一种防滥用的阿片类药物口服缓释片及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物制剂领域，涉及一种防滥用的阿片类药物口服缓释片及其制备方法。


背景技术：

[0002]
自1995年，美国疼痛学会主席jamescampbell首次提出疼痛是第五大生命体征，如今，世界卫生组织已将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越被重视。含活性组分的阿片类药物制剂通常用于长期治疗，例如，用于治疗慢性痛或由肿瘤造成的疼痛。在长期治疗过程中，使患者享受到良好的生活质量是特别重要的。改善患者生活质量的措施包括允许每日给药一次的剂型。但是，由于活性组分的需要量相对较大，这些剂型，其提供该活性组分的缓释，对滥用者来说是特别有吸引力的，以便使他们尽可能快地诱导产生麻醉或欣快的所需状态。
[0003]
许多滥用者通过压碎、提取药片然后鼻吸、吸烟或注射等来寻求更强的“兴奋感”。物理/化学防滥用制剂技术为常用的防滥用技术之一，通过新的制剂工艺进一步增强片剂的抗破碎、抗提取能力，可增加制剂中药物的提取难度，达到防止药物滥用的效果。
[0004]
目前美国防滥用销量前2位的产品为盐酸他喷他多缓释片、盐酸羟考酮缓释片。其中盐酸他喷他多缓释片(防滥用剂型)，2011年在美国上市的强生公司的盐酸他喷他多缓释片(商品名：nucynta)，用于治疗糖尿病性神经痛和慢性疼痛等。该产品通过使用热熔挤出技术，将药物与聚合物的混合物熔融挤出，制备的药物具有极强的硬度，不易被破碎和提取，进而达到防滥用效果。原研制剂采用grunenthal的intac物理化学防滥用技术。intac物理化学防滥用技术在中国有授权专利号：cn1863513b，到期日20240804，该专利使用的聚合度为700万分子量的聚环氧乙烷，产品代号为wsr-303。要求热熔挤出设备等高端制药设备。
[0005]
盐酸羟考酮缓释片于2010年由普渡制药(purdue pharma lp)研发上市，商品名为oxycontin，中文商品名为奥施康定，主要用于持续的中重度疼痛而需要24小时止痛的患者。oxycontin采用purdue公司的acrocontin防滥用技术，形成水凝胶，能杜绝通过注射、鼻吸食、口服滥用的可能，减少精麻药品管控成本和压力。原研制剂acrocontin防滥用技术在中国有授权专利cn100577150c；cn101583360b；该技术使用的聚合度为400万分子量的聚环氧乙烷。
[0006]
目前已上市麻精类药物防滥用的制剂主要为peo类，该类聚合物制备的防滥用制剂具有硬度高、不易提取等优势，但是，该类聚合物易氧化，在制备过程中需要加入维生素e等抗氧剂，同时目前的防滥用制剂需要高端的制剂设备，生产成本高。
[0007]
本发明通过使用新型缓释材料，实现工艺可行性好，设备要求低，且具有好的缓释和放滥用效果。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种防滥用的阿片类药物口服缓
释片。
[0009]
本发明的另一目的是提供该阿片类药物口服缓释片的制备方法。
[0010]
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
[0011]
一种防滥用的阿片类药物口服缓释片，至少包含：
[0012]
1)负载阿片类药物活性组分的网孔纳米纤维素 2-9重量份；
[0013]
2)在醇和水中具有溶胀性能的聚合物 5-13重量份；
[0014]
其中，所述的阿片类药物活性组分分布于网孔纳米纤维素的表面和孔道内。
[0015]
作为本发明的一种优选，所述的阿片类药物活性组分选自吗啡,他喷他多,氢吗啡酮,二氢脱氧吗啡,羟吗啡酮,丁丙诺啡,含苯丙氨酸残基的阿片肽，东罂粟碱,6-mddm(6-亚甲基二羟基脱氧吗啡),氯纳曲胺,二羟基吗啡,氢吗啡醇,甲基desorphine,n-苯乙基正吗啡,ram-378(7,8-二羟基-14-羟基-n-苯乙基正吗啡),异可待因,二羟基异可待因,7-螺环茚满基羟吗啡酮,morphinone,戊吗啡酮,司吗啡酮,氯吗啡,纳布啡,oxymorphazone,1-碘代吗啡,吗啡-6-葡糖苷酸,6-单乙酰基吗啡,去甲吗啡,吗啡-n-氧化物,环啡烷,dextrallorphan,左啡诺,左芬啡烷,去甲左啡诺,奥昔啡烷,非诺啡烷,毛乙基去甲左啡诺,佐尔啡诺,布托菲诺,6,14-内亚乙烯四氢东罂粟碱,bu-48(n-环丙基甲基-[7α,8α,2',3']-环己醇'[s]-羟基-6,14-内-亚乙烯四氢去甲东罂粟碱),环丙诺菲,二羟基埃托啡,埃托啡,去甲丁丙诺啡,5'-胍基纳曲吲哚,二丙诺啡,左洛啡烷,美普他酚,甲基纳曲酮,纳呋拉啡,纳美芬,纳洛刹腙,纳洛酮,纳洛芬,纳曲酮,纳曲本,纳曲吲哚,6β-纳曲醇-d4,伪吗啡,纳洛肼,norbinaltorphimine,阿拉佐辛,布瑞玛佐辛,地佐辛,可他佐辛,美他佐辛,喷他佐辛,非那佐辛,环佐辛,羟基杜冷丁(bemidone),凯托米酮,甲基凯托米酮,丙基凯托米酮,阿维莫泮,哌西那多或它们的可药用盐，酯,前药和混合物；优选他喷他多或其可药用盐、酯、前药或混合物；进一步优选盐酸他喷他多。
[0016]
作为本发明的一种优选，所述的网孔纳米纤维素通过以下方法制备得到：
[0017]
(1)热压气固酸解：将吸收适量酸水溶液的微晶纤维素置于密闭反应器，在不超过130℃且高于酸气化或共沸温度的温度下进行热压气固酸解反应2-16h；然后，加入部分纯化水混悬均匀，并在搅拌下滴加稀碱中和，再经离心过滤、水洗得具有纳米骨架的网孔微晶纤维素悬浮液；
[0018]
(2)联合酶催化水解：将步骤1所得网孔微晶纤维素悬浮液与纤维素酶缓冲液混合，于25-50℃，搅拌酶解反应10-24h，再经离心过滤、水洗，得所述的网孔纳米纤维素。
[0019]
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中的微晶纤维素包括精制棉、木浆和竹纤维的微晶纤维素，以及来自芦苇茎、玉米芯、麦秸和稻草等秸秆的微晶纤维素。
[0020]
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中的酸为挥发性酸，包括硝酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、甲酸、醋酸。
[0021]
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中酸水溶液浓度为0.1-6mol/l，酸溶液体积用量为纤维素质量的0.2-6倍。
[0022]
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中的网孔微晶纤维素混悬液的浓度≤25％(w/v)。
[0023]
在纳米网孔结构纤维素的制备过程中，改传统的液固酸解反应为固态干热酸解反应，酸解过程与传统微晶纤维素制备机理相似，没有添加有毒有害物质。固态干热酸解反应
和传统液固酸解反应相比，对纤维素表面更倾向于镂蚀非结晶区，从而利于微晶纤维素表面的酶解粗化和“镂刻”。由此制备的微晶纤维素因有较大的比表面积和网孔结构，而具有高的载药能力与控释作用和优良的水悬浮稳定性。
[0024]
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中纤维素酶用量与纤维素原料的量的关系为5-120iu/g。
[0025]
作为本发明的一种优选，所述的负载阿片类药物活性组分的网孔纳米纤维素通过以下方法制备得到：
[0026]
网孔纳米纤维素载药量在0-85％内可调，故需要根据实际载药量需求，取定量网孔纳米纤维素与无水乙醇充分混合分散，配制成固含量为5-30％的网孔纳米纤维素-乙醇混合液，优选固含量10％-20％再优选15％固含量。
[0027]
阿片类药物活性组分饱和水溶液与网孔纳米纤维素-乙醇混合液以阿片类药物：网孔纳米纤维素1:1～1:5比例混合后，喷雾干燥或旋转蒸发，得到负载阿片类药物活性组分的纳米网状结构纤维素。
[0028]
本发明以具有纳米网孔结构的纤维素为载体，载入水溶性阿片类药物活性组分，使阿片类药物活性组分重新原位生长于网孔纳米纤维素的表面和网状孔道内，起到初步缓释作用。
[0029]
作为本发明的一种优选，所述的在水中具有溶胀性能的聚合物为聚环氧烷、丙烯酸或丙烯酸酯聚合物。
[0030]
作为本发明的一种优选，所述的在水中具有溶胀性能的聚合物为改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ，其制备方法同《中国药典2015版》聚甲丙烯酸铵酯ⅰ，但三种单体投料比从原有的：mma：bma：dmaema＝60：30：10改为mma：bma：dmaema＝55：30：15。本发明利用改性聚丙烯酸铵酯ⅰ水中可溶胀特性，进一步提高药物缓释作用增加滥用者提取药物的时间成本。
[0031]
作为本发明的一种优选，所述的防滥用的阿片类药物口服缓释片还包含10-25重量份的聚醋酸乙烯酯(pvac)。利用pvac水不溶醇中可溶胀凝胶化的特性，杜绝制剂被先用乙醇洗掉铵酯再用水提取药物的可能性。
[0032]
作为本发明的一种优选，所述的防滥用的阿片类药物口服缓释片还包含粘合剂、崩解剂。
[0033]
作为本发明的进一步优选，所述的防滥用的阿片类药物口服缓释片还包含聚维酮、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。利用纤维素衍生物高粘度特性，将其与载药纳米纤维素混合具有较好的亲和性易于分散均匀，且杜绝了滥用者将制剂粉碎后加快药物提取的可能性。
[0034]
作为本发明的一种优选，所述的防滥用的阿片类药物口服缓释片还包含1-8重量份的聚维酮和5-12重量份的cmc-na。
[0035]
作为本发明的一种优选，所述的阿片类药物口服缓释片处方如下：
[0036]
1)负载盐酸他喷他多的网孔纳米纤维素 2-9重量份；
[0037]
2)改性聚甲丙烯酸铵酯
ⅰꢀ
5-13重量份；
[0038]
3)聚醋酸乙烯酯 10-25重量份；
[0039]
4)聚维酮k30 1-8重量份；
[0040]
5)羧甲纤维素钠 5-12重量份。
[0041]
作为本发明的进一步优选，所述的阿片类药物口服缓释片处方如下：
[0042]
1)负载盐酸他喷他多的网孔纳米纤维素3-6重量份，其中盐酸他喷他多负载量为20％-50％；
[0043]
2)改性聚甲丙烯酸铵酯
ⅰꢀ
7-13重量份；
[0044]
3)聚醋酸乙烯酯 14-20重量份；
[0045]
4)聚维酮k30 2-5重量份；
[0046]
5)羧甲纤维素钠 7-12重量份。
[0047]
本发明所述的阿片类药物口服缓释片的制备方法，将处方中各组分混合后制粒、压片得到所述的阿片类药物口服缓释片。本发明所述的阿片类药物口服缓释片硬度范围在30～180n之内，采用常规手段不易粉碎，遇醇、水容易溶胀，形成粘稠液体，不易提取。
[0048]
有益效果：
[0049]
作为一种缓释片，本发明阿片类药物口服缓释片缓释效果明显，且没有明显突释。
[0050]
本发明构建的防滥用药物递送体系具有以下特色亮点：
[0051]
(1)上述防滥用药物递送体系，可使直接放如水中的固体制剂溶胀而阻滞水溶性药物的释放，并溶出体系的粘度随着浸泡时间的延长而不断增大，从而防止滥用者直接使用水浸提物进行注射。
[0052]
(2)上述防滥用药物递送体系，虽然乙醇可将固体制剂中改性rl树脂溶解，但内层的pvac遇醇溶胀将载药纳米纤维素包裹形成胶团，因而能阻断通过过滤等得到药物的途径。
[0053]
(3)当使用不同比例醇水混合物(酒类)提取时，上述防滥用药物递送体系的功能发挥介于(1)和(2)两者之间。
[0054]
(4)通过体外溶出实验发现上述防滥用药物递送体系仅对人工体外提取药物造成阻碍，在病人正常用药时体内防滥用药物递送体系可在胃液及肠液中缓慢释放，具有长效功能。
附图说明
[0055]
图1防滥用药物递送体系构造原理图
[0056]
图2改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ的溶胀状态
[0057]
a.原聚甲丙烯酸铵酯ⅰ在水中不溶悬浮，b.改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ在水中溶胀，c.溶胀后的树脂取出沥干后状态。
[0058]
图3纳米网孔结构纤维素制备工艺流程图
[0059]
图4纳米网孔结构纤维素粒径分布图
[0060]
图5纳米网孔结构纤维素xrd图
[0061]
图6纳米网孔结构纤维素原子力显微镜图
[0062]
a.气固酸解后纤维素afm图，b.酸解联合酶解后纤维素afm图
[0063]
图7纳米网孔结构纤维素冷场发射扫描电镜图
[0064]
a对照组微晶纤维素sem图，b气固酸解后纤维素sem图，c酸解联合酶解后纤维素sem图
[0065]
图8防滥用药物递送体系在人工肠液中溶出图
[0066]
图9防滥用药物递送体系在纯化水中溶出图
[0067]
图10防滥用药物递送体系在人工胃液中溶出图
[0068]
图11防滥用药物递送体系实际溶出效果图
[0069]
左图为配方d，右图为配方e。
[0070]
图12盐酸他喷他多缓释片ph6.8磷酸盐溶出结果
具体实施方式
[0071]
实施例1改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ[0072]
1)制备方法
[0073]
同《中国药典2015版》聚甲丙烯酸铵酯ⅰ，但三种单体投料比从原有的：甲基丙烯酸甲酯：丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯＝60:30:10，改为基丙烯酸甲酯：丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯＝＝55：30：15。
[0074]
2)主要性能
[0075]
合成出的聚合物主体性能与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ相似，可溶于乙醇中，但改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ不仅可溶于乙醇，而且具有水中可溶胀甚至可溶解的性能，如图2所示。
[0076]
甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯含量11％-14％的改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ在水中可溶胀，溶解速度随铵基单体含量提高而加快，冷水中溶胀较慢热水中溶胀速度加快。水可溶胀的改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ，在水中(或人体液中)因溶胀而凝胶化并使得制剂难以崩解，药物释放因此变缓且无突释。
[0077]
实施例2
[0078]
网孔纳米纤维素的制备工艺流程图见图3，制备方法详见cn110452305a实施例3。从图4可见自制的纤维素粒度在500-5000nm之间，平均粒径在2025nm左右，总体尺度仍在微米范围；其没有纳米纤维素(≤100nm)对人体的潜在毒害、致炎风险，可直接做药用辅料使用。从图6原子力显微镜图中可以看出棉纤维经气固酸解后表面已经镂刻出一些沟壑，再经酶解后表面粗糙程度加大，镂刻出的沟壑更多也更深。从图7扫描电镜图中可以看出棉纤维经气固酸解后表面粗化，进一步使用纤维素酶降解使得纤维素形成多纳米孔(孔径100-300nm)的网状结构。正是由于纳米纤维素表面粗糙程度较大有较多深浅不一的沟壑以及上述的多纳米孔(孔径100-300nm)的网状结构才为后期的药物负载提供了生长点也使得其具有较高的药物负载量，并且在释放药物时有较好的缓释效果，故而可作为药物缓释载体。
[0079]
实施例3
[0080]
由于盐酸羟考酮为管制类药物，故配方筛选时用二甲双胍代替盐酸羟考酮。
[0081][0082][0083]
处方a、b、c制备方法：
[0084]
(1)配制改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液备用。
[0085]
(2)将处方量的羧甲纤维素钠(cmc-na)与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液混合，50℃烘箱干燥1h。
[0086]
(3)将处方量二甲双胍、醋酸乙烯酯、pvp k30与(3)中混合物混合均匀，压片。
[0087]
处方d、e制备方法:
[0088]
(1)将处方量的二甲双胍饱和水溶液、二甲双胍饱和醇溶液及网孔结构的纤维素醇溶液加入至反应釜中混合均匀。
[0089]
(2)将步骤(1)中的混合物用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥参数为进口温度55℃，出口温度50℃，喷雾速度为6ml/min，喷雾压力为2.5bar，最后收集干燥好的纳米网孔结
构的纤维素负载二甲双胍。
[0090]
(3)配制改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液备用。
[0091]
(4)将处方量的羧甲纤维素钠(cmc-na)与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液混合，50℃烘箱干燥1h。
[0092]
(5)将处方量二甲双胍纳米网状结构的纤维素、醋酸乙烯酯、pvp k30与(3)中混合物混合均匀，压片。
[0093]
体外溶出方法见《中国药典》第二法，溶媒介质体积为900ml，转速为100转/分。
[0094]
(1)人工肠液(ph6.8)中递送体系释药效果见图8，从图中可以看出处方d、e在使用纳米纤维素负载药物后缓释效果明显的改善，其中处方d在1-14h之间药物释放接近零级释放模型，释药较为平稳，但考虑到精神类、镇痛类药物需要快速见效之后再维持血药浓度达到一个长效镇痛效果，故可能处方e更加合适一些。
[0095]
(2)纯化水(ph7.1)中递送体系释药效果见图9，考虑到滥用者不会在肠液中提取药物，故在纯化水中又进行了溶出实验，可以从图9中看出六个处方的释药情况并没有较大差异，上下浮动1％-3％之间，这说明了溶出介质中的盐分并不会影响此药物递送体系的效果。防滥用药物递送体系实际溶出效果见图11。
[0096]
(3)人工胃液(ph1.2)中递送体系释药效果见图10，药物在人胃中停留一般不超过2h，故溶出只做到2h，此药物递送体系中的辅料均为非ph敏感型，故在胃液中释放效果与肠液和水中类似。
[0097]
实施例4
[0098]
1、处方：
[0099][0100][0101]
注
*
：改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ中含有甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯含量11％。
[0102]
2.防滥用载药递送体系制备，以处方1为例
[0103]
2.1盐酸他喷他多缓释片处方
[0104]
2.1.1纳米网孔结构的纤维素负载盐酸他喷他多的配方
[0105]
盐酸他喷他多饱和水溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
16g
[0106]
盐酸他喷他多饱和醇溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
60g
[0107]
纳米网孔结构的纤维素醇溶液 7.5g
[0108]
2.1.2压片配方
[0109][0110]
2.2制备工艺
[0111]
(1)将处方量的盐酸他喷他多饱和水溶液、盐酸他喷他多饱和醇溶液及网孔结构的纤维素醇溶液加入至圆底烧瓶中，回收乙醇，离心取沉淀物烘箱50℃干燥18小时，过20目筛备用。
[0112]
(2)配制改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液备用。
[0113]
(3)将处方量的羧甲纤维素钠(cmc-na)与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液混合，50℃烘箱干燥干燥1h。
[0114]
(4)将处方量盐酸他喷他多纳米网状结构的纤维素、醋酸乙烯酯16.00g、pvp k30与(3)中混合物混合均匀，压片。
[0115]
3、防滥用载药递送体系制备，以处方1为例
[0116]
3.1盐酸他喷他多缓释片处方
[0117]
3.1.1纳米网孔结构的纤维素负载盐酸他喷他多的配方
[0118]
盐酸他喷他多饱和水溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
16g
[0119]
盐酸他喷他多饱和醇溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
60g
[0120]
纳米网孔结构的纤维素醇溶液 7.5g
[0121]
3.1.2压片配方
[0122][0123]
3.2制备工艺
[0124]
(1)将处方量的盐酸他喷他多饱和水溶液、盐酸他喷他多饱和醇溶液及网孔结构的纤维素醇溶液加入至反应釜中混合均匀。
[0125]
(2)将步骤(1)中的混合物用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥参数为进口温度55℃，出口温度50℃，喷雾速度为6ml/min，喷雾压力为2.5bar，最后收集干燥好的纳米网孔结构的纤维素负载盐酸他喷他多。
[0126]
(3)配制改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液备用。
[0127]
(4)将处方量的羧甲纤维素钠(cmc-na)与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液混合，50℃烘箱干燥干燥1h。
[0128]
(5)将处方量盐酸他喷他多纳米网状结构的纤维素、醋酸乙烯酯16.00g、pvp k30与(3)中混合物混合均匀，压片。
[0129]
4、防滥用载药递送体系制备，以处方1为例
[0130]
4.1盐酸他喷他多缓释片处方
[0131]
4.1.1纳米网孔结构的纤维素负载盐酸他喷他多的配方
[0132]
盐酸他喷他多饱和水溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
16g
[0133]
盐酸他喷他多饱和醇溶液
ꢀꢀꢀꢀꢀ
60g
[0134]
纳米网孔结构的纤维素醇溶液 7.5g
[0135]
4.1.2压片配方
[0136][0137][0138]
4.2制备工艺
[0139]
(1)将处方量的盐酸他喷他多饱和水溶液、盐酸他喷他多饱和醇溶液及网孔结构的纤维素醇溶液加入至反应釜中混合，回收乙醇、沉淀物采用叔丁醇进行分散。
[0140]
(2)冻干：开启冻干机对产品进行预冻以2℃/min将产品温度降至-50℃以下保温450min。待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-50℃以下，开始真空冻干，然后逐步升高温度至-15℃，保持480min，继续逐步升高温度至-10℃，保持300min使样品中水分及叔丁醇基本冻干。继续升温至20℃，在该温度下保持300min冻干结束，得到纳米网孔结构的纤维素负载盐酸他喷他多。
[0141]
(3)配制改性聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液备用。
[0142]
(4)将处方量的羧甲纤维素钠(cmc-na)与聚甲丙烯酸铵酯ⅰ溶液(11％)乙醇溶液混合，50℃烘箱干燥干燥1h。
[0143]
(5)将处方量盐酸他喷他多纳米网状结构的纤维素、醋酸乙烯酯16.00g、pvp k30与(3)中混合物混合均匀，压片。
[0144]
5.溶出曲线绘制
[0145]
ph 6.8磷酸盐缓冲液中溶出条件
[0146][0147]
3.2方法制备的盐酸他喷他多缓释片在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线如图12所示。
[0148]
通过体外溶出实验发现本实施例制备的所有盐酸他喷他多防滥用载药递送体系系仅对人工体外提取药物造成阻碍，在病人正常用药时体内防滥用药物递送体系可在胃液及肠液中缓慢释放。