作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物的制作方法

专利名称：作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-甲酰基羟胺类化合物、这些化合物在各种医疗应用中的用途(包括治疗可用肽脱甲ilL&酶抑制剂治疗的疾病，如细菌感染的治疗)、以及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术：
宿主生物中微生物感染的治疗要求在杀灭微生物的同时对宿主的损伤尽可能小的有效手段。因此，针对致病生物特有特征的药物对治疗来说是理想的。青霉素是这类药物的一个极为熟知的例子。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳动物细胞的存活并不需要细胞壁，对受细菌感染的人给予青霉素会杀灭细菌但却不杀伤人细胞。
但是，抗生素和抗微生物剂的使用也造成了对这些药物的抗性增加。随着细菌对较老的、使用较为广泛的抗微生物剂产生抗性，必须开发新的抗微生物剂以为受微生物感染的人和非人动物提供有效的治疗。
肽脱甲酰基酶是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成是以N-甲酰基甲硫氨酸(歴et)开始的。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)脱除。这一活性是蛋白质成熟所必需的。现已证明，PDF对细菌的生长是必需的(Chang等，J， Bacteriol.， Vol. 171，pp. 4071-4072 (1989); Meinnel等，J. Bacteriol.， Vol. 176， No. 23， pp.
5" Vol. 13， No. 4， pp. 914-23 (1994))。由于真核生物的蛋白质合成并不依靠歴et起始，所以能够抑制PDF的药
物对开发新的抗微生物药物和抗菌药物来说是诱人的候选药物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A， Truper HG， Dworkin M， Harder Wand Schleifer K-H (eds.)， "The Prokaryotes"， 2nd ed.， New York:Springer画Verlag (1992); Holt JG (主编)，"Bergey's Manual of SystematicBacteriology", Vols. 1-4， Baltimore: Williams & Wilkins (1982， 1986，1989)。
PDF属于金属蛋白酶这个大类。虽然PDF明显具有能够表征金属蛋白酶的许多特征，但在许多重要方面不同于该大类的其他成员。首先，活性酶中的金属离子似乎是Fe(II)，也有可能是另一种二价金属阳离子，而不是较为常见的锌离子(Rajagopalan等，J. Am. Chem. Soc" Vol. 119， pp.12418-12419(1997))。其次，该二价离子似乎不仅在催化方面，而且在蛋白质的结构完整性方面都起到重要的作用。第三，该二价离子的第三个配体是半胱氨酸，而不是其他金属蛋白酶中的组氨酸或谷氨酸，该配体不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的远处该基序的N末端。最后，溶液结构表明PDF的二级结构和三级结构与其他原型金属蛋白酶相比有明显的差别(见Meinnel等，J. Mol. Biol" Vol. 262， pp. 375-386(1996))。 大肠杆菌co//)、 镶热月旨肪芽孢杆菌(丑""7/"sWe"/Y^/r"附印Ai7"s)、嗟热栖热菌(77^/7ii"s ^^//^//"5)的PDF已得到定性鉴定(见Meiimel等，J. Mol. Biol" Vol. 267， pp. 3749-3761 (1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二价离子是锌离子，从^#的蛋白质中获得了前面概述的结构特征。该蛋白质的结构已用NMR法测定(见O，Connell等，J. Biomol. NMR， Vol. 13， No. 4， pp. 311-324 (1999))。
金属蛋白酶对正常代谢的很多方面都是很关键的。其中称为基质金属蛋白酶(MMP)的一类金属蛋白酶参与组织重建过程，例如细胞外基质的降解。据信，这些酶在正常的或有益的生物学现象中起作用，如妊娠过程中黄体的形成(见Liu等，Endocrinology, Vol. 140， No. 11， pp. 5330-5338(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone, Vol. 25, No. 2， pp. 197-203 (1999))、以及健康儿童的骨骼生长(Bord等，Bone， Vol. 23， No. 1， pp. 7-12 (1998))。在许多疾病如癌症、关节炎和自身免疫疾病中都曾并发涉及金属蛋白酶的紊乱。
由于MMP在正常生理过程中的重要性，较为理想的是开发出抑制只存在于原核生物中的金属蛋白酶PDF,同时又避免对MMP有明显抑制的药物。另夕卜，如果抑制PDF的治疗效果胜过由于MMP抑制造成副作用的风险，则也可以使用同时也抑制MMP的PDF抑制剂。
现已开发出许多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，另外也有许多研究工作致力于寻找这些化合物及相关化合物的合成方法(见lzquierdo画Martin等，J. Am. Chem. Soc.， Vol. 114， pp. 325-331 (1992);Cushman等，Chapter 5， "Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases"，Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981);Mohler等，Nature, Vol. 370, pp. 218-220 (1994); Gearing等，Nature, Vol.370， pp. 555-557 (1994); McGeehan等，Nature, Vol. 370， pp. 558-561 (1994);美国专利4,052,511、 4,303,662、 4，311，705、 4,321,383、 4,599,361、 4,804,676、5，128，346、 5，256，657、 5,268,384、 5,447,929、 5，453，423、 5，552，419、 5,614,625、5,643,908、 5,712,300、 5,869,518;欧洲专利公开EP 236872、 EP 274453、EP 334244、 EP 423943、 EP 489577、 EP 489579、 EP 497192、 EP 574758;PCT国际专利申请公开WO 90/05716、 WO 90/05719、 WO 91/02716、WO 92/13831、 WO 92/22523、 WO 93/09090、 WO 93/0卯97、 WO 93/20047、WO 93/24449、 WO 93/24475、 WO 94/02446、 WO 94/02447、 WO 94/21612、WO 94/25434、 WO 94/25435、 WO 95/33731、 WO 96/25156、 WO 96/26918、WO 97/30707、 WO 97/49674、 WO 98/55449、 WO 99/02510)。
对PDF抑制剂的研究工作比起MMP抑制剂来要少得多。国际专利申请WO 99/39704叙述了 N-甲酰基羟胺衍生物。Durand等人(Arch.Biochem. Bi叩hys" Vol. 367， No. 2， pp. 297-302 (1999))叙述了 PDF的肽醛抑制剂。Hao等人(Biochemistry， Vol. 38， pp. 4712-4719 (1999))叙述了 PDF抑制剂(S)-2-0-(H-膦酰氧基)-L-己酰基-L-亮氨酰-对硝基苯胺。Hu等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.， Vol. 8， pp. 2479-2482 (1998))讨论了 PDF的肽
7基H-膦酸酯抑制剂。Meinnel等人(Biochemistry, Vol. 38， No. 14，pp. 4288-4295 (1999))介绍了甲酰化肽和假肽是PDF抑制剂。
鉴定出能够作用于对现有抗生素有抗性的细菌的新抗生素是十分重要的，有鉴于此，希望开发出可供作为抗菌剂和抗微生物剂评定和使用的新的PDF抑制剂。本发明满足了这一需要。

发明内容
具体地说，本发明提供一种N-[l-氧-2-烃基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基-(^^J^芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烃或硫杂氮杂环4-7烃或二氮杂环4_7烃(本说明书中统称为"本发明化合物")、其盐或其前药，例如式(I)的化合物或其盐或其前药
其中，X是-CH2-、 -S-、 -CH(OH)誦、醫CH(OR)-、 -CH(SH)-、國CH(SR)國、-CF2-、 -C-N(OR)-或-CH(F)，其中R为烃基；
Ri为芳基或杂芳基；
R2、 R3、 R4和Rs各自独立地是氢或烃基，或(R2或R3)和(R4或Rs)共
同形成<:4_7环烃基；
n为0至3，前狄当n是0时，X是-CH2-。在一个实施方案中，R,为式(II)的杂芳基其中，R^、 R7、 Rs和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卣素、絲、硝基、硫代烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲耽基；
在另一个实施方案中，R,优选为式(II)的杂芳基
(III)
其中R6、 R7、 Rg和R9与前面式(II)的定义相同；例如，其中
a. )R6是硝基、烃基、取代烃基、苯基、羟基、甲酰基、杂烃基芳基、烃氧基、酰基或酰氧基；优选烃基特别是d-7烃基、羟基、或烃氧基特别是d.7烃氧基；R7、 Rs和R9是氢；或
b. )Re、 Rs和R9是氢，R7是烃基、取代烃基、苯基、卣素、烃氧基或氰基，优选烃基特别是Cw烃基、取代烃基特别是取代Cw烃基如-CF3、或烃f^特别是CK7烃氡基；或
c)R6、 R7和R9是氢，Rg是烃基、取代烃基、卣素、硝基、氰基、硫代经氧基、酰氧基、苯基、烃基磺酰基或羧基烃基，优选烃基特别是Cw烃基、取代烃基特别是-CF3、卤素或g烃基;或者
d. )R6、 R7和Rg是氢，R9是烃基、卤素或羟基；或
e. )R7和R9是氢，R6和Rs各自独立地是卣素、烃基、取代烃基、苯基或緣；或
f. ) R7和R9各自是烃基或取代烃基，R6和Rs是氢；或
g. )R6和R9是氢，R7是经基或取代烃基，Rs是硝基；或
h. )Rs和R9是氢，R6是氰基，R7是烃氡基；或
i. ) R7和Rs是氢，R6是烃基、取代烃基、烃氧基或SCN， R9是烃基或取代烃基；或j.)R6和R7是氢，Rs是硝基或卣素，R9是烃基或取代烃基；
或
k.)Rg、 R7、 Rs和R9是氢；或
1.) R6和R7与所连接的碳原子一起形成苯基，该苯基优选被羟基取代，Rg和R9是氢；或
m.) R6和R;是氢，Rs和R9与所连接的碳原子一起形成苯基；或
n.)n是0;或
o.)n是O， R6、 R7、 Rg和R9各自独立地是氢、烃基或卤素，
更优选的是R6、 R7、 Rg和R9是氢；或
p.)n是0， R6、 Rs和R9氢，R7是烃基；或q.)n是0， Re、 R7和R9氢，Rg是烃基或卤素。在另一个实施方案中，R,具有式(11.2)
其中R6、 R7、 Rs和R9与前面式(II)的定义相同；优选1^7和118与所连
接的碳原子一起形成苯基，R6和R9是氢。
在另一个实施方案中，R具有式(III)
(III)
其中，R6、 R7、 Rg和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、苯基、卣素、羟基或烃M，例如其中
a. ) R6和Rs是氢，R9是氢或烃基，R7是炫基、取代烃基或苯基;
b. ) Re、 R7和R9是氢，Rs是面素、烃基或取代烃基；
c. )R7、 Rs和R9是氢，R6是羟基。
10在一个特别有用的实施方案中，杂芳基具有式(III.l)
(III.l)
其中R6、 R7、 Rg和R9与前面式(III)的定义相同。 在另一个实施方案中，R,是未取代的苯基或苯基被烃氧基(如甲氧基) 或芳氧基(如苯氧基)取代。
在另一个实施方案中，R具有式(IV)
其中Rn)和Rn各自独立地是氢或卣素。优选Rn)和Rn或者均为氢， 或者均为卣素。
除非特别指明，本说明书中使用的下列术语具有以下的含义。 术语"环烃"或"环烃基"含有3-7个环^f、子，是例如环丙基、环 丁基、环戊基和环己基。
术语"氮杂环4-7烃"含有一个环杂原子，该杂原子为氮。包括该杂原
子在内，它含有4-7个、特别是4或5个环原子。
术语"硫杂氮杂环4_7烃"含有二个环杂原子，即氮和疏。包括这两个 杂原子在内，它含有4-7个、特别是5个环原子。
术语"二氮杂环4-7烃"含有二个环杂原子，这两个杂原子均为氮。包 括这两个杂原子在内，它含有4-7个、特别是5个环原子。
术语"烃基"指饱和或不饱和脂族基团，例如烯基或炔基、环烃基、 或取代烃基，包括具有1 - 10个碳原子的直链、支链和环状基团。"烃基" 不论出现在何处，都优选是饱和脂族基或环烃基，更为优选的是d.7烃基, 特别是Cw烃基。"烃基，，的实例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正 庚基、环丙基，尤其是正丁基，
ii术语"取代烃基"指被1个或更多个取代基、优选1 - 3个取代基取代 的烃基，所述取代基包括但不限于诸如囟素、低级烃氡基、羟基、巯基、 氛基、环烃基、芳基、杂芳基等取代基。取代烃基的实例包括但不限于-CF" -CF2-CF3、羟甲基、l-或2-幾乙基、甲氧甲基、l-或2-乙氧乙基、羧甲基、 1-或2-羧乙基等。
术语"芳基，，指具有一个单环(包括但不限于诸如苯基等基团)或多个 稠合环(包括但不限于诸如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的芳香碳环基团， 尤其是苯基。
术语"杂芳基"指4-7元单环芳香杂环或由一个4-7元单环芳香杂环 和一个稠合苯环组成的双环。该杂芳基在其环内具有至少一个杂原子，优 选一或二个杂原子，包括但不限于诸如N、 O和S等杂原子。优选的杂芳 基是吡"^基、嘧^&或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以未被取代或净皮1个或更多个取代a代，所述取代 基包括但不限于Cw烃基，特别是d-4烃基，例如甲基、羟基、烃氧基、 酰基、酰錄、SCN、离素、絲、硝基、硫代烃緣、苯基、杂烃基芳 基、烃基磺酰基和甲酰基。
本说明书中所用的术语"g胺"指-NHC(O)-基团，其中该基团的氨 基部分与芳基/杂芳基连接，而该基团的^&部分与氮杂环4_7烃、硫杂氮杂
环4_7烃或二氮杂环4_7烃连接。
术语"杂烃基"指如上定义的饱和或不饱和Cwo烃基，尤其是作为该 基团的主链、支链或环链一部分的、含有一个或更多个杂原子的Cw杂烃 基。杂原子可以独立地选自-NR-(其中R是氢或烃基)、-S-、 -O-和-P-，优 选-nr-(其中r是氢或烃基)和/或-0-。杂烃基可以与分子的其^HP分在杂 原子(如果有可利用的价键)或碳原子处连接。杂烃基的实例包括但不限于 诸如画0画CHb、 -CH2OCH3、 CH2CH2OCH3 、 -SCH2-CH2-CH3 、 -CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2画CH2画NH画CH2-CH2-等基团。
该杂烃基可以未被取代或被1个或更多个取代基、优选1 - 3个取代基 取代，所述取代基包括但不限于烃基、卤素、烃lL^、羟基、巯基、M， 尤其是苯基。该基团上的杂原子及碳原子可以被取代。杂原子也可以是氧化形式。
本说明书中所用的术语"烃氡基"是指与氧原子连接的Cwo烃基，优 选C^烃氧基，更优选C^烃氧基。烃M的实例包括但不限于诸如甲氧 基、乙H^、正丁M、叔丁fu^和婦丙氧基等基团。
本说明书中所用的术语"酰基"是指基团-(O)CR，其中R是径基，尤 其是Cw烃基，例如曱基。酖基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁 铋。
本说明书中所用的术语"酰lL^"是指-OC(O)R，其中R是氢、烃基， 尤其是Cw烃基，例如甲基或乙基，或者苯基或如上所限定的取代烃基。
本说明书中所用的术语"烃氧a^"是指基团-COOR，其中R是烃基， 尤其是Cw烃基，例如甲基或乙基。
本说明书中所用的术语"卤素"是指氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本说明书中所用的术语"硫代烃氧基"是指基团-SR，其中R是如上 所限定的烃基，例如甲疏基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，
本说明书中所用的术语"杂烃基芳基"是指被芳基尤其是苯a代的 杂烃基如-0-CHr。苯基本身也可以被一个或更多个取代基如卣素(尤其是 氟和氯)和烃氧基(如甲氧基)取代。
本说明书中所用的术语"烃基磺酰基"是指基团-S02R，其中R是烃 基，尤其是d—7烃基，例如甲基磺酰基。
"保护基"是指具有下列特征的化学基团l)能够以良好的产率与所 期望的官能团选择性反应，生成受保护底物，而该受保护底物对需要保护 的预定反应是稳定的；2)可以从受保护底物上选择性脱除，生成所期望的 官能团；3)可以被与这些预定反应中存在或生成的其他官能团相容的试剂 以良好的产率脱除。适宜的保护基的例子见于Greene等，"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed.， John Wiley & Sons， Inc., New York (1991)。优选的氨基保护基包括但不限于节氧羰基(CBz)、叔丁氧羰 基(Boc)、 叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、 9-努基甲氧羰基(Fmoc)，或 适宜的光不稳定性保护基，例如6-硝基藜,氧g(Nvoc)、硝基胡椒基、 芘基甲氧絲、硝基爷基、二甲基二甲氧基千基、5-溴-7-硝基二氢吲咪基
13等。优选的羟基保护基包括Fmoc、 TBDMS、光不稳定性保护基(例如硝基 藜芦氧基曱基醚(Nvom))、 Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙猛甲 基醚)。特别优选的保护基包括NPEOC(4-硝基苯乙氧 )和NPEOM(4-硝基苯乙IU^甲氧M)。
应该认识到，式(I)化合物可以以旋光异构体、外消旋体或非对映异构 体形式存在。例如，R2和R3为不同残基的式(I)化合物或Rj和Rs为不同 残基的式(I)化合物是不对称的，因此可以有R或S构型。应该理解，本发 明包括所有对映体及其混合物。同样的表述也适用于所提到的具有不对称 碳原子的起始原料。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或盐形式存在，例 如以可药用盐的形式存在。化合物的"可药用盐"指生理上或药学上可接 受的盐，该盐具有母体化合物的所期望的药理活性，并且不产生不良的毒 理效应。这类盐包括
(1) 与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸的例子有盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸的例子有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲StiO苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、笨璜酸、4-氯M 酸、2-M酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基 乙酸、月桂基琉酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘 康酸等；或者
(2) 母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土 金属离子或铝离子)置换或者与有^U成(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配合而形成的盐。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以起前药的作用。"前药"是指 在该前药给予哺乳动物宿主时能够在体内^^放出式(I)的活性母体药物的任 何化合物。式(I)化合物的前药的制备方法是修饰式(I)化合物中存在的官 能团，使得该修饰可以在体内裂解而释放出母体化合物。前药包括这样一 些式(I)化合物，其中有一个羟基、氨基或巯基与任何可以在体内裂解而分
14別再生出游离的羟基、氨基或巯基的基团键接。前药的例子包括但不限于 式(I)化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、
氨基甲酸酯(例如N， N-二甲^J^^)等。
在式(I)化合物中，以下含义本身或在任何亚组合中是优选的
1. Ri是式(II.l)的杂芳基，其中Re、 R7和R9是氢，Rs是甲 基或三氟曱基；或Rg、 R7和Rg是氢，R9是氟；或&、 Rg和R9
是氢，R7是乙基或甲氧基；或R;、 Rs和R9是氢，Re是羟基；或 R7和Rs是氢，R6是曱氧基，R9是甲基；或Ri是式(ni.l)的杂芳基，
其中R6、 R7和R9是氢，Rg是氟或三氟甲基；或R6、 Rs和R9是氢， R7是乙基；优选R,是式(II.1)的杂芳基，其中R6、 Rs和R9是氢， R7是乙基；或R,是式(III.l)的杂芳基，其中R6、 R7和R9是氢， Rs是氟。
2. X是-CHr、 -CH(OH)誦、國CH(OR)-、 -CF2画或-CH(F)-，优 选X是-CH2國；
3. R2、 R3、 R4是氢；
4. Rs是烃基，优选Cw烃基如正丁基；
5. n是l。
本发明还提供一种制备本发明化合物例如式(I)化合物的方法，该方法 包括使式(V)化合物或其官能衍生物
(V)
其中R2、 R3、 R4和Rs如l上所限定，Y是羟基保护基；与式(VI)化 合物反应
厂x、
HN\^(CH2)n
15其中Rp X和n如上所限定，X，是NH或O,需要时将以游离形式获 得的产物化合物转化成盐形式，或者将以盐形式获得的产物化合物转化成 游离形式。
式(V)化合物的官能衍生物包括例如卣化物，例如酰氯、酸酐或活化酯。 以上反应可以按照本领域已知的或下面的实施例中所公开的方法进 行。该反应可以方便地在碱存在下进行，接着进行氢化，氢化反应优选在 氢化催化剂存在下进行。适宜的碱包括，例如Hunig碱(即二异丙基乙胺) 和无M如碳酸氢钠。接着可以在所得产物中加入氩化催化剂(例如在浓缩 后)，优选把催化剂如钯炭或钯黑。然后在氢气氛下搅拌例如约16至24小 时。把催化剂的加入量优选为浓缩产物的约5 mol。/。至10 mol%。
作为起始原料使用的式(V)化合物可以用以下方法制备，例如在本领域 已知的中度碱性^Ht下使式(VII)化合物反应，
(VII)
其中R2、 R3、 R4、 Rs和Y如上所限定。通常，该反应可以如下进行 使式(VII)化合物溶解在例如惰性溶剂如THF、 DMF、甲苯、二喷、烷或 CH2Cl2与水的混合物中，在冷却后的混合物中加入过氧化氢，然后再加入 碱的水溶液。碱的实例包括例如碳酸氢钠、氢氧化锂、氬氧化钠等。该碱 的用量优选为式(VII)化合物的约1.1至1.5当量。
式(VII)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其中 R2、 R3、 R4、 Rs和Y如上所限定的式(VIII)化合物与甲酸反应。通常，该 反应可以在例如0°C,通过将乙酸酐的甲酸溶液加入到式(VIII)化合物的甲 酸溶液中来进行。
16<formula>formula see original document page 17</formula>
(XI)
式(VIII)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其 中R2、 R3、 R4、 Rs如上所限定的式(IX)化合物与对甲苯磺酸在惰性有机溶 剂中的溶液及Na2C。3溶液(例如1M)反应。
式(IX)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其中 R2、 R3、和Rs如上所限定的式(X)化合物与其中Y为芳基、烃基、芳烃基 或甲硅烷基的羟基保护式(XI)化合物反应。
式(X)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使式(XII) 化合物与新戊酰氣反应，其中Rt如上所限定。
尽管未具体叙i^始原料的制备，这些化合物是已知的或可以用与本 领域已知方法类似的方法或如后面的实施例所公开的方法来制备。 ^使用以下缩写 DIEA =二异丙基乙胺 DMF =二甲基甲酰胺 DMSO =二甲亚砜 EtOAc-乙酸乙酉旨 FC-闪式色镨
17HATU =0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1\，]>[，]\，^，-四曱基尿镥六氟磷酸盐
MCPB A =间氯过氧苯甲酸
PFP =五氟苯基
p-TSA-对甲辆酸
rt-室温
TFA =三氟乙酸
THF=四氢呋喃
具体实施方案
通用方法A: l-口(R)-[(甲酰基羟基氨基)甲基酰基p吡咯烷-2(S)-甲酸 酰胺的合成(反应方案)
步骤l: 2-正丁基丙烯酸(A-2)
在烃基丙二酸A-1(R =正丁基)(107.4 mmol)在乙醇(200 ml)中的溶液 中，加入咪咬(12.7 ml, 128.8 mmol， 1.2当量)和37%甲醛水溶液(40.0 ml， 536.9 mmol，5当量)。将该溶液加热至80。C，期间出现沉淀，然后又在1 小时内逐渐重新溶解。将反应混合物在80°C下搅拌过夜，然后冷却至室 温。减压除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，依次用1MHC1和盐水洗 涤，用无水Na2S04干燥，过滤。浓缩滤液得到标题化合物A-2，为透明油 状物。
步骤2: 4-千基-3-(2-丁基丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(A-3) 将2-正丁基丙烯酸(9.90 g， 77.2 mmol， 1当量)溶解于无水THF(260 ml) 中，并在氮气下冷却至-78。C。以一定的速度加入Hunig碱(17.5 ml， 100.4 mmol， 1.3当量)和新戊酰氯(9.5 ml， 77,2 mmol， 1当量)，使温度保持 在-60。C以下。将混合物在-78。C下搅拌30分钟，温热至室温2小时，最 后再冷却回-78。C。在另一个烧瓶中，将(5)-(-)-4-节基-2-鳴唑烷酮(13.49 g， 77.24 mmol)溶解于无水THF (150 ml)中，并在氮气下冷却至-78。C。于-78。C 下緩慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，30.9 ml， 77.2 mmol， 1当量)，将混合 物在室温下搅拌30分钟。将所得的阴离子经套管转移至原来的反应容器 中。使该混合物升温至室温，并于室温下搅拌过夜。用1MKHC03停止反应，减压除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤， 用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物，经FC纯化(己烷:EtOAc =4:1)，得到标题/f匕合物A-3，为白色固体。
1H醒R (CDCb): 3 7.39-7.20 (m， 5H)， 5.42-5.40 (d， J = 7.14 Hz， 2H)， 4.76-4.68 (m， 1H)， 4.29-4.16 (m， 2H)， 3.40-3.35 (dd， J = 3.57， 13.46 Hz， 1H)， 2.86-2.79 (dd， J = 9.34， 13.46 Hz， 1H)， 2.42-2.37 (t， J = 7.69 Hz， 2H)， 1.55-1.30 (m， 4H)， 0.95-0.90 (t， J = 7.14 Hz， 3H). ES-MS:计算值 C17H21N03 (287.35);实测值288.5 [M+H。
1)
RwC02H CH20，哌啶 R、 ,C02H _CI
CI
o
■78"C
C02HEtOH, 80'C
A-1
A-2
2) Q
O
、N Li
-78.C
BnO-
HC02H Ac20
1) p-TSA/EtOAc
2) 1M Na2C03
BnO
,NH,
QH R
BnO
OH
O
HN
广《
0
A-7
1)
丄 /HATU A-9
A-8
广， S丄
2) H2, Pd/C
X = CH2、陽S誦、-CH(OH)-、 -CH(OR)-、画CH(SH)-、誦CH(SR)画、CF2-、 -ON(OR)-或画CH(F)画；n = 0至3
步骤3: 4-节基-3-[2-(节氧基絲甲基)-己酰基-喁唑烷-2-酮(对甲苯 磺酸盐)
将化合物A-3(8.25 g， 28.7 mmol)与0-爷基羟胺(7.07 g， 57.4 mmol， 2 当量)混合，于氮气下室温搅拌40小时。将该混合物溶解于EtOAc中，加
19入p-TSA(21.84 g， 114,8 mmol， 4当量)，沉淀出白色固体状的过量O-千基羟胺。滤掉白色固体，浓缩滤液得到粗制黄色油状物(HPLC分析表明少量的起始原料)。在粗制黄色油状物中加入过量乙醚，冷却至0。C 30分钟，过滤收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(单个非对映异构体)。
1H NMR (CDCb): $ 8.07-8.04 (d， J = 8.24 Hz， 2H), 7.59-7.39 (m， IOH)，7.18-7.15 (d， J = 7.69 Hz， 2H)， 5.49-5.40 (q， J = 8.61 Hz， 2H)， 4.65-4.56 (m，1H), 4.25-4.08 (m， 3H)， 3.83-3.79 (d， J = 13.46 Hz， 1H)， 3.15-3.11 (d， J =13.46 Hz， 1H)， 2.56 (s， 3H)， 1.83-1.67 (m, 4H)， 1.40 (bs， 4H)， 1.00-0.951 (t， J=6.87， 3H). ES-MS:计算值C24H30N2O4*C7H8O3S (582.71);实测值411.7[M+H1游离碱。
步骤4: 4-爷基-3隱2-(节|1&絲甲基)画己絲-喁唑烷画2画酮(A-5)
在p-TSA (22.9 g， 39 3 mmol)的EtOAc (400 ml)溶液中加入1MNa2C03 (200 ml， 5当量)，室温搅拌30分钟。分开各层，水层用EtOAc萃取。有机层合并后用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为浅色不透明油状物。
1H NMR (CDC13): 5. 7.57-7.38 (m， IOH)， 4.98-4.90 (m， 2H)， 4.87-4.79(m， 1H)， 4.38-4.28 (m， 3H)， 3.64-3.57 (dd， J - 9.21， 12.64 Hz， 1H)， 3.46-3.36(td， J = 3.76， 13.05 Hz， 2H)， 2.68-2.60 (dd， J = 10.03， 13.46 Hz， 1H)，1.90-1.88 (m， 1H)， 1.78-1.71 (m， 1H)， 1.51-1.44 (m， 4H)， 1.10-1.06 (t， J =6.73 Hz， 3H). ES國MS:计算值C24H30N2O4 (410.51);实测值411.M+H。
步骤5: 7V-2-(4-节基-2-氧-喁唑烷-3-羰基)-己基-iV-节氧基-甲酰胺(A-6)
将化合物A-5(5.38 g， 13.1 mmol， 1当量)的甲酸(7,4 ml， 196.6 mmol, 15当量)溶液在氮气下冷却至0°C。在另一个烧瓶中，将甲酸(7.4 ml， 196.6mmol， 15当量)在氮气下冷却至0。C，滴加乙酸酐(2.47 ml， 26.2 mmol， 2当量)。该溶液于0。C下搅拌15分钟。将生成的混合酸酐用注射器緩'艮移至原来的反应容器。将该混合物于0°C下搅拌1小时，再在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，用CH2Ch吸收，依次用饱和NaHC03和盐水洗涤。有机层用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用FC(先用己烷:EtOAc-2:l，再用012(:12:丙酮=9:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR (CDC13，旋转异构体)5 8.38 (s， 0.7H), 8.21 (s， 0.3H)，7.54-7.35 (m, IOH)， 5.0-5.00 (m， 2H)， 4.88-4.81 (m， 1H)， 4.39-4.29 (m， 4H)，4.07-4.03 (m， 1H)， 3.43-3.39 (m， 1H)， 2.66-2.58 (m， 1H)， 1.89 (bs， 1H)， 1.73(bs， 1H)， 1.49-1.44 (m， 3H)， 1.10-1.06 (t， J = 6.73 Hz， 3H). ES-MS:计算值C25H3()N205 (438.52);实测值439.7〖M+H。
步骤6: 2-[(千錄甲酰樣)-甲基-己酸(A-7)
将化合物A-6((U63 g， 0.372 mmol， 1当量)溶解于THF (4.5 ml)和水(1.5ml)中，并冷却至0。C。滴加过氧化氢(30%水溶液，228 ftl， 2.23 mmol， 6当量)，然后緩慢加入氢氧化锂(0.019 g， 0.446 mmol, 1.2当量)的水(350溶液。所得混合物于0。C下搅拌1.5小时。于0。C下在该碱性混合物中加入Amberlite IR-120树脂(H+)至pH 4-5。滤出该树脂，用EtOAc冲洗。浓缩该混合物以除去THF，然后用EtOAc吸收。分出7JC层，有机层用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用FC(先用CH2C1^丙酮=4:1，再用丙酮:甲醇=99:1)纯化，得到标题化合物A-7，为无色油状物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)S 11.2 (s， 1H)， 8.20 (s， 0.2H)， 7.95(s， 0.8H), 7.33-7.41 (m， 5H)， 4.87 (s， 2H)， 3.71 (bs， 2H)， 2.50 (bs， 1H)，1.35-1.45 (m， 2H)， 1.14-1.28 (m， 4H)， 0.857-0.813 (t， J = 13.1 Hz， 3H).ES画MS:计算值C15H21N04 (279.33);实测值278.5 (M-H)， 302.5 [M+Na。
步骤7: 1誦{2画[(节氧基甲酰絲)-甲基誦己酰基}國吡咯烷-2-甲酸酰胺在化合物A-7(0.190 g， 0.680 mmol， 1当量)的无水二 悉烷(4 ml)溶液中，在氮气下于室温依次加入Hunig碱(391 jal， 2.24 mmol， 3,3当量)、胺A誦8(0.748 mmol, 1.1当量)和HATU (0.284 g， 0.748 mmol， 1.1当量)。所得混合物于室温下搅拌22小时。使该混合物在EtOAc和10%柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHC03洗涤，用无水Na2S04千燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2Ch:丙酮-3:l)纯化，得到标^l化合物，为无色油状物。
步骤8: 1-{2-(甲酰基羟基氨基)-甲基-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺(A陽9)
21于氮气下，在上述化合物(0.550 mmol， 1当量)在1:1 EtOAc/乙醇溶液(12 ml)中的溶液中，加入Pd-C (0.059 g， 0.1当量)。混合物在氢气氛下搅拌36小时。用硅藻土垫过滤除去催化剂。浓缩滤液，残余物用制备性TLC(CH2Ch:丙酮-2:l)纯化，得到标题化合物，为无定形固体。
通用方法B: H2(R)-[(甲酰基羟基M)-甲基-酖基)-吡咯烷-2(S)-曱酸酯的合成
<formula>formula see original document page 22</formula>X = CH2、画S画、-CH(OH)画、画CH(OR)國ON(OR)陽或-CH(F)國；n = 0至3
-CH(SH)-、 -CH(SR)-、 -CF2-
步骤1: 1-{2-(千氧基甲酰#^)-甲基-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酯在化合物A-7(0.680 mmol， 1当量)的无水二嘈、烷(4 ml)溶液中，在氮气
下于室温依次加入Hunig碱(391 pl， 2.24 mmol， 3.3当量)、胺A-10 (0.748
mmol，l.l当量)和HATU (0.284 g， 0.748 mmol, 1.1当量)。经常规后处理和
纯化得到标题化合物。
步骤8: l-(2-[(甲酰基羟基M)-甲基l-己酰基卜吡咯烷-2-甲酸酯(A-11)于氮气下，在上述化合物(0.550 mmo l)在1:1 EtOAc/乙醇溶液(12 ml)
中的溶液中，加入Pd-C (0.059 g， 0.1当量)。混合物在氢气氛下搅拌36小
时。按照如上公开的相同步骤得到标题化合物。
实施例1: l-(2(R)-[(甲酰基羟基^J0甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-曱酸吡
咬-2-基酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J^-甲基-己酸A-7(I^正丁基)和吡咯烷-2-曱酸吡咬-2-基酰胺A-8(X = CH2， n = 1， 2-吡^&)制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S 10.7 (s， 1H)， 9.89 (s， 1H)， 8.50-8.44 (m， 1H)，
8.23- 8.17 (m， 1H)， 7.97-7.92 (m, 2H)， 7.29-7.25 (m， 1H)， 4.83-4.71 (m， 1H)，3.91-3.51 (m， 4H), 3.30-3.15 (m， 1H)， 2.46-1.83 (m， 4H)， 1.52-1.31 (m， 6H)，1.11-0.93 (m， 3H). ES-MS:计算值C18H26N404 (362.42);实测值363.6[M+H，385.5 [M+Na。
吡咯烷画2-S誦甲酸(吡咬画2-基)酰胺A-8(X = CH2， n = 1， R, = 2-吡狄)的
制备
2-S-(吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯
在氮气下，将2-S-(氯H&)-吡咯烷-l-甲酸苄酯(5.0 g， 18.7 mmol， 1当量)的吡哽(40 ml)溶液冷却至0。C。滴加吡咬(IO ml)中的2-氨基吡啶(5.27 g，56.0mmo1，3当量)。所得混合物于室温下搅拌4小时，然后浓缩。将残余油状物溶解于EtOAc中，依次用水、10%柠檬酸、饱和NaHC03和盐水洗涤。有机层用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为不透明固体。
1H NMR (DMSO-d6): 8 10.8-10.7 (d， J = 15.6 Hz， 1H)， 8.51-8.49 (m，1H)， 8.29-8.24 (m， 1H)， 8.01-7.93 (m， 1H), 7.57-7.48 (m， 3H)， 7.40-7.25 (m，3H)， 5.31-.22 (m， 2H)， 4.76-4.68 (m， 1H)， 3.72-3.58 (m， 2H)， 2.50-2.31 (m，1H), 2.14-1.95 (m， 3H)。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡梵-2-基)酰胺氢溴酸盐
在室温下，用HBr (5.7M, 33% AcOH溶液，110 ml， 649 mmol， 50当量)处理上述化合物(4.21 g， 13.0 mmol， 1当量)的AcOH (65 ml)溶液，混合物于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入过量乙醚，冷却至0。C30分钟，过滤收集所得固体，真空干燥后得到标题化合物，为棕色粉末。
1H NMR (DMSO-d6): 5 11.3 (s， 1H)， 8.89 (bs， 1H)， 8.57-8.5 (m， 1H)，
8.24- 8.22 (m, 1H)， 8.08-8.03 (m， 1H)， 7.40-7.36 (m， 1H)， 4.61 (bs， 1H)，3.47-3.45 (m， 2H), 2.65-2.55 (m， 1H)， 2.21-2.07 (m， 3H). ES-MS:计算值C10H13N3O*2HBr (353.05);实测值192.4 [M+H游离碱。
23实施例2: l-(2(RH(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲基吡咬-2-基)酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰H^)國甲基l-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2誦甲酸(3-甲基吡咬-2-基)酰胺A誦8X = CH2， n = 1， & = 2-(3-甲基)吡^]制备标题化合物。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯m^-吡咯烷小甲酸节酯和3-曱基吡啶制备A-8。
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.45-8.42 (m， 1H)， 8-7.8 (m, 1H)， 7.4-7.36 (dd，1H)， 4.7 (bs， 1H)， 3.8 (m， 4H)， 3.15-3.3 (m， 1H)， 2.37-2.3 (bs， 3H)， 2.12 (bs，4H), 1.65-1.43 (m， 6H)， 1.03-1 (d， J = 6.2 Hz， 3H). ES國MS:计算值C19H28N404 (376.45);实测值377.7 [M+H。
实施例3: l-口-R-[(甲酰基羟基絲)甲基己絲)-吡咯烷J-S匿甲酸-(6-甲基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(千氧基甲酰^J0-曱基]-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-甲基吡梵-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(6-甲基)吡^制备标题化合物。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢澳酸盐)的合成所述，由2-氯m^-吡咯烷-l-甲酸节酯和6-甲基吡啶制备A-8。
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.04-7.8 (m， 1H)， 7.2-7.12 (d， J = 7.42 Hz， 1H)，4.75-4.73 (d， J = 4.4 Hz， 1H)， 3.85-3.71 (m， 4H)， 3.21 (bs， 1H)， 2.58 (bs， 3H)，2.3-2.1 (m， 4H)， 1.67-1.42 (m， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.3 Hz， 3H). ES-MS:计算值C19H28N404 (376.45);实测值377.M+H。
实施例4: l-口-R-[(甲酰基羟基^J0甲基l己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-曱基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(苄氣基甲酰^J0-曱基-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷國2画甲酸(4-甲基吡咬-2-基)酖胺A誦8[X = CH2， n = 1， R， = 2画(4陽甲基)吡U制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.35-8.34 (d， J = 4.67 Hz， 1H)， 8.08-7.98 (d，1H)， 4.75-4.73 (d, J= 4.67 Hz， 1H)， 4.74 (bs， 1H)， 3.73 (bs， 2H)， 3.52 (bs，2H)， 2.49 (bs， 3H)， 2.27-2.05 (m， 4H)， 1.66-1.46 (m， 6H)， 1.05 (bs， 3H).ES-MS:计算值C19H28N404 (376.46);实测值377.7 [M+H。
24如实施例1中吡咯烷-2-甲酸p比吱-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸节酯和4-甲基吡啶制备A-8。
2-S-(4-甲基吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.33 (bs， 1H)， 8.17-8.13 (m, 1H)， 7.81-7.77 (m， 1H)，7.6-7.3 (m， 4H)， 5.9-5.11 (m， 2H)， 4.72-4.66 (m， 1H)， 3.68-3.61 (m， 2H)， 2.44 (bs， 3H)， 2.34-1.98 (m， 4H). ES画MS:计算值C19H21N303 (339.39);实测 值340.6 [M+印。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.45-8.43 (d， 1H， J = 5.2 Hz)， 8.03 (bs， 1H), 7.29-7.28 (d， J = 5.2 Hz， 1H)， 4.64 (bs， 1H)， 3.47 (bs, 2H)， 2.63 (bs， 3H)， 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS:计算值C H15N30 (205.12);实测值:206.M+H。
实施例5: H2-R國[(甲酰基羟基絲)甲基I己酰基p比咯烷-2國S誦甲酸隱(5画 氟吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2画(爷氧基甲酰#^)画甲基陽己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(5-氟吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(5-氟)吡啶 基l制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.51-8.44 (m， 1H)， 8.3-8.25 (m， 1H)， 7.97-7.88 (m， 1H)， 4.75 (bs， 1H)， 3.82-3.72 (m， 2H)， 3.65-3.52 (m， 2H)， 3.21 (bs， 1H)， 2.7-2.68 (m， 4H)， 2.3-1.45 (m， 6H), 1.04 (d， 3H). ES画MS:计算值 C18H25FN404 (380.42);实测值381.7 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸节酯和5-氟-吡咬-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)酰胺氬溴酸盐
1H匪R (DMSOd6): § 8.58-8.57 (d， J = 3.02 Hz， 1H)， 8.3-8.25 (m， 1H> 8.05-7.83 (m， 1H)， 4.62-4.59 (d， J = 7.87 Hz， 1H)， 3.46 (bs, 2H)， 2.69-2.55 (m， 1H)， 2,21-2.06 (m， 3H). ES國MS:计算值C10H12FN3O (209.1);实测值210.M+H。
实施例6: l-(2-R-[(甲酰基羟基^J0甲基]己酰基h吡咯烷-2-S-甲酸-(5-
25甲基吡梵-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酖>11&)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷陽2國曱酸(5國甲基吡咬画2國基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(5-甲^^) 吡^j制备标题化合物。
1H固R (DMSO-d6): S. 7.95-7.92 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 7.78 (bs， 1H)， 7.6-7.58 (m， 1H), 4.55 (bs, 1H)， 3,88-3.54 (bs， 2H)， 3.33-3.29 (bs， 2H), 3,1-2.9 (m， 1H)， 2.24 (bs， 3H)， 2.11-1.87 (m， 4H)， 1.48-1.26 (m， 6H)， 0.87-0.85 (d， 3H).ES-MS:计算值C19H28N404 (376.46);实测值377.7 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡梵-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸苄酯和5-曱基-吡梵-2-基胺制备A-8。
2-S-(5-甲基吡咬-2-基絲甲111^)-吡咯烷-1-甲酸节酯
1H醒R (DMSO-d6): 5. 8.36-8.35 (d， J = 4.7 Hz， 1H)， 8.12 (bs， 1H)， 7.57-7.14 (m， 5H)， 5.3-5.11 (m， 2H), 4.74-4.68 (t， J = 9.34 Hz， 1H)， 3.7-3.62 (m， 2H)， 2.5 2 (bs， 3H)， 2.41-2.06 (m， 4H). ES-MS:计算值C19H21N303 (339.39);实测值340.6 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
1H醒R (DMSO-d6): S. 8.45-8.43 (d, 1H， J = 5.2 Hz)， 8.03 (bs， 1H)， 7.29-7.28 (d， J = 5.2 Hz， 1H), 4.64 (bs， 1H)， 3.47 (bs， 2H)， 2.63 (bs， 3H)， 2.56-2.07 (m， 4H). ES-MS:计算值CnH函O (205.12);实测值206.4 [M+H。
实施例7: 1-{2-11-[(曱醃基羟基猛)甲基己酰基}-吡咯烷-2-8-甲酸-(6-乙基吡梵-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(辛氧基甲酰^J^)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-乙基吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R = 2-(6-乙基) 吡^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.06-7,83 (m， 2H)， 7.17-7.14 (d， J = 7.69 Hz， 1H)， 4.77 (bs， 1H)， 3.83-3.78 (m， 2H)， 3.58-3.32 (m， 2H)， 3,05 (bs， 1H)， 2.87-2.83 (m， 2H)， 2.3-2.07 (m， 3H)， 1.65-1.38 (m， IOH)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:计算值C20H30N4O4 (3卯.48);实测值391.4 [M+H。
26如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸千酯和6-乙基-吡咬-2-M制备A-8。
败咯烷-2-8-曱酸(6画乙基國吡咬d-基)酰胺(氢溴酸盐)
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.07-7.94 (m， 2H)， 7.27-7.25 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 4.61 (bs， 1H)， 3.46 (bs， 2H)， 2.93-2.85 (m， 2H)， 2.61-2.56 (m， 1H)， 2.18-2.09 (m， 3H)， 1.44-1.39 (m， 3H). ES画MS:计算值C12H17N30 (219.1);实 测值220.2 [M+H。
实施例8: l-口-R-[(曱酰基羟基絲)曱基]己酰基卜吡咯烷-2-S-曱酸-(5-三氟甲基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-[(苄SJ^曱酰M)國曱基画己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(5-三氟甲基吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， = 2-(5誦 三氟甲基)吡^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.45-8.35 (m， 2H)， 7.98 (bs， 1H)， 4.8-4.78 (d， J =4.4 Hz， 1H)， 3.84-3.73 (m， 2H), 3.54 (bs， 2H), 3.2 (bs， 1H)， 2.34-2.1 (m， 4H)， 1.65-1.46 (m， 6H)， 1.05 (bs， 3H). ES誦MS:计算值C19H25F3N404 (430.43); 实测值431.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸'比咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸苄酯和5-三氟曱基-吡咬-2-基胺制备A-8。
他咯烷-2-S-曱酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)酰胺(氢溴酸盐)
1H NMR (DMSO-d6): § 8.98 (bs， 1H)， 8.49-8.40 (m， 2H)， 4,67 (bs， 1H)， 3.49-3.47 (d， 2H)， 2.64-2.57 (m， 1H)， 2.22-2.09 (m， 3H). ES-MS:计算值 CnH12F3N30 (259.1);实测值260.2 [M+H。
实施例9: 1-{2-11-(甲酰基羟基#^)甲基己酰基}-吡咯烷-2-8-甲酸-(6-氟吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(苄緣甲酰絲)-曱基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-氟吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， = 2-(5-三氟甲 基)吡^&1制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.14 (bs， 1H)， 8.04-7.97 (m， 1H)， 7.04-7.02 (m， 1H)， 4.70 (bs， 1H)， 3.85-3.78 (m， 2H)， 3.72-3.47 (m， 2H)， 3.24 (bs， 1H)，
272.3-2.06 (m， 4H)， 1.64-1,45 (m， 6H)， 1.04 (d， 3H). ES-MS:计算值 C18H25FN404 (380.42);实测值381.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸千酯和6-氟-吡咬-2-基胺制备A-8。
(6-氟-吡咬-2-基)-(4-甲氧基苄基)-胺
在2,6 二氟吡啶(2.2 g， 1当量)的DMF (20 ml)溶液中，加入4-甲？L&节 胺(5.6 g， 2.2当量)和碳酸钾(12 g， 4.4当量)。于50oC加热16小时后，将溶 液冷却至室温并通过珪藻土过滤。减压浓缩滤液。残余物用,柱色谱法 用己烷:EtOAc(19:l+4:l)梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR (CDC13): 5 7.49-7.41 (dd， J = 7&8 Hz， 1H)， 7.24-7.28 (m， 2H)， 6.90-6.85 (m， 2H)， 6.19-6.13 (m， 2H)， 4.40 (d， J = 6 Hz, 2H)， 3.80 (s， 3H). ES漏MS:计算值C13H13FN20 (232.25);实测值233.M+H。 2-S-(6-氟-吡咬-2-基総甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯 如实施例1中2國S陽(吡咬誦2誦基-iJ^甲酰基)隱吡咯烷國l画甲酸千酯的合成 所述，使2-氯羰基-吡咯烷-l-曱酸节酯和(3-氟苯基)-(4-曱氧基节基)-胺反 应，得到酰胺中间体。用90% TFA水溶液处理该中间体，得到标题化合 物。
1H NMR (CDC13): 5 8.06 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz， 1H)， 7.38-7.26 (m， 5H)， 6.66 (d， J = 7.5 Hz， 1H)， 5.30-5.18 (m， 3H), 3.60-3.59 (m， 2H)， 2.05-1.92 (m， 4H). ES-MS:计算值C18H18 FN303 (343.35);实测值: 344.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-氟-吡咬-2-基)酰胺氯溴酸盐
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 上述中间体制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 7.4-7.3 (m， 1H)， 6.21-6.17 (m, 1H)， 4,88-4.87 (d, 1H)， 3.86 (bs， 1H), 2.89-2.69 (m， 2H)， 1.99-1.91 (m， 1H)， 1.58-1.45 (m， 3H). ES-MS:计算值C10H12FN3O (209.1);实测值242.3 [M+K。
实施例10: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 一(4，6-二甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
28按照通用方法A，由2-[(节H基曱酰^J。-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-l-氧-吡梵-2-基)-酰胺A-8[X = CH2， n = 1, & = 2-(4，6-二甲基-l-氧)吡^l制备标题化合物。
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.29 (bs， 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.24 (bs， 1H)， 4.86-4.83 (d， J = 7.692 Hz, 1H)， 3.82-3.70 (m， 2H)， 3.53-3.5 (m， 2H)， 3.24 (bs， 1H)， 2.57 (bs， 3H)， 2.47 (bs, 3H)， 2.3-2.12 (m， 4H)， 1.97-1.43 (m， 6H)， 1.01 (bs， 3H). ES-MS:计算值C20H30N4Os (406.48);实测值407.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
如实施例1中2-S-(吡吱-2-基-氨基曱酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯的合成 所述，使2-氯録-吡咯烷-l-甲酸节酯和4，6-二甲基-吡咬-2-基胺反应，得 到酰胺中间体，用MCPBA氧化该中间体，然后用HBr-AcOH处理，得 到标题化合物。
1H醒R (DMSO-d6): $ 8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz， 1H)， 7.34-7.33 (d， J = 1.92 Hz， 1H)， 4.98-4.96 (d， J = 9.87 Hz， 1H)， 3.48-3.46 (d， J = 6.49 Hz， 2H)， 2.60 (bs， 4H)， 2.55 (bs， 3H)， 2.2-2.09 (m， 3H). ES-MS:计算值Ci2H17N30 (235.13);实测值258.3 [M+Na。
实施例11: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4画甲基-l-氧醫吡咬-2画基)画酰胺
按照通用方法A，由2-[(节IL基曱酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷画2-甲酸(4-甲基-l-氧-吡咬画2-基)-酰胺A陽8X = CH2， n = 1， R，= 2-(4-甲基-l-氧)吡^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.45-8.42 (d， J = 6.32 Hz， 1H)， 8.3 (bs， 1H)， 7.17-7.15 (d， J = 6.7 Hz， 1H)， 4.91-4.89 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 3.87-3.66 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.22 (bs， 1H)， 2.5 (bs， 3H)， 2.34-2.33 (d， J = 4.5 Hz， 2H)， 2.13-2,12 (d， J = 3.3 Hz， 2H)， 1.68-1.45 (m， 6H)， 1.02 (bs， 3H). ES画MS:计算 值C19H28N405 (392.46);实测值393.3 [M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
29如实施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯的合成 所述，使2-氯H^-吡咯烷-l-甲酸节酯和4-甲基-吡淀-2-基胺反应，得到酰 胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，然后用HBr-AcOH处理，得到标 题化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 8.54-8.53 (d， J = 6.6 Hz， 1H)， 8.32-8.315 (d， J = 2.2 Hz， 1H), 7.31-7.28 (m， 1H)， 4.98-4.96 (d, J = 6.77 Hz， 1H)， 3.48-3.46 (d， J 二 4.39 Hz， 2H)， 2.62-2.54 (m， 4H)， 2.2-2.07 (m， 3H). ES-MS:计算值 <:"1115]\302 (221.12);实测值222.3 [M+H]。
实施例12: l-(2-R-[(曱酰基羟基氨基)曱基l己酰基)-氮杂环丁垸-2-S-甲酸-吡咬-2-基-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氡基甲酰^J^-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和氮杂环丁烷-2國甲酸(吡梵画2画基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R,= 2-吡狄1 制备标题化合物。
1H匪R (DMSO-d6): 5.10.74 (bs， 1H)， 8.52 (bs， 1H)， 8.29 (bs， 1H)， 8.01 (bs， 1H)， 7.32 (bs, 1H)， 5.11 (bs， 1H)， 4.35 (bs， 1H), 3.75-3.55 (m， 4H)， 2.71-2.44 (m， 2H)， 1-46 (bs， 6H)， 1.06 (bs， 3H). ES-MS:计算值C17H24N404 (348.40);实测值349.3 [M+H。
如下所述由氮杂环丁烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯和吡咬-2-基胺制备A-8。 2-S-(吡咬-2-基-氨基曱酰基O-氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯 在NaHC03、 THF:水(1:1 v/v)存在下使游离氨基酸与Boc-酸酐反应， 制备Boc保护的氮杂环丁烷羧酸。利用HATU/DIEA/DMF使该受保护氨 基酸与2-IL^p比咬偶合，生成受保护酰胺。
1H NMR (CDC13): 5. 8.52-8.49 (m， 2H)， 8.02-7 96 (m， 1H)， 7.32-7.28 (dd， 1H)， 5.02-4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz， 1H)， 4.2-4.06 (m， 2H)， 2.75-2.7 (t， J = 6.04 & 8.24 Hz， 2H)， 1.73-1.63 (m， 9H). ES-MS:计算值C14H19N303 (277.32);实测值278.5 [M+H。
氮杂环丁烷-2-S-甲酸吡啶-2-基-酰胺盐酸盐
用4.0MHCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.56-8.54 (dd， 1H)， 8.29-8.26 (d， J = 7.97 Hz，
301H), 8.10-8.05 (dd， 1H)， 7.41-7.37 (dd， 1H)， 5.32 (s， 1H)， 4.17-3.9 (m， 2H)， 2.94-2.85 (m， 2H). ES國MS:计算值C9HuN30 (177.2);实测值178.4 [M+HI。
实施例13: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基I己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4,6-二甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰#^)-甲基1-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = CH2, n = 1， R！ = 2-(5-三氟甲基)吡咬基l制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)5.10.5 (s， 1H)， 10.3 (s， 0.4H)， 9.87 (s， 0.6H)， 8.44 (s， 0.5H)， 7.97 (s， 0.5H)， 7.89 (s， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 4.74-4.72 (m， 1H)， 3.84-3.45 (m， 4H), 3.32 (bs， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.29-2.05 (m， 4H)， 1.64-1.46 (m， 6H)， 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS:计算值C20H30N4O4 (390.48);实测值391.4 [M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-吡淀-2-基)酰胺氢溴酸盐
如实施例1中2-S-(吡咬-2-基-^甲it^)-吡咯烷小甲酸千酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸节酯和4，6-二甲基-吡咬-2-基胺反应，得 到酰胺中间体。用HBr-AcOH处理该中间体，得到标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 11.3 (s, 1H)， 10.2 (bs， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.17 (s， 1H), 4.61 (s， 1H)， 2.60 (s， 3H)， 2.58 (bs， 1H)， 2.50 (s， 3H)， 2.17-2.06 (m， 3H). ES-MS:计算值C12H17N30*2HBr (219.28);实测值220.M+H游离碱。
实施例14: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基I己酰基)-吡咯烷-2-S-曱酸 -(4画乙基國吡吱-2-基)-酰胺的合成
按照通用方法A，由2國(节氧基甲酰^J^画甲基-己酸A画7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4画乙基國吡梵-2-基)誦酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R，= 2國(4漏乙 基)吡^1制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)5.10.6 (bs， 1H)， 10.23 (s， 0.4H)， 9.87 (s， 0.6H), 8.38-8.36 (m， 1H)， 8.12 (bs, 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.16-7.14 (m， 1H)， 4.75 (bs， 1H)， 3.75 (bs， 4H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.82-2.75 (q， J = 7.56Hz， 2H)， 2.05 (bs， 4H)， 1.65-1.45 (ra， 6H)， 1.38-1.33 (t， J = 7.56Hz， 3H)， 1.04 (bs， 3H). ES漏MS:计算值C20H30N4O4 (390.48);实测值391.4 [M+H。
31如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯M-吡咯烷-l-甲酸爷酯和4-乙基-吡咬-2-基胺制备A-8。
2-S-(4-乙基-吡梵-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸千酯
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.8-10.7 (d， J = 15.1 Hz， 1H)， 8.39-8.36 (M， 1H)， 8.16 (S, 1H)， 7.57-7.25 (m， 5H)， 7.18-7.17 (m， 1H)， 5.27-5.25 (m， 2H)， 4.74-4.68 (m， 1H)， 3.68-3.61 (m， 2H), 2.83-2.77 (q， J = 6.50 Hz， 2H)， 2.43-2.29 (m, 1H)， 2.13-1.98 (m， 3H)， 1.40-1.35 (t， J= 7.55 Hz， 3H). ES誦MS: 计算值C20H23N3O3 (353.42);实测值354.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-曱酸(4-乙基-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): $ 11.43 (s， 1H)， 8.47-8.45 (m， 1H)， 8.24 (bs， 1H)， 8.08 (s 1H)， 7.33-7.30 (m， 1H), 4,64 (s， 1H)， 3,49-3.47 (m， 2H)， 2.89-2.82 (q， J =7.51 Hz， 2H)， 2.65-2.55 (m， 1H)， 2.33-2.07 (m， 3H)， 1,40-1.35 (t， J = 7.56 Hz， 3H). ES-MS:计算值C12H17N30*2HBr (219.28);实测值220.3 [M+H
游离碱。
实施例15: l-(2-R-[(曱酰基羟基^J^)甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸 -(3-羟基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J^-甲基l-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(3-千fL^-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R1= 2-(3-千IL^)吡^]制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)5.10.94 (bs， 1H), 10.34 (bs， 1H)， 9.88 (bs, 1H)， 8.10-8.09 (m, 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.49-7.47 (m， 1H)， 7.37-7.33 (m， 1H), 4.85 (bs， 1H)， 3.87-3,74 (m， 4H)， 3.21 (s， 1H)， 2.29 (bs， 1H), 2.19-211 (m， 3H)， 1.65-1.44 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:计算值 Ci8H26N4Os (378.42);实测值379.2 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸节酯和3-节緣-吡咬-2-基胺制备A-8。
2-S-(3-节緣-吡咬-2-基^甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.1-10.0 (d， J = 18.1 Hz， 1H)， 8.21-8.16 (m， 1H)， 7.73-7.40 (m， 12H)， 5.32-5.26 (m， 4H)， 4.66画.4.64 (m， 1H)， 3.67-3.54 (m， 2H)， 2.38-2.23 (m， 1H)， 2.06-1.93 (m， 3H). ES國MS:计算值C2SH25N304
32(431.48);实测值432.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-爷狄-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): S' 10.9 (bs， 1H)， 8.88 (s， 1H)， 8.24-8.21 (m， 1H)， 7.91-7.88 (m， 1H)， 7.68-7.51 (m， 6H)， 5.42 (s， 2H)， 4.71 (bs， 1H)， 3.51-3.40 (m， 2H)， 2.65-2,47 (m， 1H)， 2.19-1.93 (m， 3H). ES-MS:计算值 C17H19N302*2HBr (297.35);实测值298.3 [M+H游离碱。
l-(2-R-[(节氧基甲酰基絲)甲基己酰基}-吡咯烷-2各甲酸-(3-苄猛-吡咬画2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): $ 9.95 (bs， 1H)， 8.42 (bs， 1H)， 8.16-8.14 (m， 2H), 7.76-7.39 (m， IOH)， 5.33 (bs, 2H)， 5.06 (bs， 2H)， 3.88-3.85 (m， 2H)， 3.65-3.63 (m， 2H), 3.15-3.09 (m， 1H), 2.01-1.89 (m， 4H)， 1.49-1.39 (m， 6H)， 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS:计算值C32H38N405 (558.67);实测值559.3 [M+H。
实施例16: l-(2-R-[(甲酰基羟基^J0甲基己酰基》-吡咯烷-2-S-甲酸异 糾誦1誦基酰胺
按照通用方法A，由2-(节氣基甲酰絲)-甲基]画己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸异会啉-l-基酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R!= l-异壹啉基制 备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)5.10.78 (bs， 1H)， 10.26 (s， 0.4H)， 9.90 (s， 0.6H), 8.51-9.49 (m， 1H)， 8.29-8.26 (m， 1H)， 8.17-8.14 (m， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 7.98-7.91 (m， 2H)， 7.79-7.74 (m， 1H)， 4,82 (bs， 1H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.28-2.12 (m, 4H)， 1.53-1.40 (m， 6H)， 0.944 (bs， 3H). ES-MS:计算值 C22H28N404 (412.48);实测值413.4 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸他咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷小曱酸千酯和1-絲异会啉制备A-8。
吡咯烷-2-S-曱酸异会#^1-基酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.97 (bs， 1H)， 8.72-8.68 (d， J = 8.241 Hz， 1H)， 8.48-8.46 (d， J = 6.044 Hz， 1H)， 8.32-8.2 (t， J = 8.24 and 8.93 Hz， 1H)， 8.18-8.15 (d， J = 7,98 Hz， 1H)， 8.07-8.0 (m， 1H)， 4.92 (bs， 1H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.4-2.31 (m， 1H)， 2.23-2.1 (m， 3H). ES画MS:计算值C14H15N30 (241.12);实 测值242.3 [M+H。
33l-(2-R-[(节氧基甲酰基氨基)甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸异喹啉-l-基酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.8 (S， 1H)， 8.50 (S, 1H)， 8.49 (S， 1H)， 8.28-8.25 (m， 1H)， 8.16-8.14 (m， 1H)， 7.97-7.91 (m， 2H)， 7.79-7.74 (m， 1H)， 7.63-7.59 (m, 5H)， 5.08 (bs， 2H)， 4,81 (bs， 1H)， 3.90 (bs， 2H)， 3.78 (bs， 2H)， 3.14 (s， 1H)， 2.35-2.26 (m， 2H)， 2.19-2.10 (m, 2H)， 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901 (t， J = 6.87 Hz， 3H). ES画MS:计算值C29H34N404 (502.60);实 测值503.4 [M+H。
实施例17: l-(2-R-[(甲酰基羟基絲)甲基l己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸查 啉-3-基酰胺
按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酖JL&)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸会裤、3-基酰胺A-8[X = CH2， n = 1， Ri = 3-奮啉基制备标 题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)5.10,82 (bs, 1H)， 10.25 (s， 0.3H)，
9.98 (s， 0.7H)， 9.34 (s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 8.26-8.23 (m， 1H)， 8.09-8.06 (m， 1H)，
7.99 (s， 1H)， 7.92-7.87 (m, 1H)， 7.74-7.79 (m， 1H)， 4.84 (bs， 1H), 3.83-3.72 (m， 4H)， 3.24 (s， 1H)， 2.25-2.10 (m， 4H)， 1.67-1.48 (m， 6H)， 1.06 (bs， 3H). ES画MS:计算值C22H28N404 (412.48);实测值413.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯^&-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-M会啉制备A-8。 2各0##>3-基猛甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): S. 11.0-10.9 (d， J = 15.9 Hz， 1H)， 9.34-9.33 (m， 1H), 8.66-8.65 (m， 1H)， 8.27-8.24 (m, 1H)， 8.10-8.05 (m， 1H)， 7.94-7.88 (m， 1H)， 7.77-7.70 (m， 1H)， 7.58-7.49 (m， 2H)， 7.41-7.39 (m， 1H)， 7.29-7.17 (m, 2H)， 5.28-5.27 (m, 2H)， 4.82-4.74 (m， 1H), 3.76-3.64 (m， 2H)， 2.55-2.33 (m， 1H)， 2.15-2.01 (m， 3H). ES-MS:计算值C22H21N303 (375.42);实测值: 376.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸奮啉-3-基酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO画d6): 5,11.4 (s， 1H)， 9.40 (s， 1H)， 8.93-8.92 (bs， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 8.30-8.28 (s， 1H)， 8.15-8.12 (s， 1H)， 8.01-7.92 (m， 1H)， 7.80-7.75
34(m， 1H)， 4.68-4.66 (m， 1H), 3.53-3.48 (m, 2H)， 2.66-2.59 (m， 1H)， 2.26-2.09 (m， 3H). ES-MS:计算值C14H15N30*2HBr (241.29);实测值242.2 [M+H
游离碱。
l一(2-R-[(节氧基甲酰基氨基)甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸壹啉-3-基
酰胺
1H醒R (DMSO-d6): 5.10.82 (bs， 1H)， 9.33 (bs， 1H)， 8.60 (bs， 1H)， 8.42 (bs， 1H)， 8.25-8.22 (m， 1H)， 8.08-8.05 (m， 1H)， 7.91-7.86 (m， 1H), 7.73-7.69 (m， 1H)， 7.63 (bs， 5H)， 5.07 (bs， 2H)， 4.84 (bs， 1H)， 3.92-3.82 (m， 2H)， 3.76-3.67 (m， 2H), 3.14(bs, 1H)， 2.33-2.17 (m， 2H)， 2.12-2.06 (m， 2H)， 1.67-1.45 (m， 6H)， 1.04 (m， 3H). ES國MS:计算值C29H34N404 (502.60);实 测值503.4 [M+H，
实施例18: 1-{2-11-[(甲酰基羟基氨基)曱基己酰基}-氮杂环丁烷-2-8-甲酸-4-甲基-吡咬-2-基-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和氮杂环丁烷画2画曱酸(4-甲基-吡咬誦2-基)誦酰胺A國8[X = CH2, n = 1， R！= 2-(4-甲基-吡^)制备标题化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 8.36-8.35 (d， J = 4.12 Hz， 1H)， 8.14-8.03 (d， J = 23 Hz， 1H)， 7.16-7.15 (d， J = 3.85 Hz， 1H)， 5.06 (bs， 1H)， 4.39-4.30 (m， 2H)， 3.75-3.72 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 2.51 (bs， 3H), 2.41 (bs， 2H)， 1.44 (bs， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES画MS:计算值C18H26N404 (362.43);实测值: 363.3 [M+H。
如下所述由氮杂环丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和4-甲基-吡咬-2-基胺制 备A画8。
氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡吱-2-基氨基甲酰基)酰胺
利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡梵偶合，
生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二喁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。
1H匪R (DMSO-d6): $ 8.41 (bs， 1H)， 8.17-8.14 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.99-7.96 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 5.33 (bs， 1H)， 4.2-4.12 (m， 1H)， 3.99-3.95 (m， 1H)， 2.93-2.84 (m， 2H)， 2.47 (s， 3H). ES-MS:计算值C10H13N3O (191.11);
35实测值192.3 [M+H。实施例19: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-氮杂环丁烷-2-S-甲酸-5-甲基-吡咬-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(节氣基甲酰^J^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和氮杂环丁烷-2國甲酸(5-甲基-吡咬國2-基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R！= 2-(5-甲基-吡^&)制备标题化合物。1H匪R (DMSO-d6): 8. 8.07 (bs， 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz， 1H)， 7.56-7.53 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 4.79 (bs， 1H)， 4.13-4.04 (m， 2H)， 3.48 (bs， 1H)！ 3.37 (bs， 2H)， 2.28 (bs， 1H)， 2.17 (bs， 4H)， 1.18 (bs， 6H)， 0.77 (bs， 3H). ES國MS:计算值C18H26N404 (362.43);实测值363.3 [M+H。如下所述由氮杂环丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡梵-2-基胺制 备A-8。氮杂环丁烷2-S-(5-曱基-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡咬偶合，生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二喁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.41 (bs， 1H)， 8.17-8.14 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz， 1H)， 5.33 (bs, 1H)， 4.2-4.12 (m， 1H)， 3.99-3.95 (m, 1H)， 2.93- 2.84 (m， 2H)， 2.47 (s， 3H). ES-MS:计算值C10H13N3O (191.11); 实测值192.3 [M+H。实施例20: l-(2-R-[(甲酰基羟基^J0甲基]己酰基p氮杂环丁烷-2-S-甲酸_5-氟-吡咬-2-基-酰胺按照通用方法A,由2-[(节氧基甲酰^J0画甲基画己酸A-7(R-正丁基) 和氮杂环丁烷-2誦甲酸(5誦氟-吡吱-2國基)-酰胺A誦8[X 二 CH2， n = 1， R, = 2-(5-氟-吡^)制备标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.52 (bs， 1H)， 8.36-8.33 (t， J = 3.3 & 5.2 Hz， 1H)， 8.01-7.93 (dd， J = 4.95 & 8.52 Hz， 1H)， 5.08 (bs， 1H)， 4.33 (bs， 2H)， 3.74 (bs， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 2.41 (bs， 2H)， 1.42 (bs， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES誦MS:计算值C17H23FN404 (366.69);实测值367.M+H。36如下所述由氮杂环丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-曱基-吡咬-2-基胺制 备A-8。氮杂环丁烷2-S-(5-氟-吡咬-2-基氨基曱酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡咬偶合， 生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到游离胺的盐 酸盐。1H NMR (DMSO-d6): S. 8.58-8.57 (d， J = 3.02 Hz， 1H), 8.32 (bs, 1H)， 8,06-7.9 (m, 1H)， 5.32 (bs， 1H)， 4.17-3.98 (m, 2H)， 2.93-2.74 (m， 2H). ES画MS: 计算值C9H1()FN30 (195.08);实测值196.2 [M+H。实施例21: l-(2-R-[(曱酰基羟基氨基)甲基]己酰基)-吡咯烷-2-S-曱酸 -(5-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-(千氧基甲酰^&)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2陽曱酸(5-三氟甲基画l-氧画吡咬訓2-基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， =2-(5-三氟甲基-l-氧)吡^制备标题化合物。1H醒R (DMSO-d6): S. 9.15 (bs， 1H)， 8.64-8.62 (d， J = 8.79 Hz， 1H)， 7.98-7.96 (d， J= 9.34 Hz, 1H)， 5.04-5.0 (m, 1H)， 3.87-3.73 (m， 2H)， 3.65 (bs， 2H)， 3.49-3.48 (m， 1H), 2.34 (bs， 2H), 2.13-2.12 (d， J = 2.47 Hz， 2H)， 1.67-1.45 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:计算值C19H2SF3N405 (446.43); 实测值447.M+H。如实施例1中吡咯烷-2-曱酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸苄酯和3-絲壹啉制备A-8。2-S-(5-三氟曱基-l-氧-吡咬-2-基絲甲絲)-吡咯烷-l-曱酸节酯如实施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基曱酰基)-吡咯烷-l-甲酸千酯的合成 所述，使2-氯M^-吡咯烷-l-甲酸爷酯和5-三氟甲基-吡咬-2-基胺反应，得 到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): 5. 9.15 (bs， 1H)， 8.67-8.58 (dd， J = 8.79 & 9.07 Hz， 1H), 7.98 (bs， 1H)， 7.57 (bs， 2H), 7.37-7.34 (d， J = 8.065 Hz， 2H)， 5,29-5.26 (d， J = 9.9 Hz， 2H)， 5.1-5.0 (m， 1H)， 3.68-3.53 (m， 2H)， 2.63-2.57 (m， 2H)， 2.2-2.05 (m， 2H). ES-MS:计算值C19H18F3N304 (409.12);实测值37410.2 [M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐 用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。 1H NMR (DMSO-d6): S. 9.21 (bs， 1H)， 8.66-8.63 (d， J = 8.79 Hz, 1H)， 8.06-8,02 (dd， J= 1.37 Hz， 1H)， 5.05-5.0 (t， J = 6.58 & 7,14 Hz， 1H)， 3.58-3.47 (m， 2H), 2.63-2.57 (m， 2H)， 2.23-2.1 (m， 2H). ES-MS:计算值 C H12F3N302 (275.09);实测值276.1 [M+H。实施例22: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基l己酰基^吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2誦[(节IL&曱酰^J^)國甲基画己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， = 2-(4-乙基-l-氧)吡^l制备标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): § 8.47-8.45 (d， J = 6.593 Hz， 1H), 8.35-8.34 (d， J =2.2 Hz， 1H)， 7.22-7.20 (m， 1H), 4.92-4.89 (t， J = 4.7 & 3.02 Hz， 1H)， 3.85-3.80 (t， J = 6.49 & 8.24 Hz， 2H), 3.53 (bs， 2H)， 3.22 (bs， 1H)， 2.85-2.71 (m， 2H)， 2.35-2.13 (m， 4H)， 1.68-1.36 (m， 6H)， 1.02 (bs， 3H). ES-MS:计算 值C20H30N4O5 (406.48);实测值407,3 [M+H。2-S-(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯 如实施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸节酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸节酯和4-乙基-吡咬-2-基胺反应，得到酰 胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。1H NMR (CDC13): § 8.8-8.12 (m， 1H)， 7.4-7.2 (m， 1H)， 6.85-6.83 (d， J = 6.59 Hz， 1H)， 5.3-5.1 (m， 2H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.71-3.54 (m， 2H)， 2.7-2.63 (dd， J = 7.42 Hz， 2H)， 2.24-1.73 (m， 4H)， 1.3-1.2 (m， 3H). ES-MS:计算值 C20H23N3O4 (369.17);实测值370.2 [M+H。吡咯烷-2-S-曱酸(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐 用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。 1H匪R (DMSO-d6): $ 8.56 -8.53 (d， J = 6.6 Hz， 1H)， 8.36-8.35 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 7.33-7.3 (dd， J = 2.37 & 2.47 Hz， 1H), 5.0-4.96 (t， J = 8.24 & 5.49 Hz， 1H)， 3.39-3.42 (m， 2H)， 2.88-2.81 (dd， J = 7.7 Hz， 2H)， 2.64-2.55 (m，381H), 2.2-2.05 (m， 3H), 1.29-1.25 (t， J = 7.14 & 6.87 Hz, 3H). ES画MS:计算值 C12H17N302 (235.13);实测值236.M+H。实施例23: l-(2-R-(甲酰基幾基氨基)甲基己酰基p比咯烷-2-S-甲酸 -(4-苯基-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(节氡基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷陽2誦曱酸(4國苯基画吡咬國2画基)國酰胺A國8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(4誦苯 基)吡^t^I制备标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.6-8.45 (m, 1H)， 8.3-7.6 (m， 5H)， 4.8 (bs， 1H)， 3.85-3.71 (m， 2H)， 3.31 (bs， 1H)， 2,32-1.98 (m， 4H)， 1.76-1.43 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:计算值C24H3()N404 (438.53);实测值439.M+H。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸千酯和4-苯基-吡咬-2-基胺制备A-8。2-S-(4-苯基-吡咬-2-基^H基甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸节酯1H NMR (CDC13): § 8.8-8.12 (m， 1H)， 7.4-7.2 (m， 1H)， 6.85-6.83 (d， J = 6.59 Hz， 1H)， 5,3-5.1 (m， 2H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.71-3.54 (m， 2H)， 2.7-2.63 (dd， J = 7.42 Hz， 2H)， 2,24-1.73 (m， 4H)， 1.3-1.2 (m， 3H). ES國MS:计算值 C20H23N3O4 (369.17);实测值370.2 [M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐1H醒R (DMSO-d6): 5. 8.64-8.63 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 8.53 (s， 1H)， 7.94-7.91 (dd， J= 1.65 & 1.1 Hz， 1H), 7.78-7.67 (m， 5H)， 4,68 (bs, 1H)， 3.5-3.46 (m， 2H)， 2.65-2.58 (m， 1H)， 2.24-2.09 (m， 3H). ES-MS:计算值 C16H17N30 (267.14);实测值268.3 [M+H]。实施例24: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-苯基-l陽氧画吡咬誦2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氡基甲酰^J0-曱基卜己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4國苯基-l-氧画吡咬國2画基)誦酰胺A誦8[X = CH2， n = 1， R =2-(4-苯基-l-氧)吡^制备标题化合物。1H画R (DMSO-d6): § 8.78-8.79 (d， J = 2.47 Hz， 1H)， 8.64-8.62 (d， J = 6.87 Hz， 1H)， 7.9-7.6 (m， 5H)， 4.99-4.96 (t， J = 4.67 & 3.3 Hz， 1H)， 3.88-3.76 (m， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.24 (bs， 1H)， 2.35-2.15 (m， 4H)， 1.68-1.45 (m， 6H)，391.05- 1.03 (d， J = 6.59 Hz, 3H). ES-MS:计算值C24H30N4O5 (454.53);实测 值455.3 [M+H。2-S-(4-苯基-l-氧-吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸千酯如实施例1中2-S-(吡吱-2-基-^J^甲^J0-吡咯烷-l-甲酸苄酯的合成 所述，使2-氯 -吡咯烷-1-甲酸千酯和4-苯基-吡咬-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。1H NMR (CDC13): S 8.3-8.2 (m， 1H)， 7.96-7.13 (m， 12H), 5.73-5.12 (m，2H)， 4.7-4,4 (m， 1H)， 3.8-3.5 (m， 2H)， 2.5-2.01 (m， 4H). ES-MS:计算值C24H23N304 (417.17);实测值418.1 [M+Hj。败咯烷-2-S-曱酸(4-苯基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.79-8.78 (d， J = 2.47 Hz， 1H)， 8.7-8.67 (d， J = 6.87 Hz， 1H)， 7.94-7.89 (m， 1H)， 7.79-7.64 (m， 5H)， 5.03-4.97 (dd， J = 6.59 Hz， 1H)， 3.53-3.44 (m， 2H), 2.64-2.55 (m， 1H), 2.28-2.09 (m， 3H). ES誦MS: 计算值C16H17N302 (283.13);实测值284.2 [M+H。实施例25: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基l己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-三氟甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A,由2-(节氡基甲酰^J^國甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-吡淀-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R = 2-(4-三氟甲基)吡^t&制备标题化合物。1H固R (DMSO-d6): 5. 8.8-8.78 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 7.97 (bs， 1H)， 7.66-7.65 (d， J = 4.67 Hz, 1H)， 4.8-4.77 (t， J = 4.12 & 4.4 Hz， 1H), 3.86-3.7 (m， 2H), 3.52 (bs， 2H)， 3.2 (bs， 1H), 2.33-2,1 (m, 4H)， 1.64-1.45 (m， 6H)，1.06- 1.04 (d， J = 6.32 Hz， 3H). ES-MS:计算值C19H2SF3N404 (430.43);实 测值431,M+H。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯g-吡咯烷-l-甲酸苄酯和4-三氟甲基-吡咬-2-基胺制备A-8。吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR (DMSO-d6): $ 8.93-8.85 (m， 2H)， 7.77-7,75 (m， 1H)， 4.67-4.65 (d， J = 6.593 Hz， 1H)， 3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m， 1H)， 2.24-2.09 (m，403H).ES-MS:计算值C H12F3N30 (259.1);实测值260.2 [M+H。实施例26: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基p比咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-(节氧基曱酰^J^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2画曱酸(4-三氟甲基-l画氧-吡咬國2國基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1，=2-(4-三氟甲基-l-氧)吡^制备标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): S 8.79-8.76 (m， 1H)， 7.98 (bs， 1H)， 7.73-7.65 (m, 1H)， 5.04-5.0 (m， 1H)， 3.84-3.72 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.3 (bs， 1H), 2.32-2.13 (m， 2H)， 1.77-1.44 (m， 6H), 1.04-1.02 (d， J = 6.04 Hz， 3H). ES-MS: 计算值C19H25F3N405 (446.43);实测值447.M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基曱酰基)-吡咯烷-l-甲酸千酯的合成 所述，使2-氯a^-吡咯烷-l-甲酸节酯和4-三氟甲基-吡咬-2-基胺反应，得 到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，而后用HBr-AcOH脱除N-节 氧羰基，得到标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): S. 8.94-8.74 (m， 2H)， 7.83-7.8 (m， 1H)， 5.02-4.97 (t， J = 6.22 & 8,52 Hz， 1H)， 3.5-3.42 (m, 2H)， 2.61-2.52 (m, 1H)， 2.27-2.06 (m， 3H).ES-MS:计算值CnH^FsNsC^ (275.09);实测值276.M+H.实施例27: l-口-R-(甲酰基幾基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(8-羟基-会#~2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(节氡基甲酰M)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2誦甲酸(8-千氧基画^#-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， 1^= 2画(8-节氧基)#基1制备标题化合物。1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.5-8.35 (m， 2H)， 7.98 (bs， 1H)， 7.55-7.46 (m， 1H)， 7.28-7.26 (m， 1H)， 4.83-4.82 (d， J = 4.4 Hz， 1H)， 3.86-3.68 (m, 4H)， 3.27 (bs， 1H)， 2.38隱2.06 (m， 4H)， 1.68-1.42 (bs， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.32 Hz， 3H).ES-MS:计算值C22H28N405 (428.48);实测值429.3 [M+H。2-S-(8-爷緣-会*2-基絲曱酰基)-吡咯烷-l-曱酸节酯如实施例1中2-S-(吡梵-2-基-氨基甲酖基)-吡咯烷-l-甲酸节酯的合成41所述，使2-氯g-吡咯烷-l-曱酸千酯和8-羟基-会啉-2-基胺反应，得到双 脯氨酸中间体。用THF:水(4:1)中的氢氧化锂处理该中间体，得到相应的 8-羟基衍生物，用DMF-K2C03中的节基溴进行0-节基化，生成所需的化 合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.11.2-11.1 (m， 1H)， 8.49 (s, 1H)， 7.73-7.23 (m， 14H)， 5.50 (s， 2H)， 5.31-5.22 (m， 2H)， 4.83 (bs， 1H)， 3.73-3.61 (m， 2H)， 2.52-2.36 (m， 1H)， 2.18-2.03 (m， 3H). ES-MS:计算值C29H27N304 (481.54); 实测值482.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(8-爷SJ^-会參2-基)-酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): $ 11.6 (bs， 1H)， 8.91 (bs， 1H)， 8.60-8.57 (m， 1H)， 7.73-7.31 (m， 9H), 5.52 (s， 2H)， 4.68 (bs， 1H)， 3.55-3.46 (m, 2H)， 2. 68-2.63 (m， 1H)， 2.18-2.09 (m， 3H). ES画MS:计算值C2iH21N302*2HBr (347.41);实 测值348.3 [M+H。
实施例28: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(3-甲氧基-6-甲基-吡唳-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(节lL^甲酰^J0-曱基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2國曱酸(3-甲fL^國6画甲基國吡咬國2-基)隨酰胺A隱8X = CH2， n = 1, R！ =2-(3-甲甲基)吡^制备标题化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 7.54-7.51 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.24-7.21 (d， J = 8.24 Hz, 1H)， 4.79 (bs， 1H)， 3.94 (bs， 3H)， 3.86-3.52 (m， 2H)， 3.51 (bs, 2H)， 3.27 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.26-2.01 (m， 4H)， 1.64-1.42 (bs， 6H)， 1.04-1.0 (t， J = 5.77 & 6.04 Hz， 3H). ES画MS:计算值C20H30N4O5 (406.48);实测值: 407.3 [M+HI。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸苄酯和3-甲猛-6-甲基-吡咬-2-基胺制备A-8。 吡咯烷-2-S-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺氢溴酸盐
1H醒R (DMSO-d6): § 7.79-7.76 (d， J = 8.24 Hz, 1H)， 7.45-7.42 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 4.68 (bs， 1H)， 4.01 (bs， 3H)， 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz， 2H)， 2.7 (bs， 3H)， 2.2-2.08 (m， 4H). ES-MS:计算值C12H17N302 (235.13);实测值: 236.M+H。
42实施例29: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基V吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J^-甲基j-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-曱IL^-吡梵-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R1= 2-(4画 甲氧基)吡M制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)$ 10.7 (bs， 1H)， 10.2 (s， 0.3H)， 9.87 (s， 0,7H)， 8.44 (s， 0.6H), 8.32-830 (d， J = 5.77 Hz， 1H)， 7.98 (s， 0.4H)， 7.86 (s， 1H)， 6.91-6.88 (m， 1H)， 4.75-4.73 (m， 1H)， 3.99 (s， 3H)， 3.87-3.67 (m， 4H)， 3.30-3.10 (bs， 1H), 2.30-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.36 (m， 6H)， 1.11-0.926 (m， 3H). ES-MS:计算值C19H28N405 (392.45);实测值393.M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸节酯和4-甲錄-吡咬-2-基胺制备A-8。
2-S-(4-甲錄-吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): § 10.8-10.7 (d， J = 15.9 Hz， 1H)， 8.32-8.31 (d， J = 5.7 Hz， 1H), 7.91 (s， 1H)， 7.58-7.27 (m， 5H)， 6.92-6.89 (m， 1H)， 5.32-5.16 (m， 2H), 4.75-4.68 (m， 1H)， 4.00 (s， 3H)， 3.76-3.53 (m， 2H)， 2.44-1.98 (m， 4H). ES誦MS:计算值C19H21N304 (355.39);实测值356.M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺氢溴酸盐
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.9 (bs， 1H)， 8.98 (bs， 1H)， 8.48-8.47 (d， J = 6.32 Hz， 1H), 7,67 (bs， 1H)， 7.22-7.19 (m， 1H)， 4.70-4.69 (m， 1H)， 4.12 (s， 3H)， 3.51-3.47 (m， 2H)， 2.66-2.57 (m， 1H)， 2.28-2.10 (m， 3H). ES陽MS:计算 值CuH^N30 2HBr (221.26);实测值222.M+H游离碱。
l-(2-R-[(节猛甲酰基^J^)甲基l己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6，旋转异构体)S. 10.7 (s， 1H)， 8.41 (s， 0.5H)， 8.33-8.31 (m， 1H)， 806 (s， 0.5H)， 7.85 (s， 1H)， 7.62-7.59 (m， 5H)， 6.91-6.88 (m， 1H)， 5.06 (s， 2H)， 4.77 (s， 1H)， 3.99 (s, 3H)， 3.85-3.67 (m， 4H)， 3.10 (bs， 1H)， 2.28-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.44 (m， 6H)， 1.05-1.01 (m, 3H). ES-MS:计算 值C26H34N4Os (482.57);实测值483.3 [M+H。
实施例30: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸
43-(3画甲！^誦吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节lL^甲酰^J0-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(3画甲H&画吡咬隱2-基)陽酰胺A-8[X = CH2， n = 1， 2-(3画 曱H^)吡淀基I制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 9.83 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)， 8.13-8.11 (m， 1H)， 7.98 (s, 1H)， 7.65-7.62 (m， 1H)， 7.40-7.36 (m, 1H)， 4.83 (bs， 1H)， 4.00 (s， 3H)， 3.70-3.83 (m， 4H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.35-2.205 (m， 4H)， 1.75-1.43 (m， 6H)， 1.15-1.00 (m， 3H). ES-MS:计算值C19H28N405 (392.45);实测值393.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所迷，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸节酯和3-甲氧基-吡咬-2-基胺制备A-8。 2-S-(3-甲氧基-吡咬-2-基絲甲絲)-吡咯烷小甲酸千酯
1H NMR (DMSO-d6): S. 9.96-9,卯(d， J = 17.8 Hz， 1H)， 8.17-8.13 (m， 1H)， 7.66-7.39 (m， 7H)， 5.28-5.19 (m， 2H)， 4.72 (bs， 1H)， 3.94 (s， 3H)， 3.69-3.53 (m， 2H)， 2.49-2.31 (m， 1H)， 2.18-2.04 (m， 3H)s. ES-MS:计算值 C19H21N304 (355.39);实测值356.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺氬溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.8 (bs， 1H)， 8.89 (bs， 1H), 8.23-8.21 (m， 1H)，
7.87- 7.85 (m， 1H)， 7.60-7.56 (m, 1H)， 4.73 (bs, 1H)， 4.07 (s， 3H), 3.54-3.45 (m， 2H)， 2.64-2.57 (m， 1H)， 2.24-2.14 (m， 3H). ES-MS:计算值 CnHi5N3C^2HBr (221,26);实测值222.M+H游离碱。
l-(2-R-(千氧基曱酰基^iJ0甲基己酰基}-吡咯烷-2-8-甲酸-(3-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): S. 9.82 (s， 1H)， 8.42 (s， 1H)， 8.13-8.11 (m， 1H)， 7.65-7.59 (m， 6H)， 7.40-7.36 (m， 1H)， 5.06 (s， 2H)， 4.81 (bs， 1H)， 4.00 (s， 3H)，
3.88- 3.70 (m， 4H)， 3.10 (bs， 1H)， 2.13-2.01 (m， 4H)， 1.65-1.41 (m， 6H)， 1.03-0.968 (m， 3H). ES-MS:计算值C26H34N405 (482.57);实测值483.M+H。
实施例31: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(6-羟基-吡哽-2-基)-酰胺
44按照通用方法A，由2-[(苄氡基甲酰^J0-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-节氧基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R,= 2-(3-节氧基)吡梵基I制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋转异构体)$ 10.4 (bs， 1H)， 10.24 (s， 1H)， 9.87 (s， 1H)， 8.44 (s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.74-7.69 (m， 1H)， 6.43 (bs， 1H)， 4.70 (bs， 1H)， 3.85-3.70 (m， 4H)， 3.21 (bs， 1H), 2.27-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.43 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:计算值C18H26N405 (378.42);实测值379.2 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯a^-吡咯烷-l-甲酸苄酯和6-羟基-吡咬-2-基胺制备A-8,得到双脯氨 酸衍生物，经碱性水解并而后进行O-节基化，生成所需的胺。
2-S-(6-幾基-吡咬-2-基絲甲醋)-吡咯烷-l-甲酸节酯
1H匪R (DMSO-d6): § 10.9 (bs， 1H)， 10.5 (bs， 1H)， 7.77-7.70 (m， 1H)， 7.56-7.30 (m， 6H)， 6.48-6.46 (m， 1H)， 5.27-5.26 (m， 2H)， 4.67-4.62 (m， 1H), 3.72-3.57 (m， 2H)， 2.47-1.98 (m， 4H). ES画MS:计算值C18H19N304 (341.36); 实测值342.M+H。
2-S-(6-节氧基-吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸千酯
将羟基化合物(0.920 g， 2.70 mmol， 1当量)溶解于DMF (9 ml)中并冷却 至0。C。加入K2C03 (1.12 g， 8.09 mmol， 3当量)，然后加入节基溴(385 pl， 3.23 mmol， 1.2当量)。所得混合物于0。C下搅拌1小时，再在室温下搅拌 3小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并用NaHC03饱和。有 机层用无水Na2S(Xt干燥，过滤，浓缩，用FC(己烷EtOAc = 2:1)纯化， 得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.6-10.5 (m， 1H)， 7.92-7.86 (m， 1H)， 7.69-7.52 (m， 9H)， 7.41-7.26 (m， 2H)， 6.81-6.75 (m， 1H)， 5.54-5.51 (m， 2H)， 5.28-5.24 (m， 2H)， 4.79-4,68 (m， 1H)， 3.69-3.59 (m， 2H)， 2.46-2.07 (m， 4H). ES-MS: 计算值C25H25N304 (431.48);实测值432.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-节氧基-吡咬-2-基)-酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO陽d6，旋转异构体)5.11.1 (s， 0.6H)， 11.0 (s， 0.4H)，， 8.88 (bs， 1H)， 7.99-7.94 (m， 0.4H)， 7.86-7.80 (m， 0.6H)， 7.67-7.47 (m， 6H)， 6.85-6,83 (m， 0.6H), 6.63-6.60 (m， 0.4H)， 5.54-5.53 (s， 2H)， 4.67-4.62 (m， 1H)
453.51-3.46 (m， 2H)， 2.65-2.53 (m, 1H)， 2.21-2.03 (m， 3H). ES-MS:计算值 C17H19N302*2HBr (297.35);实测值298.M+H游离碱。
1國{2-R-[(爷氧基曱酰基氨基)甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸(6画爷氧基誦 吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 5,10,5 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.88-7.80 (m， 2H)，
7.64- 7.52 (m， 10H), 6.76-6.74 (m， 1H)， 5.53 (s， 2H)， 5.06 (s， 2H)， 4.79 (bs， H)， 3.84-3.74 (m, 4H)， 3.13 (bs, 1H)， 2.22-1.92 (m， 4H)， 1.65-1.43 (m， 6H), 1.04-0.976 (m， 3H). ES誦MS:计算值C32H38N405 (558.67);实测值559.M+H。
实施例32: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(3-羟基-1-氧-吡咬-2-基)-酰胺
如下所述，按照通用方法A，由2-(千氧基甲酰氨基)-甲基-己酸
A-7(R-正丁基)的PFP酯和吡咯烷-2-甲酸(3-节氧基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
A-8X = CH2， n = 1， R， = 2-(3-千IL^-l-氧)吡"^]制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.2-10.2 (m， 1H)， 9.62 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 7.86-7.82 (m， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.09-7.03 (m， 1H)， 6.85-6.82 (m， 1H)，
4.65- 4.61 (m， 1H)， 3.56-3.45 (m， 4H)， 2.96 (bs, 1H)， 2.20-1.85 (m， 4H)， 1.39-1.17 (m， 6H)， 0.753 (bs， 3H). ES-MS:计算值C18H26N406 (394.42);实 测值395.M+H。
2-S-(3-节氧基-l-氧-吡啶-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯 如实施例1中2-S-(吡梵-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸节酯和3-节li^-吡咬-2-基胺反应，得到 酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 10.2-10.1 (m， 1H)， 8.21-8.16 (m， 1H)， 7.65-7,35 (m， 12H)， 5.37-5,21 (m， 4H)， 4.78-4.70 (m， 1H)， 3.63-3.60 (m， 2H)， 2.30-1.84 (m， 4H). ES-MS:计算值C2sH25N3Os (447.46);实测值448.M+H。 吡咯烷-2-S-甲酸(3-节lL&小氧-吡咬-2-基)-酰胺氩溴酸盐 用HBr-AcOH从上述中间体上脱除N-节氧l^基，得到所需化合物。
1H NMR (DMSO-d6):》10.8 (s， 1H)， 8.90-8.88 (m， 1H)， 8.26-8.23 (m， 1H)， 7.65-7.45 (m， 7H)， 5.39 (s， H)， 4.72-4.67 (m， 1H)， 3.46-3.34 (m， 2H)， 2.
4654-1.75 (m， 4H). ES-MS:计算值C17H19N303*2HBr (313.35);实测值 314.3 [M+H游离碱。
1- (2-R-[(节氧基-甲酰基^J-)甲基l己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸-(3-苄氧基 -1-氧-吡咬-2-基)-酰胺
在A-7的五氟苯基酯(0.920 g， 2.13 mmol， 1当量)的无水DMF (11 ml) 溶液中，在氮气下于0。C加入Hunig碱(1.9 ml， 10.7 mmol， 5.0当量)，然后 加入胺(1.52 g， 3.20 mmol， 1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌23小时。 使反应混合物在EtOAc和10%柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和 NaHCCV洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2C12: 甲醇=100:0至96:4)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.08 (s， 1H)， 8.19-8.16 (m， H)， 7.65-7.36 (m， 13H)， 5.32 (s， 2H)， 5.06-5.05 (m， 2H)， 3.88-3.59 (m， 4H)， 3.07 (bs， 1H)， 2.10-1.78 (m， 4H), 1.65-1.39 (m， 6H)， 1.03-0.945 (m, 3H). ES画MS:计算值 C32H38N406 (574.67);实测值575.4 [M+H。
实施例33: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基l己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 (苯并1，3间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(苄氧基甲酰^J。-甲基画己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺A-8[X = CH2, n = 1， R = 5-(苯并1，3间二氧杂环戊烯)l制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 7.47-7.46 (d， J = 1.65 Hz， 1H)， 7.15-7.02 (m， 2H)， 6.17-6.16 (d， J = 3.85 Hz， 2H)， 4.54 (bs， 1H)， 3.86-3.7 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.28-2.05 (m， 4H), 1.64-1.45 (m, 6H)， 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz， 3H). ES-MS:计算值C20H27N3O6 (405.45);实测值406.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡梵-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸千酯和5-#J—(苯并[l ，3间二氧杂环戊烯制备A-8 。
2- S-(苯并l，31间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.6-7.3 (m， 6H)， 7.2-7.02 (m， 2H)， 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz， 2H)， 5.31-5.11 (m， 2H), 4.5-4.45 (m， 1H)， 3.7-3.6 (m， 2H)， 2.5-2.34 (m， 1H)， 2.14-1,98 (m， 3H), ES-MS:计算值C20H20N2Os (368,14);
47实测值369.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.49-7.48 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 7.2-7.17 (m， 1H)， 7.11-7.08 (d， J= 8.24 Hz， 1H)， 6.2 (bs， 2H)， 4.5-4.48 (t， J = 7.1 & 6.3 Hz， 1H)， 3.46-3.45 (d， J = 5.22 Hz， 2H), 2.58-2.54 (t， J = 8.24 & 6.6 Hz， 1H), 2.18-2.1 (m， 3H). ES画MS:计算值C12H14N203 (234.1);实测值235.2 [M+H]。
实施例34: l-(2-R-(曱酰基羟基氨基)甲基I己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 (2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-[(节氡基曱酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R, = 5-(2，2-二氟-苯并[l，3间二氧杂环戊烯)制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.96-7.93 (m， 1H)， 7.56-7.42 (m， 2H， 4.56-4.55 (d， J = 3.57 Hz， 1H)， 3.86-3.6 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.28 (bs， 1H)， 2.31-2.02 (m， 4H)， 1.63-1.45 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:计算值C20H2sF2N3O6 (441.43);实测值442.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-曱酸P比咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-1-甲酸节酯和5-#^-(2，2-二氟-苯并[1，3间二氧杂环戊烯) 制备A画8。
2-S-(2，2-二氟-苯并[l，31间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲 酸节酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.97-7.87 (dd， 1H)， 7.57-7.3 (m, 7H)， 5.31-5.10 (m， 2H)， 4.6-4.48 (m， 1H), 3.73-3.6 (m， 2H)， 2.46-2.38 (m， 1H)， 2.15-2.02 (m, 3H).ES-MS:计算值C20H18F2N2Os (404.12);实测值427.2 [M+Na。
吡咯烷-2-S-甲酸(2,2-二氟-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺(氢溴 酸盐)
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.63-7.33 (m， 3H)， 4.56 (bs， 1H)， 3.59 (bs， 2H)， 2.63-2.56 (m， 1H)， 2.2-2.13 (m， 3H). ES-MS:计算值C12H12F2N203 (270.08); 实测值271.2 [M+H。
实施例35: l-(2-R-(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸
48(苯狄-苯基-3誦基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(千氡基甲酰^ll^)-甲基誦己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸3-苯|1^-苯基-3-基)-酰胺A-8X = CH2, n = 1， R！ = 3-(苯 IL^-苯基)I制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 7.95 (bs， 1H)， 7.60-7.19 (m， 7H)， 6.89 (bs， 1H)， 4.55 (bs， 1H)， 3.8-3.71 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H), 3.27 (bs， 1H)， 2.27-2.05 (m， 4H)， 1.42 (bs， 6H)， 1.01 (bs, 3H). ES-MS:计算值C2SH31N3Os (453.54);实 测值454.3 [M+H。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡哽-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷小甲酸节酯和3-苯IL^-苯胺制备A-8。
2-S-(苯U-苯基-3-基氨基甲酰基)-他咯烷-l-甲酸苄酯
1H NMR (DMSO-d6): 5. 7.62-7.19 (m， 13H)， 6.95-6.9 (m， 1H)， 5.28 -5.09 (m， 2H)， 4.54-4.46 (m， 1H)， 4.2-3.58 (m， 2H)， 2.42-2.39 (m， 1H)， 2.12-1.99 (m， 3H). ES-MS:计算值C25H24N204 (416.17);实测值417.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯ll^-苯基-3-基)-酰胺氢溴酸盐
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.64-7.21 (m， 8H)， 7.01-6.97 (m， 1H)， 4.51 (bs， 1H)， 3.60-3.43 (m， 2H)， 2.61-2.52 (m， 1H)， 2.16-2.05 (m， 3H). ES-MS:计算 值C17H18N202 (282.14);实测值283,M+Hj。
实施例36: l-(2-R-(甲醃基羟基^)甲基l己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氡基甲酰#^)-甲基1-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(5-氟國吡吱-2-基)画酰胺A-8[X = CH2， n - 1， R1 = 2-(5國氟)-吡 ^制备标题化合物，然后用MCPBA氧化。
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.6 (s， 1H)， 9.85 (s， 1H)， 8.71 (s， 1H)， 8.28 (m， 1H), 7,80 (s, 1H), 7.45 (m， 1H)， 4.75 (m， 1H)， 3.52-3.80 (m， 2H)， 3.32 (m, 2H)， 3.05 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 1.94 (m， 3H)， 1.50 (m， 1H)， 1.35 (m， 2H)， 1.26 (m， 3H)， d 0.84 (m， 3H). ES腳MS计算值C18H25FN4Os (396.42);实测 值397.2 [M+H。
49如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-曱酸千酯和5-氟-吡咬-2-基胺制备A-8。
l-(2-R-[(千氧基曱酰基氨基)曱基I己酰基！-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶 -2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 8,10.66 (s， 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m， 1H)， d 7.75 (m， 1H)， 7.44 (m， 5H)， 7.14 (m, 1H)， 4.88 (s， 2H)， 4.59 (m， 1H)， 3.67 (m， 2H)， 3.55 (m， 2H)， 2.94 (m， 1H)， 1.72-2.12 (m， 4H)， 1.48 (m， 1H), 1.34 (m， 1H)， 1.26 (m， 4H), 0.86 (m， 3H). ES画MS计算值C25H31FN404 (470.55);实 测值471.4 [M+H。
l-(2-R-(千氧基甲酰基絲)甲基己酰基}-吡咯烷-2各甲酸(5-氟-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.61 (s， 1H)， 8.73 (m， 1H)， 8.26 (m， 1H)， 7.90 (m, 1H)， d 7.42 (m, 5H)， 7.11-7.30 (m， 1H)， 4.86 (s， 2H), 4.78 (m， 1H)， 3.67 (m， 2H)， 3.56 (m， 2H), 2.92 (m， 1H)， d 2.01 (m， 1H)， 1.91 (m， 2H)， 1.82 (m， 1H)， 1.48 (m， 1H)， 1.36 (m， 1H)， 1.24 (m， 4H)， d 0.83 (m， 3H). ES誦MS计算 值C2SH31FN405 (486.55);实测值487.4 [M+H。
实施例37: 6-fl-(2-R-[(甲跣基羟基^J0甲基己酰基》-S-吡咯烷-2-羰 基-IL^烟酸甲酯
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰M)-甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和6-[(吡咯烷-2-S-M)-^烟酸甲酯A-8[X = CH2， n = 1， R， = 6-M隱烟 酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 10.60 (s，lH)， 8.83 (s， 1H)， 8.26 (1， d)， 8.13 (d， 1H)， 4.65 (1， m)， 3.88 (s， 3H)， 3.70 (m， 1H)， 3.62 (m， 2H)， 3.43 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 1.86-2.04 (m， 3H)， 1.54 (m， 1H)， 1.43 (m， 1H)， 1.22-1.38 (m， 4H)， 0.86 (t， 3H). ES-MS计算值C20H28N4O6 (420.46);实测 值421.M+H。
实施例38: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基l己酰基》-4-R-羟基吡咯烷 -2-S-甲酸(5-曱基-吡吱-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰JtJ0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-R-节氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡吱-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH-OH，
50n = 1， R！ - 2-(5-甲基)-吡^J^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.4-8.3 (m， 1H)， 8.17-8.01 (m， 1H)， 7.86-7.75 (m， 1H)， 5.36 (bs， 1H)， 4.83-4.78 (t， J = 8.42 & 7.67 Hz， 1H)， 4.56 (bs， 1H)， 3.89-3.73 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H), 2.26-2.09 (m， 4H)， 1.63-1.44 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES画MS:计算值C19H28N4Os (392.46); 实测值393.5 [M+H。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺盐酸盐的合成所 述，由4-R國千氧基画吡咯烷國1國曱酸叔丁酯和5-甲基-吡咬-2國基胺在HATU 条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HC1的二哺、烷溶液 处理得到所需的胺。
4誦R-千l^-吡咯烷-2-S画甲酸(5-甲基-吡咬画2國基)國酰胺
1H腿R (DMSO-d6): S. 8.42 (bs， 1H)， 8.15-8.12 (d， J = 8.24 Hz， 1H)，
7.96- 7.92 (m, 1H)， 7.61-7.47 (m， 5H)， 4.77-4.56 (m, 4H)， 3.68-3.58 (m， 2H)，
2.97- 2.卯(m， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.27-2.17 (m， 1H). ES-MS:计算值 C18H21N302 (311.38);实测值312.M+H。
4-R-千氧基-l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸 (5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): § 8.4-8.3 (m， 1H)， 8.14-8.01 (m， 1H)， 7.8-7.76 (d, J = 8.52 Hz， 1H)， 7.56-7.48 (m， 5H)， 4.85-4.8 (t， J = 7.42 & 7.69 Hz, 1H)， 4.75-4.46 (m， 2H)， 4.05 (bs， 1H)， 4.0-3.68 (m， 2H)， 3.54 (bs， 2H)， 3.16 (bs, 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.49-2.23 (m， 4H)， 1.64-1.44 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES國MS:计算值C26H34N405 (482.57);实测值483.M+H。
实施例39: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基》-4-S-羟基吡咯烷 -2画S画甲酸(5曙甲基画吡咬誦2-基)國酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基曱酰絲)-甲基]画己酸A-7(R-正丁基) 和4-S-0-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH腦OH， n = 1， R！ = 2-(5誦甲基)-吡錄制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.31-8.38 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 8.16-8.11 (m， 1H), 7.8-7.76 (m， 1H)， 5.51-5.5 (d， J = 4.95 Hz， 1H)， 4.63 (bs， 1H)， 4.52-4.35 (d， J = 4.95 Hz， 1H)， 4.02-3.68 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.70 (bs， 1H)， 2.69 (bs，
513H)， 2.21-1.97 (m， 4H), 1.64-1.42 (m， 6H)， 1.05-1.03 (d， J = 6.04 Hz, 3H). ES國MS:计算值C19H28N4Os (392.46);实测值393.5 [M+H。
4-S-0-苯曱酰基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-曱基-吡咬-2-基)酰胺盐酸盐的合成所 述，由4-R-羟基-吡咯烷-l-甲酸丁基(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺在Mitsunobu 条件下的转化来制备A-8，首先得到4-S-0-千g晡氨酸酰胺衍生物，经 4M HC1的二^恶烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.38 (bs， 1H)， 8,15-8.06 (m， 2H)， 7.92-7.8 (m， 4H)， 7.66-7.61 (t， J = 7.69 Hz， 1H)， 5.74 (bs， 1H)， 4.89 (bs， 1H)， 3.83 (bs， 2H)， 3.03-2,94 (m， 1H)， 2.7-2.45 (m， 4H). ES画MS:计算值C18H19N303 (325.37); 实测值326.4 [M+H。
实施例40: l-口-R-(甲酰基羟基氨基)甲基I己酰基》-4-R-羟基吡咯烷 -2-S-甲酸(4-乙基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(苄氡基甲酰狄)-曱基陽己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷醫2画甲酸(4画乙基画吡咬-2-基)画酰胺A画8X = (R)-CH-OH， n = 1， R1 = 2-(4-乙基)-吡^&制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.38-8.36 (d， J = 4.945 Hz， 1H)， 8.12-8.01 (m， 1H), 7.16-7,14 (m， 1H)， 5，37-5,36(d， J = 2.3 Hz， 1H), 4.85-4,8 (t， J = 7.69 Hz， 1H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.89-3.55 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.82-2.6 (m， 2H), 2.26-2,09 (m， 4H)， 1.63-1.33 (m， 9H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS:计算 值C20H30N4O5 (406.48);实测值407.5 [M+H。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-曱基-吡咬-2-基)酰胺盐酸盐的合成所 述，由4-R-节HJ^吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和4-乙基-吡咬-2-基胺在HATU 条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4MHC1的二喁烷溶液 处理得到所需的胺。
4-11-苄絲-吡咯烷-2-8-甲酸(4-乙基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): S. 8.48-8.46 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 8.11 (bs, 1H)， 7.62-7.34 (m， 8H)， 4,81-4.56 (m， 4H)， 3.69-3.59 (m， 2H)， 2.98-2.83 (m， 3H)， 2.29-2.19 (m, 1H)， 1.41-1.38 (t， J = 5.49 & 2.2 Hz， 3H). ES-MS:计算值
52C19H23N302 (325.41);实测值326.M+H]。
实施例41: l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基己酰基)-4-R-羟基吡咯烷 -2-S-甲酸(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J^-甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH-OH， n = 1， R！ = 2-(5-三氟甲基乙基)-吡^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.44-8.3 (m， 2H)， 8.01 (bs, 1H)， 4.88-4.83 (t， J =7.69 Hz， 1H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.91-3.66 (m， 4H)， 3.15 (bs， 1H)， 2.3-2.13 (m， 2H)， 1.63-1.45 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:计算值C19H25F3N405 (446.43);实测值447.M+H。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺盐酸盐的合成所 述，由4-R-千氧基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺在 HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HC1的二噁烷 溶液处理得到所需的胺。
4-R-苄氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-,
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.98 (bs， 1H)， 8.5-8.42 (m， 2H)， 7.62-7.47 (m， 5H), 4.84-4.56 (m， 4H)， 3.69-3.61 (m, 2H)， 2.97-2.91 (m， 1H)， 2.3-2.21 (m， 1H).ES陽MS:计算值C18H18F3N302 (365.36);实测值366.M+H。
实施例42: 4-S-氟-l-(2-R-(甲酰基羟基M)甲基己醃基)-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-S-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = (S)-CH-F， n = 1， R, = 2-(5-甲基)-吡^制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.34-8.32 (bs， 1H)， 8.1-8.05 (m， 1H), 7.83-7.80 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 5.63-5.45 (d， J = 54.1 Hz， 1H)， 4.9-4.86 (d， J = 9.89 Hz， 1H)， 4.22-3.5 (m， 4H)， 3.18 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.59-2.44 (m， 2H)， 1.69-1.32 (m， 6H)， 1.08-1.03 (t， J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS:计算值 C19H27FN404 (394.44);实测值395.4 [M+Hj。
4-11-羟基-吡咯烷-2-8-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
53在HATU (1.3 mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5 mmol)^ft下，使O-叔丁基保护的脯氨酸(l mmol)与DMF (5 ml)中的5-甲基吡咬(1.5 mmol)偶 合，然后用TFA-二氯乙烷(l:l)脱除O-叔丁基，得到标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.34-8.32 (t， J = 1.5 & 3.3 Hz， 1H)， 8.18-8.14 (m， 1H)， 7.82-7.77 (m， 1H)， 7.57-7.24 (m， 5H)， 5.95-5,1 (m， 3H)， 4,83-4.72 (m， 1H)， 4.5 (bs， 1H), 3.75-3.59 (m， 4H), 2.7-2.67 (m， 3H)， 2.38-2.31 (m， 1H)， 2.18-2.1 (m， 1H), ES-MS:计算值C19H21N304 (355.15);实测值356.4 [M+H。
4画S画氟-吡咯烷-2-S誦甲酸(5-甲基誦吡咬國2画基)画酰胺
于-70。C下，用N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST; 4 mmol)处理二氯甲 烷(20 ml)中的上述羟基化合物(2 mmol)。然后将^^应混合物在室温下搅拌 16小时，用冷NaHC03水溶液洗涤、干燥并减压浓缩。经硅胶柱色镨纯化， 得到N-保护的衍生物，经HBr-AcOH处理，得到M化合物。
1H匪R (DMSO-d6): S. 8.41 (bs， 1H)， 8.11-8.09 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.92-7.05 (m， 1H)， 5.71-5.53 (d， J = 52.47 Hz， 1H), 4.8 (bs， 1H)， 3.84-3.67 (m， 2H)， 3.04-2.81 (m， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.68-2.09 (m， 1H). ES画MS:计算值 C H14FN30 (223.25);实测值224.4 [M+H。
实施例43:4-R-氟-l-口-R-[(甲酰基羟基絲)甲基l己酰基p比咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(节氧基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-R-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = (R)-CH-F， n = 1， Rl = 2-(5-甲基)-吡^&制备标题化合物。
1H醒R (DMSO-d6): $ 8,34-8.31 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 8,15-8.12 (d， J = 8.51 Hz， 1H), 7.99-7.73 (m， 1H)， 5.66-5.48 (d， J = 52.7 Hz， 1H)， 4.87-4.81 (t， J = 8.52 & 8.24 Hz， 1H)， 4.26-3.56 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.69-2.68 (t， J = 1.92 & 1.65 Hz， 3H)， 2.49-2.17 (m， 2H)， 1.64-1.42 (m， 6H)， 1.08-1,04 (bs， 3H). ES-MS:计算值C19H27FN404 (394.44);实测值395.4 [M+H。
4-S-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于0。C下，在反式-4-羟基化合物(lmmo1)、三苯基膦(1.5 mmol)和苯甲
54酸(1.5 mmol)的THF (10 ml)溶液中，滴加THF (5 ml)中的N,N-二异丙基偶 氮二甲酸酯(1.5mmo1)。室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物溶于 乙醚中。用冰冷却沉淀出氧化膦并滤除，滤液减压浓缩。该粗品于0。C下 用甲醇钠的甲醇溶液处理2小时，得到标题顺式羟基化合物。
1H NMR (DMSO-d6) 5. 4.43-4.35 (m， 2H)， 3.80 (bs， 3H)， 3.69 (m， 1H)， 3.34-3.26 (m， 1H), 2,54-2.50 (m， 1H)， 2.04-1.97 (m, 1H)， 1.55 (bs， 9H). ES-MS:计算值C H17NOs (245.44);实测值246.M+H。
4-11-氟-吡咯烷-2-8-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如实施例42所述，在类似的反应条件下进行上述顺式羟基化合物的氟 化，得到反式-4-氟衍生物，经皂化得到相应的酸。如实施例18中氮杂环 丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-氟-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺在HATU条件下制备酰胺，首先得到脯 氨酸酰胺衍生物，经4M HC1的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.418-8.416 (t， J = 0.82 Hz， 1H)， 8.14-8.11 (d， J =8.52 Hz， 1H)， 7.97-7.94 (m， 1H)， 5.78-5.59 (d， J = 55.77 Hz， 1H)， 4.83 (bs， 1H)， 3.89-3.69 (m， 2H)， 3.04-2.91 (m， 1H)， 2.68 (bs， 3H)， 2.44-2.29 (m， 1H). ES-MS:计算值CnHwFJNbO (223.25);实测值224.M+H。
实施例44: 4，4-二氟-l-(2-R-[(甲酰基羟基氨基)曱基己酰基卜吡咯烷 -2-S-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰^J0曙甲基-己酸A誦7(R-正丁基) 和4，4画二氟画吡咯烷隱2-甲酸(5國曱基-吡咬國2-基)醫酰胺A-8X = CF2， n = 1， R,= 2-(5-甲基)-吡^制备标题化合物.
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.34 (bs， 1H)， 8.13-8.1 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.87-7.78 (m， 1H)， 4.94-4.91 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 4.49-4.16 (m， 1H)， 3.75-3.3 (m， 3H)， 2.97 (bs， 1H)， 2.94-2.88 (m， 1H)， 2.75-2.66 (m， 4H)， 1.65-1.45 (m， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.04 Hz， 3H). ES-MS:计算值C19H26F2N404 (412.44); 实测值413.5 [M+H。
4-氧-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于-70。C下，在草酰氯(1.3 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中，滴加DMSO
55(2.6 mmol)。 20分钟后，在反应混合物中加入反式羟基化合物(l mmol)的 二氯甲烷(5 ml)溶液。将反应混合物温热至-60。C,并向其中加入三乙胺。 将反应混合物温热至-0。C,再用二氯甲烷稀释。用盐水、10%柠檬酸水溶 液洗涤，干燥并减压浓缩。用硅胶色镨法用20-30% EtOAc的己烷溶液纯 化，得到4-氧化合物。
1H NMR (CDC13): $ 4.83-4.71 (m， 1H)， 3.91-3.79 (m， 2H)， 3.77 (bs, 3H)， 2.98-2.88 (m， 1H)， 2.62-2.56 (m， 1H)， 1.48 (bs， 9H). ES誦MS:计算值 CuH17NOs (243.44);实测值244.3 [M+H。
4-二氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如实施例42所述，在类似的反应条件下进行上述4-氧化合物的氟化， 得到4-二氟衍生物，经皂化得到相应的酸。如实施例18中氮杂环丁烷 一2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-二氟-吡咯烷-l-甲酸 叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺在HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸 酰胺衍生物，经4MHC1的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR (DMSOd6): 5. 8.41-8.407 (t， J = 0.82 Hz， 1H)， 8.13-8.10 (d， J =8.52 Hz， 1H)， 7.94-7.91 (m， 1H)， 4.98-4.93 (t, J = 8.24 Hz， 1H)， 4.02-3.93 (m， 2H)， 3.26-3.2 (m， 1H)， 2.94-2.84 (m， 1H)， 2.69-2.68 (t， J = 1.92 & 1.65 Hz， 3H).ES-MS:计算值CuH13F2N30 (241.24);实测值242.4 [M+H。
实施例45: l-口-R-(甲酰基羟基^)甲基己酰基)-4-R-甲氧基-吡咯 烷-2-S-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(千lt^甲酰M)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-反式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X = 4-反式 -CH-甲氧基，n = 1, R！ = 2-(5-甲基)-吡狄I制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 8,10.6 (s， 1H), 9.90 (s， 1H)， 8.33-8.32 (m， 1H)， 8.14-8.11 (m， 1H)， 7.79-7.77 (m， 1H)， 4.78-4.72 (m， 1H)， 4.24 (bs， 1H)， 3.97-3.78 (m， 2H)， 3.69-3.67 (m， 1H), 3.52-3.34 (m， 4H), 3.15 (bs， 1H)， 2.49-2.36 (m， 4H)， 2.24-2.12 (m， 1H)， 1.64-1.44 (m， 6H)， 1.10-0.993 (m， 3H), ES-MS:计算值C20H30N4O5 (406.48);实测值407.5 [M+H。
如下所迷由4-R-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基
56胺制备A-8。
4-R-曱氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于0oC下，在4-R-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯(5.0 g， 20.4 mmol， 1当量)的DMF溶液(70 ml)中，依次加入Ag20 (14.2 g， 61 mmol， 3当量) 和甲^i^(7.0ml，102mmo1,5当量)。4级应混合物过夜回复到室温。将反 应混合物用过量EtOAc稀释，通过硅藻土过滤除去不溶盐。反应混合物用 水、饱和NaHCO3和10。/。硫代硫酸钠洗涤。有机层用无水Na2SCXi干燥、 过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m， 1H), 3.85-3.82 (m， 3H)， 3.60-3.58 (m， 2H)， 3.40 (s， 3H)， 2.54-2.47 (m, 1H)， 2.18-2.08 (m， 1H)， 1.58 (s， 3H)， 1.51 (m， 6H). ES-MS:计算值C12H21NOs (259.30);实测 值282.4 [M+Na]。
4-R-甲|1&-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
将上述甲酯(5.0 g， 19.2 mmol， 1当量)溶解于THF/水的3:1(180 ml/60 ml)溶液中并冷却至0°C。加入氢氧化锂溶液(1M水溶液，38 ml, 38 mmol， 2 当量)，所得混合物于0。C下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。于0。C 下在该碱性混合物中加入Amberlite IR-120树脂(H+)至pH 4-5。滤出该树 脂，用EtOAc冲洗。浓缩该混合物以除去溶剂。残余油状物与曱苯共蒸发 二次并浓缩，得到浅黄色油状物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 12.8 (bs， 1H)， 4.32-4.20 (m， 1H)， 4.13 (bs， 1H)， 3.59-3.33 (m， 5H)， 2.52-2.42 (m， 1H)， 2.17-2.06 (m, 1H)， 1.58-1.53 (m， 9H). ES-MS:计算值CuHwNOs (245.27);实测值2.44 [M-H。
4-R-甲氧基-2-S-(5-甲氧基-吡梵-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁
酯
在上述羧酸(4.20 g， 17.1 mmol， 1当量)的DMF溶液(35 ml)中，于0。C 下依次加入Hunig碱(15 ml， 86 mmol, 5当量)、2-^J^-5-甲基吡啶(2.78 g， 26 mmol， 1.5当量)和HATU(9.77 g， 26 mmol, 1.5当量)。所得混合物于室温下 搅拌18小时。使该混合物在过量EtOAc和10%柠檬酸之间分配。有机层 用盐水和饱和NaHC03洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。残余物
57用FC(己烷:EtOAc = 100%至50%:50%)纯化，得到标题化合物，为白色 固体。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.7-10.6 (m， 1H)， 8.33 (s， 1H)， 8.21-8.14 (m， 1H)， 7.82-7.77 (m, 1H)， 4.63-4.54 (m， 1H)， 4.15 (bs, 1H)， 3.65-3.61 (m, 2H)， 3.41 (s， 3H)， 2.52-2.43 (m， 4H)， 2.18-2.08 (m， 1H)， 1.58-1.42 (m， 9H). ES画MS: 计算值C17H2SN304 (335.40);实测值336.5 [M+H。
4-R-甲！^-吡咯烷-2-S-甲酸(5-曱基-吡啶-2-基)-酰胺(盐酸盐)
于室温下，在Boc-脯氨酸^J^甲基吡啶(2.78 g， 8.29 mmol， 1当量)中加 入4N HCl/二 恶烷(21 ml, 83 mmol， 10当量)，并搅拌18小时。将该混合物 浓缩，残余物与甲苯共蒸发二次，浓缩得到粉红色固体。
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.4 (bs， 1H)， 10.4 (bs， 1H)， 8.41-8.40 (m， 1H)， 8.15-8.12 (m， 1H)， 7.92-7.88 (m， 1H)， 4.69-4.63 (m， 1H)， 4.36-4.33 (m， 1H)， 3.69-3.56 (m， 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80 (m， 1H)， 2.46 (s， 1H)， 2.20-2.11 (m， 1H). ES-MS:计算值C12H17N302*2HC1 (235.28);实测值 236.4 [M+Hj游离碱。
l-(2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基l己酰基M-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲 酸(5-甲基-吡吱-2-基)-酰胺
在反式-甲氧基脯氨酸^&甲基吡啶盐酸盐(679 mg， 2.20 mmol， 1.5当 量)的DMF溶液(6 ml)中，于0。C下依次加入Hunig碱(1.3 ml， 7.34 mmol， 5 当量)、Versiadd VRI 172 (410 mg， 1.47 mmol， 1当量)和HATU(837 mg，
2.20 mmol， 1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌18小时。^i亥混合物在过 量EtOAc和10%杵檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHC03洗涤， 用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2C12:ACE = 100%至 50%:50%)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.6 (s， 1H)， 8.37-8.33 (m， 1H)， 8.14-8.05 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H), 7.61-7.57 (m, 6H)， 5.06 (s. 2H)， 4.79-4.70 (m, 1H),
4.21 (m， 1H)， 3.85-3.83 (m, 2H)， 3.65-3.45 (m， 2H)， 3.36 (bs， 3H)， 4.14 (bs， 1H)， 2.49-2.40 (m， 4H)， 2.19-2.11 (m， 1H)， 1.63-1.33 (m， 6H)， 1.05-0.992 (m， 3H). ES-MS:计算值C27H36N4Os (496.60);实测值497.M+H。
实施例46: 1-{2-11-[(甲酰基羟基絲)甲基己酰基}-4-8-曱|1&-吡咯烷
58-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(爷氡基甲酰^^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和4-顺式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X == 4-顺式 -CH-曱氧基，n = 1, R, = 2-(5-甲基)-吡狄]制备标题化合物。
1H醒R (DMSO-d6): 5.10.3 (bs， 1H)， 9.89 (bs， 1H)， 8.30 (bs， 1H)， 8.13-8.10 (m， 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.80-7.77 (m， 1H)， 4.66 (bs， 1H)， 4.44-4.14 (m， 2H)， 3.74-3.52 (m， 5H)， 3.41-3.28 (m， 2H)， 2.56-2.42 (m， 4H)， 2.24-2.12 (m， 1H)， 1.66-1.46 (m， 6H)， 1.05-1.03 (m， 3H). ES國MS:计算值C20H30N4O5 (406.48);实测值407.5 [M+H。
如对相应的反式甲氧基化合物所述(实施例45)，由4-S-羟基-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺制备A-8。
4-S-甲氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
1H NMR (CDC13): $ 4.45-4.33 (m， 2H)， 3.96-3.91 (m， 1H)， 3.73 (s， 3H)， 3.68-3.45 (m， 1H)， 3.28 (s， 3H)， 2.33-2.22 (m， 2H)， 1.481.42 (m， 9H). ES-MS: 计算值C12H21NOs (259.30);实测值282.4 [M+Na。
4-S-甲氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯
1H匪R (DMSO-d6): $ 12.8 (bs， 1H)， 4.36-4.29 (m， 1H)， 4.10-4.07 (m， 1H)， 3.75-3.68 (m， 1H)， 341.3.35 (m， 4H), 2.58-2.49 (m， 1H), 2.21-2.14 (m, 1H)， 1.58-1.53 (m， 9H). ES画MS:计算值C H19NOs (245.27);实测值2.44 [M-H。
4-S-甲氧基-24-(5-甲基-吡咬-2-基絲甲酰基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.3-10.2 (m， 1H), 8.32-8.31 (m, 1H)， 8.18-8.15 (m， 1H)， 7.81-7.78 (m， 1H)， 4.51-4.46 (m， 1H)， 4.18-4.11 (m， 1H)， 3.52 (s， 3H)， 3.47-3.35 (m， 1H)， 2.64-2.56 (m， 1H)， 2.43 (s， 3H), 2.20-2.05 (m， 1H)， 1.59-1.44 (m， 9H). ES-MS:计算值C17H25N304 (335.40);实测值336.5 [M+H。
4-S-甲|^-吡咯烷-2-8-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺(盐酸盐)
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.3 (bs， 1H)， 10.6 (bs， 1H)， 8.40-8.39 (m， 1H)， 8.11-8.08 (m， 1H)， 7.92-7.88 (m， 1H)， 4.65-4.57 (m， 1H)， 4.29-4.25 (m， 1H)， 3.52-3.39 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H)， 2.81-2.71 (m， 1H)， 2.59-2.33 (m， 4H). ES-MS:
59计算值C12H17N302*2HC1 (235.28);实测值236.4 [M+H游离碱。
l-(2-R-[(千氧基甲酰基氨基)甲基l己酰基卜4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲 酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): $ 10.1 (bs， 1H)， 8.43(bs， 1H)， 8.34-8.31 (m， 1H)， 8.11-8.09 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H)， 7.62 (m, 6H)， 5.05 (s. 2H)， 4.79 (bs， 1H)， 4.62 (bs， 1H)， 4.01-3.98 (m, 1H)， 3.90-3.83 (m， 1H), 3.54-3.34 (m， 5H)， 3.17 (bs， 1H)， 2.46-2.42 (m， 4H)， 2.13-2.09 (m， 1H)， 1.50-1.39 (m， 6H)， 1.15-0.992 (m， 3H). ES画MS:计算值C27H36N405 (496.60);实测值497.7 [M+H。
本发明的优选化合物为例如实施例6、 8、 9、 14、 15、 21、 22、 28、 29或36的化合物。更为优选的是实施例14或36的化合物。
游离形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐形式或其 前药，具有重要的药理性质，例如如体外和体内试验所表明的那样具有抗 感染剂的性质，因此可用于治疗。
A. 肽脱甲酰基酶活性的抑制
采用PDF/FDH偶合试验(Lazennec等，Anal. Biochem.， Vol. 224， pp. 180-182 (1997))。在该偶合试验中，由PDF从其底物fMAS中释放出 的甲酸被偶合酶FDH氧化，将一分子的NAD+还原为NADH，从而引起 340 nm处的光吸收增加。所有试验都在室温下，在50 mM HEPES， pH 7.2， 10 mM NaCl， 0.2 mg/ml BSA緩冲液中，在半面96孔微量滴定板(Corning) 上进行。加入0.5单位/ml FDH、 1 mM NAD+、以及所需浓度的fMAS的 混合物佳反应起始。为测定ICso(抑制50%酶活性所需的浓度)值，使PDF 与不同浓度的抑制剂预温育10分钟，加入含有4 mM fMAS的反应混合物 使脱甲酰基反应起始。使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)测定340 nm处光吸收增加的初始速度，得到初始反应速率 y。使用以下公式计算抑制50。/。酶活性的抑制剂浓度[In，即IC50:
y = y。/(i + [in/ic50)
其中y。是不加抑制剂时的反应速率。在y = y。/2的[Inj下解这个关于 ICso的方程，求出ICS0。使用商业软件包(Deltapoint， Inc., Chicago, IL.)，
60按照非线性最小二乘法回归拟合法计算出IC50。
利用这一测定法，测定各种本发明化合物的ICS。。各种化合物的ICso 是用含有镍和锌作为金属离子的脱甲酰基酶测定的。用含锌脱甲酰基酶测 定的优选式(I)化合物的IC别值在约0.001 pM至约0.2 jiM的范围。用^H^ 脱甲酰基酶测定的优选式(1)化合物的1<:50值在约0.005 jtM至约3pM的 范围。
B. 测试抗微生物活性的测定方法
利用在96孔平板中进行的微量稀释法测定最低抑制浓度(MIC)。将化 合物以5或10mg/ml悬浮在DMSO中，于4。C下J^存备用。将化合物稀 释在Mueller-Hinton Broth (MHB)或胰胨豆胨培养液(TSB)中，用于MIC 测定。用二倍稀释体系测试的浓度范围为64-0.0625 ng/ml终浓度。
由培养在胰胨豆胨琼脂(TSA)上的细胞制备接种物，并于35°C下培养 过夜。用5-10个菌落接种MHB或TSB液体培养基，该培养物于35°C下 培养过夜。将该过夜培养物按1:10稀释，于35。C下培养1小时，稀释至 适当的接种量，加到盛有液体培养基和受试化合物的小孔中。接种量为2x 104 CFU/ml'
将平板于35。C下培养48小时，培养细菌18小时后记录MIC。 MIC 定义为本发明化合物在培养后不产生可见生长的最低浓度。
各种优选式(I)化合物的最低抑制浓度对流感嗜血菌(好./ //恥《^1)(四 个菌林)在约0.25將/ml至约32 ng/ml的范围，对金黄色葡萄球菌(51. "w"附)(四个菌林)在约0.001照/ml至大于8照/ml的范围，对肺炎链球菌 /me"wo"fVi)(四个菌林)在约0.016 pg/ml至约16 pg/ml的范围，对M: c^ /r/^/&在约0.008照/ml至约16照/ml的范围。脱甲酰基酶得自大肠杆 菌(JE". co//)。
C. PDF相对于MMP-7 (基质金属蛋白酶-7)的选择性抑制的阐释 如前面所述，为避免副作用，需要相对于MMP对肽脱曱酰基酶具有选
择性的抑制剂。
为测试本发明化合物对MMP的可能抑制效应，使用以下MMP-7 (基 质金属蛋白酶-7)测定法。
61MMP-7 (基质金属蛋白酶-7)测定法
使用硫肽(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)作底物测定基质金属蛋白酶-7 活性。经酶水解，释放出硫醇化物产物。所生成的硫醇化物与DTNB (二 硫代硝基苯)反应，所生成的黄色在405nM处进行监测。在室温下在半面 96孔微量滴定板中进行测定，测定緩沖液含有50 mM三(羟甲基)甲基甘氨 酸，pH 7.5、 0.2 M NaCl、 10 mM CaCl2和0.05% Brij。加入200 TM DTNB 和100 TM硫肽在緩冲液中的混合物启动反应。为测定ICso(抑制50%酶活 性所需的浓度)值，使MMP-7与不同浓度的本发明化合物预温育IO分钟， 加入含有疏肽和DTNB的反应混合物使水解反应起始。使用SpectraMax 读板仪(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)记录反应速率，即30分钟内 OD4C5的光吸收增加。使用以下公式计算抑制50%酶活性的抑制剂浓度 [Inl,即IC50: y = yo/(l + [In/IC50)
其中y。是不加抑制剂时的反应速率。在y = y。/2的In下解这个关于 ICso的方程，求出IC50。
利用这一测定法，测定各种本发明化合物的IC别。各种优选式(I)化合 物对MMP-7的IC別在大于10 至大于100 的范围，而这些化合物 对M PDF的IC50在约0.005 jiM至约5jiM的范围，对* PDF的IC50 在约0.001 jiM至约0.3|^M的范围。因此，本发明化合物相对于其对 MMP-7的活性对PDF具有优异的选择性。，见察到这些化合物相对于 MMP-1、 MMP画2、 MMP曙3、 MMP画9、 MMP-13、 MT-MMP國1和组织坏 死因子转化酶对肽脱甲酰基酶具有类似的选择性。相对于其他金属蛋白酶 如血管紧张素转化酶也观察到类似的选择性。
D.用于测定体内效力的小鼠败血病模型
取每只重18-22 g的CD1雌性远系繁殖小鼠(Charles River Laboratories), ^M内注射0.5 ml含有5 x 107 cfu金黄色葡萄球菌(Smith 菌林)和7%猪胃粘膜(胃粘蛋白)的悬浮液。注射1小时和5小时后对小鼠 进行皮下、静脉或口服处理。将小鼠分为六组，每组六只小鼠，给予不同 剂量的每种待测化合物的二倍稀释液(100-0.1 mg/kg的范围)。用万古霉素 作为对照抗生素，并皮下给予。本发明化合物配制在PBS中，未处理的对
62照组只给予载体。
在6天内每天监测每组的死亡数，用累计死亡率，采用Reed和Muench 的方法求出5(T/。保护剂量(PD50)。若干种优选式(I)化合物在小鼠体内对金 黄色葡萄球菌的PDso(皮下)在约0.1 mg/kg至大于12 mg/kg的范围。这些 式(I)化合物在小鼠体内对金黄色葡萄球菌的PD知(口服)在1 mg/kg至大于 12 mg/kg的范围。
D. PDF抑制剂在小鼠体内的药代动力学研究 在体重20-25 g的CD1雌性远系繁殖小鼠(Charles River Laboratories) 中测定PDF化合物的药代动力学。在20。/。环糊精(Aldrich)中配制PDF化 合物，并通过0.22 滤膜过滤除菌。以10 ml/kg的浓度静脉内和口服给 予单一化合物或4-6种化合物的混合物。每种化合物的剂量在3-15 mg/kg 的范围。在给药后的0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4和7小时，通过在麻醉下 心脏穿刺采集血清样品。每个时间点使用不同組的小鼠，每组四只小鼠。 血清样品于-80。C储存待分析。
加入乙腈使血清蛋白沉淀。蛋白沉淀后的样品用LC/MS/MS法进行分 析。对每种化合物制作标准曲线，用于测定血清中的化合物浓度。按照标 准方法计算出药代动力学参数，包括T隨(最大浓度时间)、Cmax (最大浓 度)、t^(终末半寿期)和AUC(曲线下面积)。以口服给予的AUC相对于静 脉给予的AUC的比例计算出口服生物利用度。优选式(I)化合物的生物利 用度大于70%。
所以，本发明化合物可用于治疗和/或预防由各种细菌或原核生物引起 的感染性疾病。细菌的实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧细 菌和厌氧细菌，包括葡萄球菌CSto/;/^/0cocc/)，例如(& "wre附)和表皮葡萄球 菌CS. e/wVfei7mVifc);肠球菌(JEVitewcocc/),例如粪肠球菌(E. /fleca/fc)和(￡ /mc/m附)；链球菌(Ar印tococc/)，例如肺炎链球菌(5". /me"附o",Vie);嗜血菌 (/Tflewo/;/^7附)，例如流感嗜血菌(/f. |7|1/7附"^);莫拉氏菌(7 /^0^//"),例如 A/. cflto/rAff/Zy;拟杆菌(Bflr"erwV/es),命lJ:ft口脆弱才以杆菌(BflcteroiV/M 梭菌(a仍加WZw附)，例如，艮难梭菌(a^加V/i'"挑rfij^d/e);奈瑟氏球菌 (7V/ewcVi)，例如脑膜炎奈瑟氏球菌(iV. we"/"g/ftW/s)和淋病奈瑟氏球菌(7V;
63^ "wr/ro"e);和埃希氏菌(jE^c/rm'c/r/fl)，例如大肠軒菌(E co/f)。 其他实例包括分枝杆菌(i^yc^flctenVi)，例如结核分枝杆菌(M. 似6ccw/ay的；胞间-微生物，例如衣原体(CM"附j^/fl)和立克次氏体 (/ /cA^fts/"e); 支原体(A^co/;/fls附a)，例如肺炎支原体(Af./we"wio"/ae);假 单胞菌CPsewfito附o""s)，例如铜绿假单胞菌(户."er"g/wos"); /^//a^n"w /7j;/o〃'；以及寄生虫，例如恶'Ili痴原虫CP/flw附oflf/"附/"/ci>7fl/*"/M)。
本说明书中所用的"感染性疾病" 一词是指以存在微生物感染例如存 在细菌感染为特征的任何疾病。这种感染性疾病包括，例如，中枢神经系 统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、石更膜窦感染、眼感染、 口腔感染(例如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖泌尿系感染、胃肠道感染、妇科感染、败血病、骨和关节感染、皮肤 和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术抗菌预防、免疫抑制 患者(例如接受癌症化疗的患者)或器官移植患者的抗菌预防，以及由感染 性生物引起的慢性疾病(如动J3^更化)。
这些化合物可用于对某种宿主进行处理，以治疗、预防感染和/或降低 感染的严重程度。宿主包括动物、植物、血液制品、培养物以及医疗或科 >91^殳备(例如玻璃、针头、外科设备和管道以及准备临时或永久l机体的 物品)的表面。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、 羊、猪、马、猪、灵长类(例如猕猴、黑猩猩、大猩猩，最优选的是人)。 对宿主的处理包括但不限于预防、减少和/或消除由微生物对宿主的感染引 起的临床症状；预防、减少和/或消除微生物对宿主的感染；或预防、减少 和/或消除微生物对宿主的污染。所涉及的微生物优选为原核生物，更为优 选的是细菌。
对于以上用途，所需的剂量当然会随给药方式、特别是所要治疗的症 状和所需的疗效而变化。组合物可以含有例如约0.1%至约99%(重量)(例 如约10-60%(重量))的活性物质，这取决于给药方法。如果组合物含有剂量 单位，每个单位含有例如约1-1000 mg活性成分，例如1-500 mg活性成分。 成人治疗所釆用的剂量在例如每天约1-3000 mg的范围，例如每天约1500 mg，这取决于给药途径和给药频率。这样的剂量相当于每天约0.015-50
64mg/kg。适宜的是，该剂量为每天约5-20 mg/kg。适宜的口月艮单位剂型包 含约0.25-1500 mg活性成分。
"可药用栽体"是指用于制备药物组合物的赋形剂，通常安全、无毒， 在生物学和其他方面都无不良效应，包括兽用赋形剂和人药用赋形剂。本 说明书和权利要求书中所用的"可药用载体"既包括一种也包括一种以上 这才羊的载体。
这些组合物可以以任何常规途径给药，例如局部给药或全身性给药， 例如口服给药、局部给药、肠胃外给药、皮下给药或吸入给药，并可用于 治疗宿主的细菌感染，如动物、优选哺乳动物、更优选的是人的细菌感染。
本发明化合物可以类似于其他抗生素那样以任何方便用于人类医学或 兽医学的方式配制成给药形式。这些方法是本领域已知的(参见例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton， PA: Mack Publishing Co.)， 在此不再赘述。
这些化合物可以是本领域已知的任何剂型，包括但不限于片剂、胶嚢 剂、糯米纸嚢剂、速溶剂(不含糯米纸嚢剂)、粉剂、颗粒剂、糖锭剂、霜 剂或液体制剂，例如口服或无菌非肠胃用溶液或混悬剂。这些化合物还可 以以脂质体、微团或微乳制剂给药。这些化合物还可以作为前药给药，此 时所给予的前药会在所治疗的哺乳动物体内经过生物转化而成为生物活性 形式。
本发明的局部制剂可以是例如软骨剂、霜剂或洗剂、溶液剂、油骨剂、 乳剂、硬骨剂、眼药骨和滴眼液或滴耳液、浸渍敷料、经皮贴剂、喷雾剂 和气雾剂，可以含有适当的常规添加剂如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂， 以及软骨和霜剂中的润肤剂。
这些制剂还可含有相容性的常规载体，例如霜剂或软骨M，以及用 于洗剂的乙醇或油醇。这些载体在制剂中的含量可以是例如约1%至约 99%。例如，这些载体可以占制剂的高达约80%。
口服片剂和胶嚢剂可以是单位剂型，并可以含有常规赋形剂如粘合剂， 例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂， 例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例
65如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或私S;崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接 受的润湿剂，例如月桂1^泉酸钠。片剂可以按照标准药学实践中^H^的方 法进行包衣。
口服液体制剂的剂型可以是例如水混悬剂或油混悬剂、溶液剂、乳剂、 糖浆剂或酏剂，也可以是供用水或另 一种适宜载体在4吏用前复制的干产品。 这些液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨醇、甲基纤 维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝^ 或氬化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯 胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或 乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；需要时还可含有 常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，利用化合物和无菌载体(优选水)制备液体单位剂型。 化合物既可以悬浮也可以溶解在栽体或其他适宜溶剂中，这取决于所用的 载体和浓度。在制备溶液时，可以将化合物溶解于注射用水中，并在装入 适宜的小瓶或安瓿中之前过滤除菌，然后再密封。有利的是，可以将诸如 局部麻醉剂保存剂和緩冲剂溶解于载体中。为增强稳定性，可以在将组合
物装入小瓶后将其冷冻并真空除水。然后将冻千粉密封在小瓶中，并另提 供一瓶注射用水以供在使用前复制出液体。肠胃外用悬浮液以基^4目同的 方式制备，所不同的是化合物是悬浮在栽体中而不是溶解在载体中，并且 不能用过滤法除菌。可以通过与氧化乙烯接触将化合物灭菌，然后再悬浮 于无菌载体中。有利的是，在组合物中加入表面活性剂或润湿剂，以利于 化合物的均匀分布。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或如上所述的可药 用盐形式给药。这些盐可以以常规形式制备，并且具有与游离化合物相同 等级的活性。
按照前述内容，本发明进一步提供
1.1 一种治疗和/或预防宿主如人或其他动物宿主的感染性疾病的方 法，该方法包括给予所述宿主有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物， 其可药用盐或其前药。
661.2 —种抑制宿主中的肽脱甲酰基酶的方法，该方法包括给予所述宿主有效肽脱甲酰基酶抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药。
2. —种游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，该化合物用作药物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法用作药物。
3. —种药物组合物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法使用的药物组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，及其可药用稀释剂或载体。
4. 一种本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，该化合物用作药物或用于药物组合物的制备，该药物和药物组合物用于前面1.1或1.2所示的任何方法。
疾病的"治疗"和"处理"包括
(1) 预防疾病，即，^使疾病的临床症状在可能已接触该疾病或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的宿主(如哺乳动物)体内不t艮；
(2) 抑制疾病，即，阻滞或减轻该疾病或其临床症状的t艮；或
(3) 緩解疾病，即，使该疾病或其临床症状退行。"有效肽脱甲酰基酶抑制量"是指化合物、其可药用盐或其前药的量
在给予宿主以治疗对肽脱甲酰基酶的抑制有反应的感染性疾病或用于抑制肽脱甲酰基酶时，足以抑制肽脱甲酰基酶。"有效肽脱甲酰基酶抑制量"的变化取决于所用的化合物、其盐或其前药、宿主体内受抑制的微生物、治疗宿主的年龄、体重、性别、医学状况、种属、疾病及其严重程度、以及给药途径，但这一量很容易由本领域技术人员来确定。
本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，既可以单独给药也可以与另 一种治疗剂联合给药。这类治疗剂的实例包括但不限于其他抗菌剂，例如P -内酰胺类，如青霉素类；头孢菌素类；碳青霉烯类；酮内酯类；喹i若酮类，例如氟会诺酮类；大环内酯类；例如克拉霉素、阿奇霉素或万古霉素；利福霉素类；单环内酰胺类；异烟肼；licosamides;莫匹罗星；磺胺类；苯丙醇类；磷霉素；糖肽类；四环素类；链阳性菌素类;氯霉素；以及^恶唑烷酮类，抗炎剂，例如皮质类固醇类或NSAID;止痛剂，
67例如麻醉性止痛剂或非麻醉性止痛剂。
根据上述内容，本发明的另一方面提供
5. —种如上所限定的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药和第二治疗剂联合给药，例如同时或顺序给药。
6. —种治疗联合体，例如一种药盒，该联合体包括a)本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药；b)至少一种第二治疗剂。组分a)和组分b)可以同时或顺序使用。该试剂盒可以包括其给药说明书。
以下是含有式(I)化合物的代表性药物制剂。实施例l:片剂
将以下成分紧密混合并压制成单刻痕片剂
各成分的量片剂(mg)
本发明化合物楊
玉米淀粉50
交联羧甲基纤维素钠25
乳糖120
硬脂酸镁5
实施例2:胶嚢剂
将以下成分紧密混合并装入石更壳明皿嚢中
各成分的量 胶囊剂(mg)本发明化合物 200喷雾干燥乳糖 148
硬脂酸镁 2
实施例3:混悬剂
将以下成分混合制成口服混悬剂
成分 量
本发明化合物 1.0 g
68富马酸 0.5 g
氯化钠 2.0 g
对羟基苯曱酸曱酯 0.15 g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05 g
粒状糖 25.0 g
山梨糖醇(70%溶液) 13.00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
调味剂 0.035 ml
着色剂 0.5 mg
蒸镏水 加至100 ml
实施例4:注射剂
将以下成分混合制成注射剂
成分 量
本发明化合物 0.2-20 mg
乙酸钠緩冲液(0.4 M) 20 ml
HC1 (1 N)或NaOH (1 N) 加至适宜的pH
无菌蒸馏水 加至20ml
实施例5:栓剂
将本发明化合物与Witepsol H-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson, Inc., New York制造)混合，制得总重量为2.5 g的栓剂，其组成如下
本发明化合物 500 mg
Witepsol H-15 2000 mg
本发明并不仅仅限于本发明化合物的临床应用，即在治疗宿主的感染中的应用。本发明化合物可用于在任何需要抑制细菌的场合抑制细菌，方法是使细菌与 一种或更多种本发明化合物接触。本发明化合物由于能够抑
69制细菌，特别可用于防止细胞培养物的污染。这里所使用的术语"抑制"是指遏制、控制、阻滞或杀伤细菌。出于各种原因，例如为了能够生产各种物质如蛋白质，常常需要培养真核细胞尤其是动物细胞。这些细胞的实
例包括中国仓鼠卵细胞(CHO细胞)、非洲绿猴肾细胞、通过使母本细胞(骨髓瘤等)与产生有用物质的正常细胞(淋巴细胞等)融合而构建的杂交瘤等。一般来说，本发明化合物以细菌抑制量加入到细胞培养基中，例如浓度为约0.0001 - 10孩i克/ml，优选约0.0001 - 1微克/ml，更为优选的是约0.001- 0.1微克/ml。可以使用本领域已知的任何常规细胞培养基。根据上述内容，本发明的另一方面提供
7. —种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
8. —种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
上述发明已通过举例而详细叙述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附的权利要求的范围内做出改变和修改。本申请中所引用的专利申请和出版物在此通过引用而全文并入本说明书。
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权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐或其前药其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R为烃基；R1为芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烃基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7环烃基；且n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。
2. 权利要求l的化合物或其盐或其前药，其中X是-CH2-;Ri是杂芳基；R2、 R3和R4是氢；Rs是正丁基；且n是l。
3. 权利要求1或2的化合物或其盐或其前药，其中杂芳基是式(II)的残基 ，(II)其中，R^、 R7、 Rs和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卣素、氰基、硝基、硫代烃lL&、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲it基。
4.权利要求1或2的化合物，其中杂芳基是式(III)的残基或<formula>formula see original document page 3</formula>(III)或<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R6、 R7、 Rg和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、苯基、离素、羟基或烃g。
5.权利要求1 - 3中任一项的化合物或其盐或其前药，其中R,是式(II.l)的杂芳基<formula>formula see original document page 3</formula>(II.l)其中R6、 Rs和R9是氢，R7是乙基或曱氧基。
6.权利要求l、 2或4的化合物或其盐或其前药，其中R,是式(IIL1)的杂芳基<formula>formula see original document page 3</formula>(III.l)其中R6、 R7和R9是氢，Rs是氟或三氟甲基。
7. —种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物<formula>formula see original document page 3</formula>(V)其中R2、 R3、 R4和Rs如权利要求l所限定，Y是羟基保护基；与式(VI)化合物反应<formula>formula see original document page 4</formula>其中Rp X和n如权利要求l所限定，X，是NH或O，需要时将以游离形式获得的化合物转化成盐形式，或者将以盐形式获得的化合物转化成游离形式。
8. —种药物组合物，该组合物包含一种权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药，及其可药用的稀释剂或载体。
9. 权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药，该化合物或其可药用盐或其前药用作药物。
10. 一种治疗和/或预防宿主的感染性疾病的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药。
11. 一种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
12. —种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的式I化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及作为PDF抑制剂的N-甲酰基羟胺类化合物。N-[1-氧-2-烃基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环_4-7烃或硫杂氮杂环_4-7烃或二氮杂环_4-7烃具有重要的性质，例如治疗或预防可用肽脱甲酰基酶抑制剂治疗的疾病，如治疗细菌感染。
文档编号C07D401/12GK101654451SQ20091016539
公开日2010年2月24日 申请日期2002年6月14日 优先权日2001年6月15日
发明者D·V·帕特尔, J·雅各布, R·K·贾殷, 阿尔瓦雷斯 S·加西亚, 袁征宇 申请人:维克朗药物公司