一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物制剂领域，一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法。


背景技术：

[0002]
仑伐替尼（lenvatinib），又名乐伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构式如下：仑伐替尼甲磺酸盐是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向vegfr1-3、成纤维细胞生长因子受体（fgfr）1-4、转染重排受体（ret）、kit、以及血小板源性生长因子受体（pdgfr）。其胶囊制剂于2015年2月获得美国fda批准，用于局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。
[0003]
原研公司专利cn 101001629中提供了一种包含以5%（w/w）水溶液或悬浊液的ph值在8以上的化合物作为稳定剂，以硅酸或其盐或他们的溶剂合物为抗凝胶剂的药物组合物，该组合物在加湿
·
加热保存条件下的分解或在药物组合物表面的凝胶化被降至足够低的水平，稳定性高。原研公司专利cn 102470133公开了一种仑伐替尼胶囊剂，包含喹啉衍生物和碱性物质作为必须成分的组合物，碱性物质指碱性的无机盐，列举碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钾、磷酸氢钙、氧化铁等，且工艺要求颗粒水分含量2%以下。
[0004]
针对原研专利技术存在的溶出度问题，专利cn 106551935a中公开了一种乐伐替尼的药物组合物，包括甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，该专利公开了制剂在0.1mol/l盐酸中的溶出度数据，但经过发明人试验获知原研专利技术的市售产品在0.1mol/l盐酸中15min内溶出度也在90%以上，在稳定性过程中的溶出度变化也不显著。但由于仑伐替尼的pka约为5，在0.1mol/l盐酸中的溶解度大，溶出快，制剂在稳定性过程的体外溶出行为变化无法通过0.1mol/l盐酸中的溶出结果表现出来，本发明发明人而经过实验发现，制剂在ph4.0~ph5.0介质中的溶出曲线能够良好的展示出制剂在稳定性过程中的溶出变化。而实现结果发现，现有专利技术的药物组合物制剂在稳性过程中，在ph4.5介质中的溶出速度显著变慢。
[0005]
在目前市售的仑伐替尼药物制剂中，处方中所占比例比较大的稀释剂多为甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉等，基本为亲水性或易吸湿性辅料，制备含药颗粒后，颗粒更容易吸湿，颗粒水分增加较为显著，水分的增加会使仑伐替尼药物在储存过程吸湿显著进而导致表面逐渐凝胶化，溶出度逐渐下降。而现有技术为了提高制剂的稳定性，保证溶出度
能够保持在标准内，一般会尽量降低制剂中间体的水分，例如在干燥工序中提高干燥温度或延长干燥时间等措施控制颗粒水分至2%甚至更低的范围，或者是提高储存条件的要求，如增加包装、生产设备及生产环境通风的系统均增加除湿设备，严格控制环境温湿度等措施。上述操作无疑大大提高了生产成本，尤其是专利技术中为了避免仑伐替尼表面产生凝胶化，在处方中增加了碳酸镁、碳酸钙等疏水性无机盐，发明人经过实验发现，使用该配方在制粒工序在所需要加入的比常规制剂更多的润湿剂以达到制粒效果，这使得干燥过程需要消耗更多的产能。
[0006]
本发明中的拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂很好的解决了上述问题。本发明利用拉克替醇无引湿性，在潮湿条件下稳定，对热稳定，有很强的耐微生物分解作用，适宜的酸碱度范围（ph=4.5~7.0），以及硅酸铝的低引湿性，与拉克替醇接近且同样适宜的酸碱度范围（ph=4.0~7.5），质量稳定。本发明制备成的复合物可替代常规稀释剂，也可以与其它稀释剂联合使用。复合物具有适宜的ph和极低的吸湿特性，可以使药物处在合适的ph环境下在以避免仑伐替尼凝胶化，同时复合物具有极低的引湿性，可以使颗粒在储存过程中几乎不具有吸湿性，使水分在常规湿度环境下保持在相对稳定的范围内。本发明提高了制剂的稳定性，保证制剂在稳定性过程中在ph4.5介质中的溶出速度，也降低了对工艺和储存条件的要求。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是提供为了解决仑伐替尼药品中存在的上述问题，提供一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法。
[0008]
本发明一种稳定的仑伐替尼胶囊，由仑伐替尼或其药理学上可接受的盐、拉克替醇-硅酸铝复合物和其它可添加的药物辅料组成。本发明将拉克替醇和硅酸铝制备成复合物，该复合物作为稳定剂，可以降低颗粒的引湿性，能克服现有技术在湿法制粒干燥过程中水分必须烘干至2%以下且中间体和成品储存环境湿度控制要求严格的问题。该方法降低了药物颗粒的引湿性，提高了仑伐替尼的药物稳定性。
[0009]
所述的拉克替醇-硅酸铝复合物，是由拉克替醇和硅酸铝制备而成，拉克替醇和硅酸铝的重量比为40:1~10:1。
[0010]
进一步地，所述的拉克替醇-硅酸铝复合物中的拉克替醇和硅酸铝的重量比为30:1~20:1。
[0011]
所述的拉克替醇-硅酸铝复合物的粒径d90范围为125~250μm，更大或者更小的粒径不利于将其作为同时具备填充剂效果的辅料应用于胶囊剂的制备。
[0012]
所述的拉克替醇-硅酸铝复合物的10%（w/v）水溶液ph值范围为5.0~8.0。
[0013]
所述的拉克替醇-硅酸铝复合物的制备方法，其步骤为：将拉克替醇溶解或分散于20~30℃的水中，加入硅酸铝，调节ph至目标（ph值范围5.0~8.0），干燥去除水分，得到固体粉末，粉碎至目标粒径。
[0014]
具体地，所述的拉克替醇-硅酸铝复合物的水分范围为≤1.0%，由于拉克替醇和硅酸铝均为弱引湿性物质，因此很容易将其组合物单独干燥至1.0%以下。当其水分＞1.0%，在将其应用于制备药物组合物时，需要更多的干燥时间。
[0015]
以胶囊剂为例，发明人考察了采用不同类型的稳定剂制成胶囊剂后在0天及在40
℃-75%rh的加速条件下的内容物颗粒水分和在ph4.5介质中120min的溶出度变化。为了更好的说明本发明中稳定剂的优势，在制备过程中控制各组初始水分范围均在1.0%~1.5%之间。
[0016]
表 不同类型的稳定剂对胶囊剂水分及溶出度变化的影响结果显示，原研市售产品和对比专利技术样品在加速条件下放置3月后的在ph4.5介质中的溶出度即降至80%以下，水分在3%以上，而本发明采用拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂的样品组在加速条件下放置6月后，在ph4.5介质中的溶出度仍可保持在80%以上，水分在3%以下，溶出稳定性得到显著提高，而单独使用拉克替醇和硅酸铝样品组以及使用拉克替醇、硅酸铝的物理混合物样品组的数据表明了改善其吸湿特性和溶出度的直接原因是使用了拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂，是复合物的作用效果，而不是单一组分或简单的物理混合产生的效果。
[0017]
所述的稳定的仑伐替尼胶囊，其药理学上可接受的盐包含甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。
[0018]
所述的稳定的仑伐替尼胶囊，制备工艺包括仑伐替尼、拉克替醇-硅酸铝复合物以及其它可添加的药物辅料，经过湿法制粒工艺，干燥，整粒，再加入辅料混合均匀，最后充填至空心胶囊中得到仑伐替尼胶囊。
[0019]
具体地，所述的其它可添加辅料包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
[0020]
其中，稀释剂可以为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、碳酸钙；其中，粘合剂可以为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮，采用纯化水配制成水溶液的方式加入；其中，崩解剂可以为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；其中，润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉。
[0021]
所述的仑伐替尼胶囊中仑伐替尼含量为每剂量单位1~20mg，拉克替醇-硅酸铝复合物占胶囊内容物重量比的10~40%，更多的重量比不利于将作为稀释剂其应用于胶囊剂的制备，主要表现在影响颗粒的流动性进而不利于胶囊的充填。
[0022]
所述的仑伐替尼胶囊的制备方法为：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、稀释剂、拉克替醇-硅酸铝组合物、崩解剂投入湿法制粒机中混合均匀，用粘合剂溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入外加辅料（如稀释剂、润滑剂等）混合均匀，充填胶囊。
[0023]
为了解水分增加趋势与溶出度变化的相关性，以规格为4mg的仑伐替尼胶囊为例，发明人考察了不同初始水分范围内包含和不包含拉克替醇-硅酸铝复合物的仑伐替尼胶囊在加速条件（40℃，75%rh）条件下放置3月的水分和120min溶出度（ph4.5介质）的变化趋势。不包含拉克替醇-硅酸铝复合物的仑伐替尼胶囊参考原研专利cn 102470133实施例2和对比专利cn 106551935a实施例14处方工艺。
[0024]
表 不含拉克替醇-硅酸铝复合物的胶囊加速条件下水分和溶出度的变化趋势表含有拉克替醇-硅酸铝复合物的胶囊加速条件下水分和溶出度的变化趋势结果显示，在未采用拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂的现有技术中，若想提高胶囊的稳定性（标准：加速3月溶出度＞80%），则需将初始水分控制在2%以下甚至更低，这就大大提高了对生产的要求。但采用拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂后，初始水分控制在3%以下即可，这样的水分范围对于生产工艺来说是相对容易实现的；此外通过水分及溶出度的变化趋势可知，水分变化趋势也可以预示溶出度的变化，稳定性过程中水分若增加至3%以上，溶出度会下降至80%以下。
[0025]
以规格4mg的仑伐替尼胶囊为例，在不同的处方条件下制备的含拉克替醇-硅酸铝复合物的仑伐替尼胶囊在加速条件（40℃，75%rh）条件下的水分变化趋势，通过该趋势可以预测溶出度的变化趋势，通过该实验确定复合物中两个组分的优选重量比以及复合物在药物组合物中的优选重量比。可知拉克替醇-硅酸铝复合物拉克替醇和硅酸铝的重量比可以
为40:1~10:1，优选重量比为30:1~20:1。拉克替醇-硅酸铝复合物占胶囊内容物重量比的10~40%。
[0026]
表 含有不同的处方稳定剂的仑伐替尼胶囊在加速条件下的水分变化本发明的有益效果：根据本发明制备的仑伐替尼胶囊稳定性高，制备工艺简单，制备条件温和。将拉克替醇和硅酸铝经过制备工艺进行聚合得到了具有低引湿性的且具备稀释剂作用效果的仑伐替尼药物的稳定剂。采用其作为稳定剂后，改善了当前技术中由于仑伐替尼药物制剂方中所用稀释剂多为亲水性或易吸湿性辅料，造成的仑伐替尼药物在储存过程因吸湿显著进而导致溶出度显著下降的问题。同时在生产过程中也不需要为了控制产品的出厂水分而提高干燥温度或延长干燥时间。从而解决了中间体和成品储存条件的要求严格的问题，从而大大降低了生产及储存成本。
具体实施方式
[0027]
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
[0028]
实施例1 拉克替醇-硅酸铝组合物的处方比例表 拉克替醇-硅酸铝组合物的处方比例
将拉克替醇溶解或分散于20~30℃的水中，加入硅酸铝，调节ph至目标，干燥去除水分，得到固体粉末，水分应≤1.0%，粉碎至粒径d90范围为125~250μm，得到拉克替醇-硅酸铝组合物实施例2 仑伐替尼胶囊处方组成1及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
4.9g碳酸钙
……
26 gd-甘露醇
……
13.1 g羟丙基纤维素
……
3 g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
10 g低取代羟丙基纤维素
……
25 g微晶纤维素（ph101）
……
10 g微晶纤维素（ph102）
……
5 g滑石粉
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、d-甘露醇、微晶纤维素（ph101）、低取代羟丙基纤维素、拉克替醇-硅酸铝组合物投入湿法制粒机中混合均匀，用羟丙基纤维素水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入微晶纤维素（ph102）、滑石粉混合均匀，充填胶囊。
[0029]
实施例3 仑伐替尼胶囊处方组成2及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
4.9g碳酸钙
……
20 gd-甘露醇
……
7.1 g羟丙基纤维素
……
3 g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
20g低取代羟丙基纤维素
……
25 g微晶纤维素（ph101）
……
12g微晶纤维素（ph102）
……
5 g滑石粉
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、d-甘露醇、微晶纤维素（ph101）、低取
代羟丙基纤维素、拉克替醇-硅酸铝组合物投入湿法制粒机中混合均匀，用羟丙基纤维素水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入微晶纤维素（ph102）、滑石粉混合均匀，充填胶囊。
[0030]
实施例4 仑伐替尼胶囊处方组成3及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
4.9g碳酸钙
……
20 gd-甘露醇
……
9.1 g羟丙基纤维素
……
3 g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
30g低取代羟丙基纤维素
……
25 g微晶纤维素（ph102）
……
5 g滑石粉
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、d-甘露醇、低取代羟丙基纤维素、拉克替醇-硅酸铝组合物投入湿法制粒机中混合均匀，用羟丙基纤维素水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入微晶纤维素（ph102）、滑石粉混合均匀，充填胶囊。
[0031]
实施例5 仑伐替尼胶囊处方组成4及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
4.9g碳酸钙
……
15.1g羟丙基纤维素
……
3 g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
40g低取代羟丙基纤维素
……
20 g微晶纤维素（ph101）
……
14 g滑石粉
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、微晶纤维素（ph101）、拉克替醇-硅酸铝组合物、低取代羟丙基纤维素、投入湿法制粒机中混合均匀，用羟丙基纤维素水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入滑石粉混合均匀，充填胶囊。
[0032]
实施例6 仑伐替尼胶囊处方组成5及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
4.9g无水磷酸氢钙
……
29.1gd-甘露醇
……
20g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
30g羧甲淀粉钠
……
10g聚维酮k30
……
3g硬脂酸镁
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、无水磷酸氢钙、d-甘露醇、拉克替醇-硅酸铝组
合物、羧甲淀粉钠、微晶纤维素（ph101）投入湿法制粒机中混合均匀，用聚维酮k30水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。
[0033]
实施例7 仑伐替尼胶囊处方组成6及制备工艺甲磺酸仑伐替尼
……
12gd甘露醇
……
13g羟丙基纤维素
……
3 g拉克替醇-硅酸铝组合物
……
30g低取代羟丙基纤维素
……
25g微晶纤维素（ph101）
……
10g微晶纤维素（ph102）
……
4 g滑石粉
……
3 g————共制成100g制备方法：将处方量的甲磺酸仑伐替尼、d-甘露醇、拉克替醇-硅酸铝组合物、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素（ph101）投入湿法制粒机中混合均匀，用羟丙基纤维素水溶液进行制粒，干燥至水分＜3%后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入微晶纤维素（ph102）、滑石粉混合均匀，充填胶囊。
[0034]
实施例8 含有拉克替醇-硅酸铝组合物的仑伐替尼胶囊稳定性考察对实施例2~7的仑伐替尼胶囊在加速条件（40℃，75%rh）下的水分及在ph4.5醋酸缓冲液介质中120min的溶出度（n=6）变化情况。
[0035]
表含有拉克替醇-硅酸铝组合物的仑伐替尼胶囊稳定性
结果显示，处方中使用拉克替醇-硅酸铝复合物作为稳定剂后，在加速条件（40℃，75%rh）下放置6月后，在ph4.5介质中的溶出度仍可保持在80%以上，水分在3%以下，水分和在ph4.5介质中溶出度的稳定性对比现有技术得到了显著改善。