一种用于透皮给药的恒温发热装置及其制备工艺的制作方法

1.本发明属于医疗用品技术领域，具体涉及一种用于透皮给药的恒温发热装置及其制备工艺。


背景技术：

2.热熨是将药物或其他物质加热后，用布包裹，然后在患处揉运、按摩。热褽方法易操作，根据病情需要调整药物或其他物质，副作用小，局部治疗的效果显著，因此应用广泛。药物被加热后储备的热能，在按摩时可以将热能和药物通过皮肤传递给机体。使用温热的治疗可以使肌张力下降、肌痉挛导致的疼痛能够减轻，改善了血液循环和淋巴循环，加速炎症消散。
3.热疗需要发热装置能够持续供热一段时间才能够保证治疗效果，并且热疗的温度要求既不能过低，也不能过高。实验研究表明当热疗温度低于45℃时，作用不明显，达不到理想治疗效果；当热疗温度高于50℃时，不但治疗效果微弱，还很可能会因此灼伤皮肤；而只有当热疗温度控制于43～45℃之间时，可以取得最佳疗效。传统的熏洗、热敷等理疗热源制备不方便，平均丧失温度的时间在1～1.5小时以内，保持时间较短，且温度难以控制，不能适应目前社会的高效便捷要求。
4.国内外研究开发的可用于人体的发热装置根据产热方式可以归纳为五种，即电加热材料、相变加热材料、吸湿加热材料、光热材料以及化学加热材料。化学加热材料通过化学物质放热反应产生热量作为热源致热，具有储能密度大、成本低廉的优点，其启动物质为氧气、水等日常可得的物质，无需电、火及其它任何能源而自行发热，使用非常便利。其中化学发热剂是指通过科学配方发生放热化学反应作为热源的配方混合物，主要分为两类：一类是固态化学发热剂，即金属粉末(铝、铁、镁等)与氧气接触氧化放热；一类是液态化学发热剂，如无机盐水化放热、酸吸湿、碱溶解、酸碱中和等。化学发热剂配方是影响发热材料的最高温度的重要因素，现有文献《自发热产品温度的控制》以原料组成为铁粉、水、催化剂组分的自发热产品为研究对象，通过研究升温时间、最高温度和持续时间这三个性能指标，得出各原料的最佳配比为铁粉占比59％、水占比22％、催化剂组分占比19％，其中催化剂组分最佳配比为活性炭4％、氯化钠3％、高吸水材料0.5％和蛭石11.5％，铁粉中单质铁纯度在89％以上、目数在80～200目时温度性能最好。
5.目前，国内对于发热装置的研究多是通过调节化学发热剂配方进行温度控制，对其表面包覆材料结构以及水分控释性能控制放热反应速率的相关研究较少。虽然化学发热剂配方直接影响发热装置的升温时间、最高温度和持续时间，但是配方中原料及加工工艺参数也对产品温度性能有极大影响，在已知化学发热剂配方的基础上，市场上的发热装置仍频发温度过高、温度过低以及发热不均匀现象。例如：现有发热装置多采用打孔膜透气形式控制发热装置温度，打孔膜的生产工艺普遍采用机械打孔，容易在使用过程中引起坠袋，致使发热装置发热温度不均匀。虽然pe透气膜也可以进行透气控制，但pe透气膜受生产工艺(吹膜法及流延法)技术限制，其孔径大小不易控制，不利于发热装置的恒温控制。


技术实现要素：

6.基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种用于透皮给药的恒温发热装置，通过打孔膜层加透气膜层的双层透气结构来控制氧气摄入量，配合发热料层达到合适的氧化反应速度与强度，取得恒温效果；本发明还公开了该恒温发热装置的制备工艺，通过控制工艺参数，保证了恒温发热装置各原材料的性能。
7.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
8.一种用于透皮给药的恒温发热装置，包括从上至下依次设置的上包裹层、打孔膜层、透气膜层、发热料层、非透气膜层及下包裹层；
9.所述发热料层由以下质量百分数的原料制成：
[0010][0011]
其中，所述活性炭由低碘值活性炭与高碘值活性炭按照质量比1:0.8～1.2混合而成，所述低碘值活性炭是指碘值为350～500mg/g的活性炭，所述高碘值活性炭是指碘值为700～1300mg/g的活性炭。
[0012]
优选地，所述上包裹层及下包裹层均采用无纺布制成。
[0013]
优选地，所述透气膜层及非透气膜层均采用聚乙烯材料制成。
[0014]
优选地，所述打孔膜层均匀间隔布置有若干透气孔，所述透气孔的孔径为0.3～1.5mm、孔间距为3～6mm。
[0015]
优选地，所述透气膜层的透气量为300～500g/m2·
24h。
[0016]
优选地，所述二次还原铁粉的粒度为80～120目，所述活性炭的粒度为250～350目，所述蛭石的粒度为70～100目，所述吸水树脂的粒度为30～50目。
[0017]
上述用于透皮给药的恒温发热装置的制备工艺，包括以下步骤：
[0018]
(1)按照质量百分数称取发热料层的各原料；将氯化钠溶于水中，再加入吸水树脂，搅拌均匀，得到物料a；将二次还原铁粉、活性炭及蛭石真空搅拌均匀，得到物料b；将物料a加入物料b中，真空搅拌均匀后，装袋密封，静置12～24小时；
[0019]
(2)由下至上依次叠放下包裹层、非透气膜层、透气膜层、打孔膜层及上包裹层，将步骤(1)所得产物均匀间隔灌装于非透气膜层与透气膜层之间，热封定型，热封后透气膜层与非透气膜层之间形成若干个子内腔，所述发热料层填充于子内腔内；
[0020]
(3)模切去掉多余材料，即得。
[0021]
优选地，所述恒温发热装置装袋密封或置于真空盒内保存。
[0022]
本发明所述恒温发热装置使用时，当空气透过上包裹层，依次通过高透气量的打孔膜层及低透气量的透气膜层进入发热料层，使其吸氧反应开始发热，并使透气膜层与非透气膜层之间产生负压，紧紧吸在发热料层两侧，保证了恒温发热。本发明原料易得、携带
方便、发热迅速，通过引用透气膜配合打孔膜的技术，解决了打孔膜坠袋的问题，也解决了透气膜透气量小、容易涨包的问题；通过采用低碘值活性炭与高碘值活性炭按比例混合的方法，使发热料层不仅升温速度快，而且发热时间长，再配合含铁量95％以上的二次还原铁粉，发热时长大幅提升。
附图说明
[0023]
图1为实施例1～4所述用于透皮给药的恒温发热装置的结构示意图；
[0024]
图2为实施例1所述恒温发热装置与非甾体抗炎药透皮给药系统组合使用的结构示意图；
[0025]
图3为双氯芬酸钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量(努努鼠背部皮肤)；
[0026]
图4为双氯芬酸钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量(巴马小香猪背部皮肤)；
[0027]
图5为洛索洛芬钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量(巴马小香猪背部皮肤)；
[0028]
图6为实施例5所述用于透皮给药的恒温发热装置的结构示意图；
[0029]
图7是实施例5所述恒温发热装置与非甾体抗炎药透皮给药系统组合使用的结构示意图；
[0030]
图8为图7的俯视图；
[0031]
图9是实施例6所述上包裹层的结构示意图。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
[0033]
下述实施例中所述发热料层所用原料均为普通市售产品。其中，所述二次还原铁粉购自巩义市桥沟金鑫粉末冶金厂(普通合伙)，粒度为100目；所述活性炭购自山西炭元环保有限公司，低碘值活性炭的碘值为400mg/g、粒度为300目，高碘值活性炭的碘值为800mg/g，粒度为300目；所述蛭石购自灵寿县奥飞云母有限公司，粒度为80目；所述吸水树脂粒度为40目。另外，所述上包裹层及下包裹层均采用无纺布制成，每平方米的重量约60g；所述透气膜层及非透气膜层均采用聚乙烯材料制成，每平方米的重量约40g；所述透气膜层的透气量约350g/m2·
24h；所述打孔膜层采用机械打孔，用于打孔的辊上沿圆周方向均匀间隔布置打孔针，打孔针呈锥形且打孔针的底面直径为1.5mm、间距为4
×
4mm。
[0034]
实施例1～4
[0035]
一种用于透皮给药的恒温发热装置，如图1所示，包括从上至下依次设置的上包裹层101、打孔膜层102、透气膜层103、发热料层104、非透气膜层105及下包裹层106，且上包裹层101、打孔膜层102、透气膜层103、非透气膜层105及下包裹层106的边缘压合在一起，发热料层104填充于透气膜层103与非透气膜层105之间。
[0036]
实施例1～4所述发热料层104所用各原料的配比如表1所示。
[0037]
表1发热料层104各原料所占的质量百分数(wt％)
[0038][0039]
上述用于透皮给药的恒温发热装置的制备工艺，包括以下步骤：
[0040]
(1)按照质量百分数称取发热料层104的各原料；将氯化钠溶于水中，再加入吸水树脂，搅拌均匀，得到物料a；将二次还原铁粉、活性炭及蛭石真空搅拌均匀，得到物料b；将物料a加入物料b中，真空搅拌均匀后，装袋密封，静置24小时；
[0041]
(2)由下至上依次叠放下包裹层106、非透气膜层105、透气膜层103、打孔膜层102及上包裹层101，将步骤(1)所得产物均匀间隔灌装于非透气膜层105与透气膜层103之间，热封定型，热封后透气膜层103与非透气膜层105之间形成若干个子内腔，所述发热料层104(30g)填充于子内腔内；
[0042]
(3)模切去掉多余材料，即得。
[0043]
所述恒温发热装置应装袋密封或置于真空盒内保存。
[0044]
为了考察恒温发热装置应用于非甾体抗炎药透皮给药的效果，将实施例1所制备的恒温发热装置与非甾体抗炎药透皮给药系统组合，有两种实现形式，其中一种结构如图2所示，从上至下依次设置恒温发热装置1、弹力布2、含药贴片3及离型纸4，所述弹力布2的两侧均涂覆有压敏胶，恒温发热装置1通过压敏胶粘覆于弹力布2的上侧，含药贴片3通过压敏胶粘覆于弹力布2的下侧；另一种结构是将恒温发热装置1与含药贴片3直接粘接在一起。使用前，需包装密封或真空贮存；使用时，打开包装、撕开离型纸4，将含药贴片3粘贴于皮肤表面。其中，所述含药贴片3分别采用市售的双氯芬酸钠贴剂(诺华制药(日本)、批号210030)和洛索洛芬钠贴剂(利德化学有限公司(日本)、批号n070r)。
[0045]
首先，采用弗朗茨(franz)扩散池法，分别使用努努鼠背部皮肤和巴马小香猪背部皮肤，考察含药贴片3在常温(不使用恒温发热装置1)和加热(使用恒温发热装置1)条件下的体外透皮速率和透皮量。以6～7周雌性努努鼠背部皮肤为试验对象，双氯芬酸钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量结果如图3所示，24小时时，加热条件下双氯芬酸钠的体外透过量约为常温条件透过量的1.5倍。以1个月巴马小香猪背部皮肤为试验对象，双氯芬酸钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量结果如图4所示，24小时时，加热条件下双氯芬酸钠的体外透过量约为常温条件透过量的1.9倍。以1个月巴马小香猪背部皮肤为试验对象，洛索洛芬钠贴剂在不同温度条件下的体外累积透皮量结果如图5所示，24小时时，加热条件下洛索洛芬钠的体外透过量约为常温条件透过量的2.3倍。
[0046]
其次，通过测定非甾体抗炎药透皮给药系统使用后残片中药物的含量，比较非甾体抗炎药透皮给药系统在常温(不使用恒温发热装置1)和加热(使用恒温发热装置1)条件下进入人体皮肤及血液的量，贴敷时间12小时，测试结果如表3所示。
[0047]
表2恒温发热装置的人体皮肤透皮量
[0048][0049]
从表2可以看出，增加恒温发热装置1后，可提高双氯芬酸钠及洛索洛芬钠的人体皮肤透皮量，分别约增加23％、30％。
[0050]
综上所述，本发明制得的恒温发热装置1用于非甾体抗炎药透皮给药，可促进非甾体抗炎药物的透皮速率及透皮量，提高药物的生物利用度及临床疗效，用于治疗各种肌肉、软组织和关节中度疼痛。
[0051]
实施例5
[0052]
一种用于透皮给药的恒温发热装置，如图6所示，包括上层结构及下层结构，上层结构与下层结构之间均匀间隔设置有发热料层104。所述上层结构包括从上至下依次设置的上包裹层101、打孔膜层102、透气膜层103，所述下层结构包括非透气膜层105及位于非透气膜层105下方的下包裹层106，上包裹层101、打孔膜层102、透气膜层103、非透气膜层105及下包裹层106热封压合后，透气膜层103与非透气膜层105之间形成若干个子内腔(呈格状)，所述发热料层104填充于子内腔内。
[0053]
实施例5所述恒温发热装置可按照实施例1的工艺制备，区别在于：实施例5的子内腔更小，一个恒温发热装置设置多个容纳发热料层104的子内腔，相邻的发热料层104被压合在一起的上层结构及下层结构分隔。与实施例1(发热料层104为整块设置)相比，实施例5所述恒温发热装置柔性更好，容易弯曲，能够较好地敷贴于身体各个关节部位。
[0054]
将实施例5所述恒温发热装置与非甾体抗炎药透皮给药系统组合，结构如图7、8所示，从上至下依次设置恒温发热装置1、弹力布2、含药贴片3及离型纸4，所述弹力布2呈工字形，所述恒温发热装置1及含药贴片3分别通过压敏胶粘覆于弹力布2的上、下两侧。使用时，打开包装、撕开离型纸4，将弹力布2及含药贴片3粘贴于皮肤表面。
[0055]
实施例6
[0056]
一种用于透皮给药的恒温发热装置，在实施例5的基础上，为了进一步提高恒温发热装置的柔软度和敷贴效果，如图9所示，将所述上包裹层101预压折叠，即：所述上包裹层101包括本体1011，本体1011上沿纵向均匀间隔设置有折叠部1012，所述折叠部1012由本体1011向左侧或右侧折叠而成，折叠部1012的数量应保证每个发热料层104的上方至少有一个折叠部1012，这样当恒温发热装置向下弯折时，折叠部1012可以适当打开，以使上包裹层101的延展长度加大，提高恒温发热装置的弯曲度。所述恒温发热装置通过打孔膜层102、透气膜层103、非透气膜层105及下包裹层106保证发热料层104的紧实，使用时，以下包裹层106为内层、以上包裹层101为外层，通过韧性较好的打孔膜层102、透气膜层103、非透气膜层105配合可延展的上包裹层101，使恒温发热装置敷贴性更好，弯曲时不易脱落或翘起。
[0057]
比较例1
[0058]
按照实施例1所述恒温发热装置的技术方案，区别在于：活性炭全部采用低碘值活性炭。
[0059]
比较例2
[0060]
按照实施例1所述恒温发热装置的技术方案，区别在于：活性炭全部采用高碘值活性炭。
[0061]
比较例3
[0062]
按照实施例1所述恒温发热装置的技术方案，区别在于：去掉打孔膜层102，仅采用透气膜层105。
[0063]
按照中华人民共和国医药行业标准yy0060-2018的温度试验方法对实施例1～4及比较例1～3所制得的恒温发热装置的发热性能进行检测。以打开包装开始氧化发热至升温到40℃所需的时间作为升温时间，以发热温度在40℃以上的保持时间的总值作为持续时间，以持续时间中最高温度与40℃的平均温度以上的时间作为温度保证时间。每组恒温发热装置做8个平行试样，去除最高值及最低值后取平均值。
[0064]
经温度测试发现，检测过程中对比例3发生涨包，并且温度升至40℃后，温度曲线变化较大，不能恒温保持；其他实施例及对比例未发生涨包问题，温度测试结果如表2所示。
[0065]
表3恒温发热装置的温度测试结果
[0066][0067]
从表3可以看出，本发明制得的恒温发热装置升温时长小于10min，发热时长大于13h，最高温度50
±
2℃。比较例1采用低碘值活性炭，升温速度快，但持续时间短；对比例2采用高碘值活性炭，升温速度慢，但持续时间长；本发明采用低碘值活性炭配合高碘值活性炭使用，不仅升温速度较快，而且能大幅延长发热时间。另外，从温度测试结果中可推测出：发热料层104原料中，水作为参与反应的氧化物，水的含量可以延长发热时间，但过多的水会影响发热温度；活性炭对恒温发热有催化作用，会影响升温时间和温度；二次还原铁粉对最高温度有微调节的作用，适当增加二次还原铁粉的量，可以提高最高温度。
[0068]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。