的来说，在所有基线后时间点使用综合分析，与载体相比，对于每个参数，aly688显示出统计学上的高度显著改善(p＜0.005)(图4a-4c)。·阿托品给药引起的干眼症特征包括：泪液体积减少和泪膜破裂时间减少，以及角膜荧光素染色增加。阿托品给药的时间可能会影响症状的严重性。·局部使用aly688减轻了干眼症的所有评估参数。·在多个时间点观察到aly688与载体对照相比，泪液体积、泪膜破裂时间和角膜荧光素染色在统计学上有显著改善。·这项研究表明，在阿托品诱发的nzw兔疾病模型中，aly688眼药水在减轻干眼症的症状方面非常有效。最早在开始aly688治疗后两天就注意到效果。尽管为了清楚理解起见通过描述和示例的方式对前述发明进行了详细描述，但是本领域的技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。另外，本文提供的每个参考文献通过引用整体并入本文，其程度与每个参考文献通过引用单独并入的程度相同。当前第1页12