依维莫司中间体及其降解杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药化工领域，尤其涉及依维莫司中间体、降解杂质及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 依维莫司（Everolimus，结构如下）由Novartis(诺华）开发并上市。目前上市5 个商品名，分别为Afinitor、AfinitorDisperz、Zortress、Certican和Votubia。由于同一 适应症在不同的地区上市的商品名可能不同，故以下按照适应症的批准或上市的时间顺序 进行描述。
[0003] 2004年4月Certican在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续 在欧洲其他国家上市；2010年4月Zortress在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植 排斥反应；2007年3月Certican在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本 获得批准用于预防肾移植排斥反应。
[0004] 2009年3月Afinitor在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月Afinitor 在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月Afinitor在日本上市用于治疗肾细 胞癌。
[0005] 2010年10月Afinitor在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA;2011年9月Votubia 在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA;2012年8月在美国批准AfinitorDisperz用于 治疗带有TSC的SEGA。
[0006] 2011年5月Afinitor获得FDA批准用于治疗PNET;2011年9月Votubia在欧洲 获得批准用于治疗PNET;2011年12月Afinitor在日本获得批准用于治疗PNET。
[0007] 2012年7月Afinitor在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或 阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月Afinitor在欧共体获得批准 用于治疗使用非留体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗 无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
[0008]
【主权项】
1. 式（I-a)所示依维莫司中间体的制备方法，包括： 将雷帕霉素、甲胺、碳酸氢钠和2_(叔丁基二苯基硅基）氧乙基三氟甲磺酸酯在二氯甲 烷中反应，反应液经处理浓缩后，直接得到式（I-a)所示的中间体，
2. 根据权利要求1所述的依维莫司中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度 为20-35 °C，优选室温。
3. 式（II)所示依维莫司的制备方法，包括将中间体（I-a)与氟化氢吡啶溶液在有机溶 剂中反应制得，
4. 式（I)所示依维莫司乙基化杂质，
5. 制备根据权利要求4所述的依维莫司乙基化杂质的方法，包括将式II所示依维莫司 经开环后得到目标产物，
6. 根据权利要求5所述的制备方法，具体包括如下步骤： 将式II化合物、酸、有机溶剂加入反应瓶中，控温反应，监测反应完毕，加水，萃取，洗 涤，干燥，柱层析纯化得式I化合物。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自氯化锌、碘化锌、溴化锌 和/或氯化镁，优选氯化锌。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述控温为20-70°C，优选50-60°C。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醚、异丙醚和/ 或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
【专利摘要】本发明公开了依维莫司中间体及其降解杂质的制备方法。具体地，本发明涉及式(I)所示免疫抑制剂依维莫司中间体及其降解杂质的合成方法，所述降解杂质通过将依维莫司经开环后得到目标化合物。本发明可以高效、便捷地获得依维莫司中间体及其降解杂质，可以为药品质量研究提供良好的基础。
【IPC分类】C07F7-18, C07D498-18
【公开号】CN104557975
【申请号】CN201410812149
【发明人】仇伟强, 徐士伟, 刘学良, 龚维伟, 周炳城, 乔智涛, 王珍珍, 孙波, 郭斌斌, 葛旭, 危军
【申请人】连云港恒运医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月23日