技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗为活性成分的治疗呼吸道疾病的吸入溶液剂的制备方法。
背景技术：
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呼吸系统疾病，根据2006年全国部分城市及农村前十位主要疾病死亡原因的统计数，呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1％)，在农村占第三位(16.4％)。由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子以及人口年龄老化等因素，使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管炎、支气管哮喘的发病率明显增加，慢性阻塞性肺疾病居高不下(40岁以上人群中超过8％)，这类疾病严重地影响着人们的健康和日常生活。随着人们生活水平的日益提高，环境的持续恶化，呼吸系统疾病的发生率也越来越高，患者也需要更多的临床治疗效果显著的药物制剂。因此，目前迫切地需要研究人员制备更多的疗效良好，质量稳定，服用方便的药物，在呼吸系统疾病治疗方面具有重大要的研究意义。
盐酸氨溴索化学名为：反式4-[(2-氨基-3,5二溴-苯基)甲基-氨基]环已醇盐酸盐。是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。用于急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的治疗。祛痰药，用于稀化黏痰，具有黏液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部黏稠分泌物的排除及减少黏液的滞留，因而明显地促进排痰，改善呼吸状况。应用该品治疗时，病人黏液的分泌可恢复至正常状况。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道黏膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。用于急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的治疗。
盐酸克伦特罗是一种平喘药克伦特罗，化学名称为盐酸克伦特罗化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐。盐酸克伦特罗是人工合成的β-肾上腺素能受体兴奋剂之一，是一种强效激动剂，对支气管平滑肌作用强而持久，临床上主要用于治疗哮喘，有平喘作用，一般30pg的量就能对人体起作用。它与β-肾上腺素受体结合，形成激动剂受体复合物，复合物激活g5蛋白，g5蛋白的α亚基随后激活腺苷酸环化酶，由该酶产生的环腺苷酸(camp)是一种重要的胞内信使分子。环腺苷酸(camp)产生效应的机制是通过结合到蛋白激酶k的调节亚基，以释放该酶的催化亚基，使其磷酸化一系列的胞内蛋白。其中的部分蛋白是酶，在被磷酸化时激活。环腺苷酸应答元件结合蛋白(creb)被蛋白激酶a磷酸化，结合到一个基因调控部位的camp应答元件上，并激活该基因的转录，磷酸化增强了creb的转录活性，这也是在哺乳动物细胞中，β-肾上腺受体激动剂介导的很多基因转录的机制，其他一些酶的活性在磷酸化时受到抑制。
截止目前，在现有技术中，已经公开了多种治疗呼吸系统疾病的药物制剂及其制备方法。专利申请cn108904476a公开了一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法，所制备的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，每100ml中包括：盐酸氨溴索0.5-1g、盐酸克伦特罗0.05-0.1g、缓冲对和等渗调节剂，添加剂，特异性卵黄抗体组合物以及溶剂。此发明具有不含防腐剂，质量稳定，副反应少，重现性好的特点，但是也存在着在制备过程中，除活性成分及其他基本组成之外，加入了更多有机试剂的问题。
专利cn101961307b公开了一种治疗呼吸道疾病的口服液及其制备方法，本发明包含盐酸氨溴索1-8g/l，木糖醇250-350g/l，甜味剂、抗氧剂和芳香剂中的一种或两种以上任意组合。此方法所制备的口服液不含防腐剂，并且具有良好的物理化学稳定性和微生物稳定性，也存在对于吞咽困难及注射困难的患者难以服用的问题，临床治疗的适用范围较窄。
本发明结合了盐酸氨溴索的祛痰和盐酸克伦特罗的平喘功效，有效地缓解了因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难，咳嗽及产生黏痰等症状。临床数据证明盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状方面有一定的协同作用，目前已经有盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的复方口服溶液上市。本发明在治疗呼吸道疾病、支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状方面具有明显的治疗效果，具有广阔的市场前景和社会效益。
技术实现要素：
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由于盐酸氨溴索的祛痰功效与盐酸克伦特罗的平喘功效具有协同作用，本发明人在现有技术的基础上，将二者按照一定的配比制成吸入溶液剂，直接吸入肺部，提供了一种以盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗为活性成分的吸入溶液剂及其制备方法。本发明能够在很大程度上能够提高疗效，为不方便吞咽及注射困难的患者用药提供方便。
本发明方法具体内容如下：
一种治疗呼吸道疾病的吸入溶液剂的制备方法，制备的吸入溶液剂由活性成分、ph调节剂、等渗调节剂及溶剂组成，活性成分为：盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗；包括以下步骤：
(1)将ph调节剂溶解于总量70％溶剂中得到溶液i，等渗调节剂溶解于10％溶剂中得溶液ii；
(2)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗溶解于i中，搅拌状态下加入ii，补足溶剂至全量；
(3)搅拌混合均匀，粗滤、精滤、灌装、灭菌，即得。
所述的ph调节剂为：枸橼酸、冰醋酸、盐酸、磷酸、乳酸、酒石酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、酒石酸钠中的一种或几种的组合。
所述的ph调节剂优选枸橼酸与磷酸氢二钠。
所述的等渗调节剂为：氯化钠、甘露醇、甘油、葡萄糖中的一种或几种组合物。
所述的等渗调节剂优选氯化钠。
所述的溶剂为注射用水。
所述盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的重量比为1500:0.5-1500:50。
每100ml所述吸入溶液剂含有盐酸氨溴索0.5-1.5g，盐酸克伦特罗0.0005-0.05g。
所述的吸入溶液剂在每单剂量的载药含量是30mg：20μg或15mg：10μg。
所述粗虑为0.45μm滤芯过滤；所述精滤为两道0.22μm滤芯过滤。
所述的灌装前溶液ph值控制范围为4.5-5.5。
所述灭菌为121℃，8-15min、115℃，15-45min。
所述灭菌优选121℃，8-15min。
优选的方案具体如下：
盐酸氨溴索：15g
盐酸克伦特罗：0.01g
枸橼酸：2.0g
磷酸氢二钠：7.0g
氯化钠：15.0g
注射用水：至2000ml
(1)将枸橼酸、磷酸氢二钠溶解于总量70％的注射用水中，得到溶液i，备用；
(2)将氯化钠溶解于10％注射用水中，得到溶液ii，备用；
(3)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入i中，搅拌至完全溶解得到溶液iii；
(4)再将氯化钠溶液ii加入iii中，补足注射用水至全量，搅拌混合均匀。
调节ph值5.0。
采用0.45μm滤芯过滤，再用两道0.22μm滤芯过滤；取样检测中间体；ph值范围4.5-5.5；含量97-103％。
灌装于2ml无菌安瓿瓶中，熔封。
将所得样品置于灭菌柜中灭菌，灭菌方法为121℃灭菌15min。
检漏、灯检、全检、产品合格后入库。
得到采用本方法制备的1000支吸入溶液剂。
本申请中吸入溶液剂的制备方法，制备过程中不含有防腐剂和抗氧剂，质量稳定，为吞咽困难及注射困难的患者提供用药便利。同时，生产工艺简单，工艺重现性好，适合商业化生产。
具体实施方式：
本发明结合实施例对采用本方法制备的吸入溶液剂进行进一步清晰的描述，以使本领域的技术人员更为清晰的理解本技术方案。
实施例1：
盐酸氨溴索：15g
盐酸克伦特罗：0.01g
枸橼酸：2.0g
磷酸氢二钠：7.0g
氯化钠：15.0g
注射用水：至2000ml
(1)将枸橼酸、磷酸氢二钠溶解于总量70％的注射用水中，得到溶液i，备用；
(2)将氯化钠溶解于10％注射用水中，得到溶液ii，备用；
(3)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入i中，搅拌至完全溶解得到溶液iii；
(4)再将氯化钠溶液ii加入iii中，补足注射用水至全量，搅拌混合均匀。
调节ph值5.0。
采用0.45μm滤芯过滤，再用两道0.22μm滤芯过滤；取样检测中间体；ph值范围4.5-5.5；含量97-103％。
灌装于2ml无菌安瓿瓶中，熔封。
将所得样品置于灭菌柜中灭菌，灭菌方法为121℃灭菌15min。
检漏、灯检、全检、产品合格后入库。
得到采用本方法制备的1000支吸入溶液剂。
实施例2：
盐酸氨溴索：15g
盐酸克伦特罗：0.01g
枸橼酸：0.8g
磷酸氢二钠：1.8g
氯化钠：17.2g
注射用水：至2000ml
(1)将枸橼酸溶解于总量70％的注射用水中，得溶液i备用；
(2)将氯化钠溶解于10％注射用水中，得溶液ii备用；
(3)将磷酸氢二钠配制成1mol/l溶液500ml，得溶液iii备用；
(4)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入溶液1中，搅拌至完全溶解；再加入溶液ii，搅拌，混合均匀。
用溶液iii调节ph值至5.0，补足注射用水至全量，混合均匀。
采用0.45μm滤芯过滤，再用两道0.22μm滤芯过滤。取样检测中间体。ph值范围4.5-5.5；含量97-103％。
灌装于2ml无菌安瓿瓶中，熔封。
将所得样品置于灭菌柜中灭菌，灭菌方法为121℃灭菌15min。
检漏、灯检、全检、产品合格后入库。
得到采用本方法制备的1000支吸入溶液剂。
实施例3：
盐酸氨溴索：30g
盐酸克伦特罗：0.02g
枸橼酸：2.0g
磷酸氢二钠：7.0g
氯化钠：15.0g
注射用水：至2000ml
(1)将枸橼酸、磷酸氢二钠溶解于总量70％的注射用水中，得到溶液i备用；
(2)将氯化钠溶解于10％注射用水中，得到溶液ii备用；
(3)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入i中，搅拌至完全溶解得到溶液iii；
(4)再将氯化钠溶液ii加入iii中，补足注射用水至全量，搅拌混合均匀。
调节ph值5.0。
采用0.45μm滤芯过滤，再用两道0.22μm滤芯过滤。取样检测中间体。ph值范围4.5-5.5；含量97-103％。
灌装于2ml无菌安瓿瓶中，熔封。
将所得样品置于灭菌柜中灭菌，灭菌方法为121℃灭菌15min。
检漏、灯检、全检、产品合格后入库。
得到采用本方法制备的1000支吸入溶液剂。
实施例4：
盐酸氨溴索：30g
盐酸克伦特罗：0.02g
枸橼酸：0.8g
磷酸氢二钠：1.8g
氯化钠：17.2g
注射用水：至2000ml
(1)将枸橼酸溶解于总量70％的注射用水中，得溶液i备用；
(2)将氯化钠溶解于10％注射用水中，得溶液ii备用；
(3)将磷酸氢二钠配制成1mol/l溶液500ml，得溶液iii备用；
(4)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入溶液i中，搅拌至完全溶解；再加入溶液ii，搅拌，混合均匀。
用溶液iii调节ph值至5.0，补足注射用水至全量，混合均匀。
采用0.45μm滤芯过滤，再用两道0.22μm滤芯过滤；取样检测中间体；ph值范围4.5-5.5；含量97-103％。
灌装于2ml无菌安瓿瓶中，熔封。
将所得样品置于灭菌柜中灭菌，灭菌方法为121℃灭菌15min。
检漏、灯检、全检、产品合格后入库。
得到采用本方法制备的1000支吸入溶液剂。
对比4个实施例可知：实施例1和实施例3制备工艺完全相同，只有活性成分的用量不同，该制备工艺中磷酸氢二钠用量为定量，补足注射用水至全量后，ph值即在4.5-5.5范围内；实施例2和实施例4制备工艺完全相同，只有活性成分的用量不同，该制备工艺中将磷酸氢二钠配制成1mol/l溶液，用于调ph。以下通过实验对实施例1中的产品进行质量研究：
一、检测方法
盐酸氨溴索检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：c18柱；流动相：0.0lmol/l磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节ph值至7.0)-乙腈(50:50)；柱温：40℃流速：1ml/min检测波长：248nm；样品室温度：20℃；进样量：20μl。
盐酸克伦特罗检测方法：高效液相色谱法：色谱柱：c183.5μm3.0*150mm流动相：水相：癸烷磺酸钠3.0g、磷酸二氢钾5.0g加水1000ml(磷酸调ph至3.0)；流动相为甲醇：乙腈：水相＝2:2:6。柱温：40℃；流速：1ml/min；样品室控温：20℃；检测波长：215nm；进样量：10μl。
盐酸氨溴索有关物质检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：c185μm4.6*250mm；流动相：0.0lmol/l磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节ph值至7.0)-乙腈(50:50)；柱温：50℃；流速：1ml/min；样品室控温：20℃；检测波长：248nm；进样量：20μl。
二、样品稳定性
取实施例1中样品，存放于留样箱中，条件为：温度40±2℃、湿度rh75±5％。分别于0天、1月、2月、3月、6月取样测定性状、ph值、含量及有关物质。
从上表可知，采用本发明方法所得样品进行6个月的加速试验，性状、ph值、含量及有关物质，无明显变化，说明其性质稳定，质量可靠。
综上所述，本发明以盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗为活性成分的吸入溶液剂的制备方法，具有原料易得，工艺简单，制备条件温和，性能稳定，重现性好的特点。
以上所述实施例仅是本发明的一部分实施例，但并不仅限于本发明，凡是本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的情况下，进行的等效实施和变更，均属于本发明的保护范围。