本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法。
背景技术：
奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后研制而成的疗效更好、疗程短、耐受性更好、在体内分布广的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌药物，适应于治疗由脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺旋杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感性厌氧菌所引起的疾病。
左奥硝唑为奥硝唑的左旋光学异构体，其抗厌氧菌的效力高于或相当于奥硝唑，但毒副作用明显小于奥硝唑，是目前更好的咪唑类抗厌氧菌第三代产品，在妇科方面用于盆腔感染—子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等的治疗和预防，是目前较理想的药物。公开号为cn101069686的专利针对左奥硝唑开发了阴道给药泡腾剂、栓剂、凝胶剂，开创了国内左奥硝唑阴道栓剂给药的先河，但由于普通栓剂在阴道内融化后容易流出、疗效差，而凝胶剂的铺展性差、在阴道内覆盖面小、患者顺应性差，所以还是不能满足临床要求。为了克服传统普通型栓剂的缺点，研究者开发了温敏型原位凝胶给药阴道栓剂，该剂型载药在常温下以液体状态给药后，能在体腔内因温度升高而于用药部位发生相转变，由液态变为非化学交联的半固体凝胶态，进而附着固定于病灶处，缓释并靶向性地持久发挥药物治疗作用，阴道用温敏型原位凝胶栓剂具有用药铺展性好、覆盖面大、滞留时间长、药效好、副作用小、患者用药方便等特点。在目前治疗和预防妇科病所用的先进制剂中，申请号为201810872353.9、200910272547.6和201010594306.6的中国专利中披露了使用奥硝唑、其他硝基咪唑类单方等与其他药物复方制成的温敏型凝胶阴道栓剂，但在这些专利中基本上均采用水和泊洛沙姆形成的溶液将诸如奥硝唑、其它抗菌固体药物分散于体系中形成均匀的固液混悬液，然后制成温敏原位凝胶阴道给药栓剂，泊洛沙姆助溶固体药物的能力有限，不能使固体抗菌药物全溶，因而使固体药物只能以小粒径固体状态分散于体系当中，这样制得的温敏型阴道给药栓剂虽有缓释长效的优点，但因为药物与用药部位的接触面积小，不能完全吸收，所以药物的生物利用度或吸收率有限，滞留于给药部位的粒状固体药物会使用药不均匀，且会因不确定因素对阴道粘膜等造成摩擦和有异物感等副作用。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法。该栓剂由水包油型乳剂与原位凝胶法结合制备得到，提高了该栓剂的固着靶向性，且靶向持久渗透释放性能增强，使用后易排除，提高了用药过程的润和舒适性和便利性，从而更有效地发挥药物作用，提高了治疗指数。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，该左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑或奥硝唑450～550份，大豆油或橄榄油600～615份，四氢香叶醇100～115份，卵磷脂或大豆磷脂110～125份，尼泊金甲酯5.4～5.6份，尼泊金乙酯0.35～0.38份，肉桂酸钾2.0～2.1份，卡波姆6.5～6.6份，泊洛沙姆455～461份，纯化水1703～1830份，该制备方法包括以下步骤：
步骤一、油相制备：将左奥硝唑或奥硝唑、四氢香叶醇、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯溶于大豆油或橄榄油中，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：在氮气保护的搅拌条件下，将卵磷脂或大豆磷脂剪切分散于纯化水中，形成均匀半透明的溶液，然后加入肉桂酸钾和卡波姆，搅拌至形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入泊洛沙姆，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中进行均质，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、栓剂的制备：将步骤四中得到的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂；所述左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
本发明以左奥硝唑/奥硝唑作为主药，以大豆油或橄榄油作为油相溶剂，以卵磷脂或大豆磷脂作为乳化剂，以泊洛沙姆作为非离子表面活性剂，以卡波姆作为悬浮助乳化剂，以四氢香叶醇作为助渗透剂制备水包油型(o/w)乳剂并均质形成原位凝胶剂，经注模灌装得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂。
本发明采用的四氢香叶醇为天然挥发油香叶醇的氢化还原产物，为药用级液体物质，无毒无刺激，是一种药用皮肤助渗透剂，在本发明中用来助溶左奥硝唑/奥硝唑并使之容易渗入人体病变组织部位。
本发明采用的卵磷脂为提取所得的天然混合磷脂，由磷脂酰胆碱磷脂、肌醇磷脂、鞘磷脂、脑磷脂等组成，磷脂酰胆碱磷脂质量含量为75％～85％的卵磷脂是制备脂肪乳乳化效果最好的磷脂，因而本发明优选采用磷脂酰胆碱磷脂质量含量为75％～85％的卵磷脂作为乳化剂。
本发明采用的卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，为药用级，按粘度分为934、940、980等型号，溶于水形成粘性胶体溶液，可用作乳化剂或助乳化剂、增稠剂，在ph＝4～9的范围内随着ph增大，具有由稀溶液变向完全伸展形成稠厚胶体溶液的特点，而此特点又是可逆性的。
本发明采用的泊洛沙姆为药用级辅料，可注射、外用、眼科等医用，使用安全，简单来说是羟聚氧乙稀-聚氧丙烯-聚氧乙稀的嵌段共聚物，属非离子表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质，其20％～30％的水溶液具有在5℃至常温下为液态凝胶、当温度高至35℃～37℃时则变为固态凝胶的特点。
本发明的辅料均为药用级或食品级。
左奥硝唑/奥硝唑微溶于水，溶于甲苯等脂溶性有机溶剂。本发明先将左奥硝唑/奥硝唑溶于油相溶剂形成油相溶液，然后加入到由卵磷脂或大豆磷脂与泊洛沙姆等形成的水相溶液中制备水包油型乳剂，提高了左奥硝唑/奥硝唑在栓剂中的加入量和分散均匀性，再通过均质分散形成混合均匀的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂，进而得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，当该栓剂用于人体阴道给药后，在病变阴道ph＝5～7的环境下(正常环境下ph＝4～5，显弱酸性)，栓剂中的卡波姆协助泊洛沙姆在人体内35℃～37℃温度下加快了栓剂由液态凝胶向半固态凝胶的转变，使得栓剂牢固附着在阴道内病变位置，水包油型乳剂释放出药物左奥硝唑/奥硝唑，发挥靶向缓释持久治疗作用；由于水包油型乳剂具有缓释、不刺激粘膜、副作用小的特点，且其组分中磷脂的物理化学结构与生物细胞的外膜结构相类似，该水包油型乳剂与生物细胞有很好的亲和性和组织相容性，加之水包油型乳剂的水合性，使该水包油型乳剂具有易穿透性、水合性两大特性，在四氢香叶醇的作用下更容易穿透角质细胞，使携带的药物穿透、扩散以及毛细管作用进入到粘膜的细胞间隙中，另外，基于相似相容性，含有磷脂的水包油型乳剂给药具有与病变细胞相融合的趋向性，从而进一步增强了水包油型乳剂的靶向性，有效发挥药物作用，提高治疗效果；在栓剂持续作用下病变阴道转好，恢复至正常弱酸性ph环境时，栓剂中的卡波姆又使得半固态凝胶向液态转变，软化松动实现脱落排除的目的。
上述的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，所述大豆油为中长链大豆油或长链大豆油。更优选为中长链大豆油。
上述的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂；所述大豆磷脂为氢化大豆磷脂。更优选为蛋黄卵磷脂。
上述的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，所述卡波姆为卡波姆934、卡波姆940或卡波姆980，更优选为卡波姆940；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
上述的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，步骤四中所述均质的过程为：在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质2～3次。
另外，本发明还提供了一种上述的方法制备的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂。
本发明左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的使用方法为：每晚睡前进行阴道给药，将外阴洗净，用戴指套的手指将左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂置于阴道深处，每晚1次，1次1枚，连续治疗5～7天。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明将水包油型乳剂制备与原位凝胶法结合，根据病变阴道内环境的ph变化设计左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，提高了该栓剂的固着靶向性，且靶向持久渗透释放性能增强，使用后易排除，从而更有效地发挥药物作用，提高了治疗指数。
2、本发明栓剂中的水包油型乳剂不仅具有缓释性能，而且与生物细胞的亲和性、相容性较好，给药后易于渗透进入病变细胞，提高了左奥硝唑的靶向持久释放作用效果，进一步发挥药物治疗作用。
3、本发明通过制备水包油型乳剂，避免了主药左奥硝唑/奥硝唑与其作用的病变界面的直接接触，减少了对病变界面的直接刺激，且取消了乙醇的使用，提高了用药过程的润和舒适性。
4、本发明栓剂的作用过程中，水包油型乳剂外层的水相及植物油相直接接触病变界面，使得左奥硝唑/奥硝唑在磷脂的靶向作用和四氢香叶醇的助渗透作用下，更容易渗入深部病变组织发挥治疗作用，进一步增强治疗效果。
5、本发明根据病变阴道内环境的ph变化设计采用卡波姆协助泊洛沙姆形成原位凝胶阴道给药栓剂，使得该栓剂兼具固着靶向性和应变性，提高了用药便利性。
6、本发明采用磷脂作为水包油型乳剂的乳化剂，由于其化学结构具有与用药部位皮肤组织结构的相似相容性，进一步实现了引导栓剂中药物朝向病变部位的靶向释放的目的。
7、本发明栓剂的治疗作用得以增强，从而减少了用药次数，增强了患者用药的顺应性。
下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例1
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑450份，长链大豆油600份，四氢香叶醇100份，大豆磷脂115份，尼泊金甲酯5.4份，尼泊金乙酯0.35份，肉桂酸钾2.0份，卡波姆9806.5份，泊洛沙姆407461份，纯化水1830份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取618.6g长链大豆油、103.1g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取464g左奥硝唑、5.56g尼泊金甲酯和0.36g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1887g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将118.6g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.7g卡波姆980和2.1g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入475.2g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在15℃～25℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质2次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.571g，经计算其收率为97％。
实施例2
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑480份，长链大豆油610份，四氢香叶醇100份，大豆磷脂116份，尼泊金甲酯5.4份，尼泊金乙酯0.35份，肉桂酸钾2.0份，卡波姆9806.5份，泊洛沙姆407459份，纯化水1790份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取629g长链大豆油、103g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取494.8g左奥硝唑、5.57g尼泊金甲酯和0.36g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1845g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将119.6g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.7g卡波姆980和2.1g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入473.2g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在15℃～25℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质2次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.569g，经计算其收率为97％。
实施例3
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑500份，长链大豆油615份，四氢香叶醇105份，大豆磷脂120份，尼泊金甲酯5.5份，尼泊金乙酯0.36份，肉桂酸钾2.0份，卡波姆9806.6份，泊洛沙姆407459份，纯化水1757份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取634g长链大豆油、108.2g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取515.5g左奥硝唑、5.67g尼泊金甲酯和0.37g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1811g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将124g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.8g卡波姆980和2.1g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入473.2g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在10℃～15℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质2次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.570g，经计算其收率为97％。
实施例4
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑525份，长链大豆油615份，四氢香叶醇110份，大豆磷脂123份，尼泊金甲酯5.6份，尼泊金乙酯0.36份，肉桂酸钾2.1份，卡波姆9406.6份，泊洛沙姆407459份，纯化水1724份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取634g长链大豆油、113.4g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取541.2g左奥硝唑、5.77g尼泊金甲酯和0.37g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1778g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将126.8g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.8g卡波姆940和2.2g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆940全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入473.2g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在10℃～15℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质3次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.571g，经计算其收率为97％。
实施例5
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑550份，橄榄油610份，四氢香叶醇115份，大豆磷脂122份，尼泊金甲酯5.6份，尼泊金乙酯0.38份，肉桂酸钾2.1份，卡波姆9806.6份，泊洛沙姆407455份，纯化水1703份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取629g橄榄油、118.6g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取567g左奥硝唑、5.8g尼泊金甲酯和0.39g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1756g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将125.8g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.8g卡波姆980和2.2g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入469.1g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在10℃～15℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质3次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.570g，经计算其收率为97％。
实施例6
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑450份，长链大豆油600份，四氢香叶醇100份，蛋黄卵磷脂110份，尼泊金甲酯5.4份，尼泊金乙酯0.35份，肉桂酸钾2.0份，卡波姆9806.5份，泊洛沙姆407462份，纯化水1824份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取605.6g长链大豆油、103g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取451g左奥硝唑、5.6g尼泊金甲酯和0.36g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1825g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将110.2g蛋黄卵磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至蛋黄卵磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.7g卡波姆980和2.1g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入461.5g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在10℃～25℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质2次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.571g，经计算其收率为97％。
实施例7
本实施例的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑550份，橄榄油610份，四氢香叶醇114份，大豆磷脂125份，尼泊金甲酯5.6份，尼泊金乙酯0.38份，肉桂酸钾2.1份，卡波姆9406.6份，泊洛沙姆407455份，纯化水1702份，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、称取611.6g橄榄油、113.4g四氢香叶醇投入到制药釜中，然后称取550.4g左奥硝唑、5.57g尼泊金甲酯和0.39g尼泊金乙酯并在搅拌条件下继续加入到制药釜中，在25℃～30℃的温度下搅拌至全溶，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：称取1700g纯化水投入到制药釜中，然后在氮气保护的搅拌条件下将124.6g大豆磷脂加入到纯化水中，并在25℃～30℃、氮气保护的条件下搅拌至大豆磷脂全部溶解形成均匀半透明的溶液，再加入6.4g卡波姆980和2.1g肉桂酸钾，搅拌至卡波姆980全溶成胶体状，形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入457g泊洛沙姆407，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在15℃～25℃的搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中在10℃～25℃的温度条件下以1200转/分的速度循环均质3次，得到左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；
步骤五、将步骤四中得到的左奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到1000枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，包装后置于10℃～25℃温度下保存，该左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。
经检测，本实施例每枚左奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的平均质量为3.571g，经计算其收率为97％。
本发明实施例1～实施例7中的左奥硝唑还可替换为奥硝唑，长链大豆油或橄榄油还可替换为中长链大豆油，大豆磷脂或蛋黄卵磷脂还可替换为氢化大豆磷脂，卡波姆980或卡波姆940还可替换为卡波姆934。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。