专利名称：(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术：
核苷(酸)类似物(N (t) RTIs )是临床应用最早且上市药物最多的抗病毒类药物，它们的广泛应用有效地缓解了病人的病情，至今仍发挥着重要的作用。在过去三十年中，为了发现有效的抗艾滋病及病毒性肝炎的有效制剂，大量的核苷类化合物被合成并进行了生物活性测试，其中不少已成为上市药物或进入临床实验。然而由于核苷(酸)类似物普遍具有毒性大及应用时易产生耐药性等缺点，使临床应用受到很大限制。因而研发高效、低毒且不 易产生耐药性的新型核苷(酸)类似物具有非常重要的意义。Watson-Crick碱基配对原则近年来被广泛的应用于人造超分子体系,模板链的合成及反义核苷酸等技术当中。核苷(酸)类药物要想发挥其抗病毒作用，必须与内源性核苷酸(dNTP)竞争，结合到正在延长的DNA链从而达到DNA链的终止。因此通过对核苷(酸)类药物中的碱基进行修饰可增加其与DNA模板链上对应碱基形成氢键的稳定性，进而增加N(t)RTIs与病毒DNA的亲和力。根据文献调研并通过计算机模拟发现，增加尿嘧啶或胸腺(U/T)嘧啶碱基上的吸电子基团如砜基等将有望显著增加其在碱基配对中形成氢键的稳定性，从而增加与内源性碱基配对的亲和力。基于上述分析并结合本课题组对噻二嗪类抗病毒药物长期研究的工作积累，本发明通过将1，2，4-噻二嗪杂环替代天然核苷酸的尿嘧啶碱基环，以增强与病毒DNA链的结合力，设计合成了一类新结构骨架的1，2，4-噻二嗪碱基核苷酸类似物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。本发明的技术方案如下I. (2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物一种(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物，具有通式I
所示的结构
权利要求
1.一种(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物，具有通式I所示的结构
2.如权利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 1)(2-(3-甲硫基-1，1-二氧-4!1-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(5f)、 2)(2-(3-甲硫基-1，I-二氧-4H-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸(6f)、 3)((2-(3-甲硫基-1，I- 二氧-4H-1, 2, 4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二(2，2-二丙酸酯)(7Π)、 4)((2-(3-甲硫基-1，I- 二氧-4H-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸异丙酯(7f2)或 5)((2-(3-甲硫基-1，I-二氧-4H-1, 2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二碳酸苄基酯(7f3)。
3.权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 以硫脲为起始原料，与1，I- 二甲氧基-N，N- 二甲胺缩合，经过碘甲烷甲基化，再与甲基磺酰氯环加成生成关键中间体3-甲硫基-(IH)-1，2，4-噻二嗪碱基(4f );4f在碱存在下与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯缩合成目标化合物(5f)，经由水解，分别与特戊酸甲酯、氯甲基碳酸异丙酯和氯甲基碳酸苄基酯缩合步骤得到目标化合物(6f)、(7fl)、(7f2)或(7f3)； 合成路线如下
4.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下(1)中间体N’-硫代脲-N，N- 二甲基甲脒(2f)的合成 将9g的硫脲(If )溶于50mL甲醇中，在氮气保护下，再加入17. 4mL N, N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛回流反应5小时，混合液冷却到室温搅拌19小时，结束后冷却到0°C搅拌I小时，形成大量沉淀，过滤，滤饼用甲醇己烷体积比1:1的混合液洗涤，收集滤饼真空干燥，得到白色粉末(2f)； (2)中间体(Z)N-((氨基酸(甲硫基)甲基烯氨基)甲基)-N-甲基甲烷碘(3f)的合成 将6. 5g的(2f)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入8mL碘甲烧，常温中搅拌18个小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，加入80ml无水乙醚，过滤，收集滤饼，真空干燥得淡黄色粉末(3f)； (3)中间体3-甲硫基-1H-1，2，4噻二嗪碱基(4f)的合成 将5. 5g的3f溶解在50mL的干燥二氯甲烷中，在氮气保护下，加入2. 7g甲基磺酰氯，在常温下搅拌4小时，然后冷却到0°C，加入4. 9g三乙胺，搅拌过夜，反应结束后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，流动相选择体积比9:1的二氯甲烷一乙酸乙酯，得到白色粉末(4f)； (4)二乙基(2-(3-甲硫基_1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯(5f)的合成 将5g的4f溶解在20mL N, N-二甲基甲酰胺中，再加入9. 7g碳酸钾，O. 4g甲醇钠及12. lg[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，80°C条件下反应18h ;TLC检测反应完全，减压浓缩至糊状，加入50mL 二氯甲烷，滤去不溶物，滤液浓缩，上硅胶柱层析分离，流动相选择体积比1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯，转体积比30:1的二氯甲烧一甲醇，得无色油状物(5f)； (5)二乙基(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸(6f)的合成 2g化合物(5f)溶于25mL乙腈中，在0°C下加入3. 5mL三甲基溴硅烷，常温避光反应18小时，反应结束后减压蒸出溶剂，用2mol/LNaOH调pH=8，用乙酸乙酯洗涤三次，水层用HCl中和至pH=3 4，冷却，分离下层油状物，在真空干燥箱中干燥得黄色膏状物(6f)； (6)(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物(7fl-7f3)的合成 Immol的(6f)溶解在5mL N, N-二甲基甲酰胺中，在室温搅拌半个小时,加入4mmol三乙胺，继续在室温中搅拌I个小时至溶液浑浊；然后加入4mmol特戊酸甲酯、氯甲酸碳酸异丙酯或氯甲酸碳酸苄基酯升温至60°C反应7小时，TLC检测反应完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C搅拌I个小时，过滤，滤液蒸干，用硅胶柱层析分离，流动相为体积比15:1的二氯甲烷-甲醇，得到无色膏状物((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪-I)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二丙酸酯(7fl)，异丙基((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f2)或((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f3)。
5.权利要求I或2所述的化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
6.一种抗乙肝病毒药物组合物，其特征在于包含权利要求I或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用。该衍生物具有通式I的结构其中，R为氢、乙基、特戊酸甲基、异丙氧基羰基氧甲基或苄氧基羰基氧甲基；本发明还提供该衍生物的制备方法及应用。本发明的衍生物具有较高的抑制HBV活性，可作为先导化合物用于抗HBV药物的制备。
文档编号A61P31/20GK102796138SQ20121033087
公开日2012年11月28日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者刘新泳, 李文军, 展鹏, 刘涛 申请人:山东大学