本发明属于医药技术领域，涉及一种氟骨三醇控释片的制备方法，本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可平稳止痛解痉的控释制剂。
背景技术：
氟骨三醇，是维生素d3类似物，是小肠活性形式的衍生物，通过结合到分布在靶组织中的受体发挥作用，本品可调节钙代谢、抗佝偻病，用于治疗甲状旁腺功能减退症。现有的氟骨三醇制剂主要为片剂，氟骨化三醇片最早2001年4月由日本住友与日本大正制药共同研发上市；在其他国家均未上市。
甲状旁腺是多位于人体颈前部甲状腺侧叶后方的内分泌腺体，约80%的人有4个甲状旁腺，甲状旁腺分泌的激素主要为甲状旁腺素，它主要调节人体内钙磷代谢和骨骼代谢。甲状旁腺功能减退症简称甲旁减，因多种原因导致甲状旁腺素产生减少或作用缺陷而造成以低钙血症、高磷血症为主要化验异常，患者表现为反复手足搐搦和癫痫发作，长期口服钙剂和维生素d制剂以使病情得到控制。
现有的氟骨三醇制剂主要为片剂，为普通制片方法，目前尚无氟骨三醇控释制剂，现有的方法与本发明相比，本发明为控释片剂，可降低给药频率，达到长效、增加疗效的目的，增强患者顺应性，且工艺简单，生产条件易满足，更适合工业化大生产。
技术实现要素：
本发明药物可缓慢、匀速释放，达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强的控释制剂。
本发明为了解决现有氟骨三醇制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了氟骨三醇控释片，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。
申请人发现，现将氟骨三醇结合特定的辅料制备成控释片剂，具有稳定性高、控释效果好和生物利用度高的优点。
本技术：
提供一种氟骨三醇的控释片剂，按重量份数比记，各组分含量为：氟骨三醇1-3份、填充剂20-30份、渗透压活性物质5-8份、控释材料15-35份、增塑剂4-8份、致孔剂3-6份、乙醇适量。
优选地，控释片剂的处方为（按重量计）：氟骨三醇1.5份、填充剂28份、渗透压活性物质7.5份、控释材料28份、增塑剂6份、致孔剂4.5份、乙醇适量。
在本申请中，选用特定辅料制备氟骨三醇控释片剂。所述填充剂为乳糖或糊精中的至少一种；所述渗透压活性物质为氯化钾或氯化钠中的一种或两种；所述控释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述致孔剂为聚乙二醇4000。
进一步优选的，控释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠，且二者重量比为1:3。
氟骨三醇控释片的制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份数比取氟骨三醇、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软材，18～24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯；
(2)用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液；
(3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到氟骨三醇控释片。
本发明涉及的氟骨三醇控释片具有以下有益效果：
(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；
(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。
具体实施方式
发明人采用上述方法筛选处方，得到实施例1-6.
实施例1-6氟骨三醇控释片的制备
按下表的原辅料，按上述制备方法，制得六个实施例的氟骨三醇控释片，其中“/”代表未使用。
表1实施例1-6
试验例1实施例1-6所得氟骨三醇控释片的体外释放度测定
按照溶出度与释放度测定法（参照中国药典2015年版四部通则特性检查法0931）测定释放度，以蒸馏水为溶出介质，分别在1、2、4、6、8、12、16、24h取样，测定吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。测定实施例1-6所制得的氟骨三醇控释片在24小时内的氟骨三醇溶出度。测试结果见表2。
表2实施例1-6体外释放度考察表（溶出介质：蒸馏水）
从表1可以看出，实施例1～6所制得的控释片可恒速、均匀释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例1、2、6的控释片在第12小时释放度最高，说明生物利用度较高，说明当醋酸纤维素和海藻酸钠的重量之比为1:3时，所制得的氟骨三醇控释片的控释效果最好。
试验例2稳定性试验
对实施例1-6的片剂的含量进行了影响因素考察。
（1）高温试验：取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。
（2）高湿试验：取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度rh70%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。
（3）强光照射试验，取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500lx±500lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5。
表3各实施例片剂高温高湿及强光下稳定性
由稳定性试验结果可以看出，实施例1-6含量合格，质量稳定。
1.一种控释片剂，其中活性成分为氟骨三醇,其特征为由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括氟骨三醇、填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂，其特征在于，按重量份数比记，各组分含量为：氟骨三醇1-3份、填充剂20-30份、渗透压活性物质5-8份、控释材料15-35份、增塑剂4-8份、致孔剂3-6份、乙醇适量。
2.按照权利要求1所述的氟骨三醇控释片，其特征在于：按重量份数比记，各组分含量为：
氟骨三醇1.5份、填充剂28份、渗透压活性物质7.5份、控释材料28份、增塑剂6份、致孔剂4.5份、乙醇适量。
3.按照权利要求2所述的氟骨三醇控释片，其特征在于：所述填充剂为乳糖或糊精中的至少一种；所述渗透压活性物质为氯化钾或氯化钠中的一种或两种；所述控释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述致孔剂为聚乙二醇4000。
4.按照权利要求3所述的氟骨三醇控释片，其特征在于：所述控释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠，二者重量比为1:3。
5.制备权利要求1-5任一项所述的氟骨三醇控释片的方法，包括以下步骤：
(1)按重量份数比取氟骨三醇、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以75%乙醇为粘合剂，制成软材，18～24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯；
(2)用75%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液；
(3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到氟骨三醇控释片。