一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用与流程

本发明属于化学药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用。

背景技术：

头孢喹肟，又名头孢喹喏、头孢喹咪，是由德国赫司特动物保健品公司开发的动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，1993年首次批准上市，1994年英特威国际有限公司也随之上市。硫酸头孢喹砖的头孢母核一7-氨基头孢烷酸(7-aca)为抗菌活性的必需基团，与第三代头孢菌素不同的是其母核的位有一个季铵盐基团。头孢喹肟是一个两性离子，头孢核带负电荷，四价季鞍离子基团带正电荷，硫酸头孢喳瑕化学结构中含内酰胺环，对β内酰胺酶高度稳定头抱喹肟对革兰阳性菌(g⁺)和革兰阴性菌(g^-)均显示良好的抗菌活性，以抗菌谱广、抗菌活性强、其动力学特点优良等优点深受临床兽医工作者欢迎。

研究表明，头孢喹肟在较低质量百分浓度时，对金黄色葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌及大多数肠道菌有较强的抑制作用，尤其对一些耐青霉素的细菌仍然呈现高效抑菌活性，与第一代、二代、三代头孢菌素类药物相比，头孢喹诺具有对内酰胺酵高度稳定、用量小、毒副作用低和疗效显著等特点。目前，已被欧盟兽用药品委员会批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎等疾病的临床治疗，其上市制剂为硫酸头孢喹肟注射液，主要用于治疗大肠杆菌引起的奶牛乳房炎、多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。头孢喹肟属酸性药物，口服吸收不好，但注射吸收迅速，头孢喹肟药动学特点优良，达峰时间短，生物利用度较高。相关报道指出，硫酸头孢喹肟注射液给牛肌肉注射，1.5-2小时后，牛的血药质量百分浓度可达到硫酸头孢喹肟注射液进行奶牛乳房灌注用于乳房炎的治疗，疗效明显。但头孢喹肟与血柴蛋白的结合率较低，注射后主要分布于肝脏和肾脏。

胶体磨是一种可以将具有一定湿度的大颗粒原料粉碎形成微小粉末的常用设备。因其具有粉碎性能强，产出的产品混合均匀度高，设备操作简单等优异的性能，被广泛应用于如乳化炸药、沥青改性等化学工程与工艺中。但其较少应用于改变药物粒径的研究。

技术实现要素：

本发明为了解决上述现有技术中硫酸头孢喹肟注射液存在的缺陷和不足，提供了一种通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，使制备出的注射液达到悬浮缓释作用，质量更加稳定且疗效更加可靠的硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用。

本发明的技术方案：一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，通过正交设计法筛选出硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配比，以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂，二丁基羟基甲苯为抗氧化剂，制备出质量更加稳定且疗效更加可靠的长效硫酸头孢喹肟注射液，并通过胶体磨研磨对制备工艺进行优化，胶体磨研磨时间为15-20分钟。

本发明通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，使制备出的注射液达到悬浮缓释作用，质量更加稳定且疗效更加可靠。

优选地，一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，具体步骤如下：

1)经过筛选实验，以注射用油酸乙酯为为分散媒，质量百分浓度为0.5％-2.5％的氢化蓖麻油为助悬剂，质量百分浓度为0.5％-1％的司班85为润湿剂，质量百分浓度为0.5％-1％的二丁基羟基甲苯为抗氧化剂并使用正交试验优化；

2)将适量注射用油酸乙酯在加热至110-130℃，并保温110-130分钟；

3)待液体冷却至90-100℃加入二丁基羟基甲苯、氢化蓖麻油与司班85搅拌25-35分钟后至完全熔化混合均匀，冷却至室温；

4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，总共研磨15-20分钟。

优选地，所述步骤2)中将注射用油酸乙酯按照在n2保护下加热至120℃，并保温2小时。

优选地，所述步骤3)中待液体冷却至80℃加入二丁基羟基甲苯、氢化蓖麻油与司班85搅拌30分钟后至完全熔化混合均匀，冷却至室温。

优选地，所述氢化蓖麻油质量百分浓度为2.5％，司班85质量百分浓度为1％，二丁基羟基甲苯质量百分浓度为0.3％。

一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，将12只sd大鼠，随机分为两组每组6只，雌雄各半，六只使用未改进工艺的注射液，六只使用改进胶磨后的注射液。

优选地，硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，给药方式：肌肉注射；给药计量：0.18ml/kg；取血时间：5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h每只sd大鼠共计14个取血点。

一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，采用超高效液相色谱-串联质谱法uplc-ms/ms测定sd大鼠血浆中硫酸头孢喹肟的质量百分浓度；绘制硫酸头孢喹肟药时曲线，计算相对生物利用度。

本发明对硫酸头孢喹肟注射液进行了研究，通过正交设计法筛选出了硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配比，通过胶体磨研磨并对制备工艺进行了优化研究，胶体磨研磨时间为15-20分钟，以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂，二丁基羟基甲苯(bht)为抗氧化剂，使制备出的注射液达到悬浮缓释作用，质量更加稳定且疗效更加可靠。

附图说明

图1为本发明实施例3中硫酸头孢喹肟0～6小时内药时曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不是对本发明保护范围的限制。

实施例1

一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，使注射液达到悬浮缓释作用；具体步骤如下：

1)经过筛选实验，本发明以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂，二丁基羟基甲苯(bht)为抗氧化剂并使用正交试验优化；并通过正交试验分析得出，氢化蓖麻油浓度为2.5％，司班60浓度为1％，bht浓度为0.3％为最优配方(如表一和表二所示)；

2)将适量注射用油酸乙酯按照在n2保护下加热至120℃，并保温2小时；

3)待液体冷却至80℃加入bht、氢化蓖麻油与司班85搅拌30分钟后至完全熔化混合均匀，冷却至室温；

4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，采用采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，总共研磨15-20分钟。

表1

表2

实施例2

一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，将12只sd大鼠，随机分为两组每组6只，雌雄各半，六只使用未改进工艺的注射液，六只使用改进胶磨后的注射液(如表3所示)，给药方式：肌肉注射，给药计量：0.18ml/kg。取血时间：5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h每只sd大鼠共计14个取血点。采血后处理过程如表4所示。

表3

area＝area134.1/α

注：area134.1为检测定量离子对(529/134.1)峰面积。α为各组大鼠检测中的质控溶液与线性溶液l6峰面积比值。

血药质量百分浓度(峰面积>qc)c＝(area+3779.3776)/147.6353

血药质量百分浓度(峰面积<qc)c＝(area-87.7750)/124.0867。

表4

实施例3

一种超高效液相色谱-串联质谱法(uplc-ms/ms测定sd大鼠血浆中硫酸头孢喹肟的质量百分浓度，绘制硫酸头孢喹肟药时曲线(如图1所示)，计算相对生物利用度。

本发明通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，新工艺的硫酸头孢喹肟注射液与旧工艺的硫酸头孢注射液相比，在0～6小时间内，新工艺较老工艺制剂体现出吸收慢释放慢的效果，缓释作用延长。