N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1h-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法
【专利摘要】一种以以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化，合并缩合和水解步骤，制备N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下：三步总收率超过70％，因此它们有可能适用于工业化生产。本发明公开了它的制法。
【专利说明】N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1 H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方
法
【技术领域】
[0001]本发明涉及N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法。
技术背景
[0002]硫酸头孢噻利(Cefoselissulfate)的全称是(6R，7R) _3_ {[2，3_ 二氢 _3_ 亚氨基-2- (2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基} -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐，是注射用氨噻肟型第四代头孢菌类抗生素，最初由日本藤泽药品工业公司和美国Johnson公司共同开发，并与1998年成功上市。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很好的抗菌活性，另外对内酰胺酶非常稳定，临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利以后，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广，不良反应发生率低，市场前景十分看好。从其结构上看N- (1- (2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺是其重要的中间产物，以往5-氨基-1-羟乙基吡唑合成方法一般有两种:一是通过羟乙基肼和3-甲氧基丙烯腈缩合，最后甲酰化得到，但3-甲氧基丙烯腈原料不易得且总收率只有46% ;二是通过乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼反应，再水解、脱羧，最后甲酰化，但收率只有55%左右。
[0003]本发明人以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化，合并缩合和水解步骤，制备N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺，使总产率大于70 %，而且每步都易于操作，有望实现工业化生产。
【发明内容】
[0004]本发明以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解得到5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸(产率92 %以上)，再通过脱羧制得5-氨基-1-羟乙基吡唑(产率85%以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最终N- (1- (2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(产率90%以上)，总收率超过70%。
[0005]本发明的技术方案如下:
[0006]I) 5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸的制备
[0007]
【权利要求】
1.一种以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化三步制备N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下:
2.—种权利要求1所述的N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1Η-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法，其特征是:乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解得到5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸(产率92 %以上)，再通过脱羧制得5-氨基-1-羟乙基吡唑(产率85%以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最终N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(产率90%以上)，总收率超过70%。
3.权利要求1所述的N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1Η-吡唑-5-基)甲酰胺制备方法在工业生产中的应用。
【文档编号】C07D231/40GK103819405SQ201210476448
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2012年11月19日
【发明者】王香善, 周杰兴 申请人:王香善, 连云港朋隆香料科技有限公司, 周杰兴