技术特征：
1.(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群和(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐中的一种或两种在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，优选(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群或者(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群和(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐；所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；优选乳腺癌。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为具有pik3ca突变、hr+和/或her2-的乳腺癌，优选hr+her2-pik3ca突变乳腺癌，更优选hr+her2-pik3ca突变的晚期乳腺癌。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg；优选0.5-10mg；更优选0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg；所述(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、一周两次或一周三次；优选地，所述(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐一日一次给药，单次给药剂量为2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg或8mg。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述氟维司群的单次给药剂量范围选自1-1000mg；优选50-1000mg；更优选50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg；所述氟维司群的给药频次为一周一次，一周两次，一周三次、两周一次、一月一次、一月两次或一月三次；优选地，所述氟维司群为一月一次给药，单次给药剂量为400mg、500mg或600mg。5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐的单次给药剂量范围选自1-1000mg；优选50-1000mg；更优选50-100mg；最优选25mg、50mg、75mg或100mg；所述(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐的给药频次为一日一次、一日两次、一日三次、一周一次、一周两次或
一周三次；优选地，所述(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐一日两次给药，单次给药剂量为25mg、50mg、75mg或100mg。6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐与氟维司群或/和(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐同时、并行、独立或按顺序地应用。7.根据权利要求1所述的(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群在制备治疗乳腺癌的药物中的用途，其特征在于，所述乳腺癌为具有pik3ca突变、hr+和/或her2-的乳腺癌；优选hr+her2-pik3ca突变乳腺癌；更优选hr+her2-pik3ca突变的晚期乳腺癌，所述的(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐的给药剂量为4mg、6mg、8mg或10mg，用药频次为一日一次，每28天为一周期；所述的氟维司群的给药剂量为500mg，用药时程为每28天为一周期，在第1周期的第1天和第15天和之后每个周期的第1天给药1次。8.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，还包含(a)氟维司群，或，(b)权利要求8-10任一项所述的(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐，以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂；所述肿瘤疾病选自乳腺癌；优选具有pik3ca突变、hr+和/或her2-的乳腺癌；更优选hr+her2-pik3ca突变乳腺癌；进一步优选hr+her2-pik3ca突变的晚期乳腺癌。9.施用有效剂量的(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，联合氟维司群或(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐中的一种或两种在制备癌症/肿瘤疾病相关药物中的应用；所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；优选具有pik3ca突变、hr+和/或her2-的乳腺癌；更优选hr+her2-pik3ca突变乳腺癌；进一步优选hr+her2-pik3ca突变的晚期乳腺癌。
10.根据权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的应用，其包括：(a)(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；优选(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺乙烷磺酸盐；(b)氟维司群；或，(a)(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；优选(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺乙烷磺酸盐；(b)(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮或其药学上可接受的盐；优选(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐；或，(a)(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；优选(s)-2-((2-((r)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺乙烷磺酸盐；(b)氟维司群；(c)(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮或其药学上可接受的盐；优选(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的对甲基苯磺酸盐。
技术总结
本发明提供了PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病中的用途。进一步地，提供了PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂或/和CDK4/6激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，具体而言，本发明提供一种选择性PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂或/和CDK4/6激酶抑制剂联合在制备预防或治疗乳腺癌的药物中的用途。癌的药物中的用途。癌的药物中的用途。
技术研发人员：周远锋 张晓婷 杜文沛
受保护的技术使用者：江苏豪森药业集团有限公司
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2022/9/13