专利名称:愈创木酚甘油醚缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及可缓释12小时的愈创木酚甘油醚缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
痰主要来源是气管支气管内腺体和杯状细胞的分泌。在呼吸道炎症等病理情况下，由于炎症刺激分泌过多，或者粘膜上皮病变使纤毛活动减退，或者痰成分病理性改变使粘度增高，于是粘液不能被及时输送出去。大量痰液阻塞呼吸道可引起气急甚至窒息。另一方面，痰又是良好的培养基，有利于病原体滋生，引起继发感染。因此积痰排出是重要的对症治疗措施之一。
愈创木酚甘油醚(Guaifenesin)是恶心性祛痰药物之一。口服后能刺激胃粘膜，反射地引起支气管分泌增加，同时可降低痰的粘度。临床上主要用来祛痰。尽管这个药物应用至今已有很长的时间，但它始终是祛痰类药中难以替代的重要药物。
愈创木酚甘油醚成人剂量200～400mg，每4小时用药一次(MartindaleThe Extra Pharmacopoeia 32ed.Pharmaceutical Press1999，P1061)。频繁的用药次数给患者的顺应性带来问题，特别影响夜间的睡眠。US 6372252于2002年公开了一份有关愈创木酚甘油醚缓释片剂发明专利。该专利采用双层片形式，将药物分散在片剂的速释和缓释骨架中。患者用药后，速释部分药物首先释放，维持快速的治疗作用，然后缓释骨架内的药物逐渐释放。用药后可维持12小时药效时间。
上述专利中所述的双层片尽管用药方便，制剂在体内的释药模式合理、可靠等优点，但专利中的制剂体积过大(每片重量约1600mg以上)，不利于吞咽困难者，如儿童、老年人用药。双层片由于其特殊的组成与构造，患者用药过程不允许嚼碎或扳断吞服，限制该制剂在广大人群中的应用。
上述专利中也提到可以用小丸解决愈创木酚甘油醚的缓慢释放，专利申请者论述采用两种不同释药速率的小丸一种是速释小丸，另一种是缓释小丸，按不同比例混合后装填于硬胶囊内。专利未论述如何制备这两类小丸，申请者只含糊其辞，似乎可以用类同如双层片中的组分即亲水性聚合物与部分药物混匀制粒成速释部分；疏水性聚合物与另一部分药物混匀后制粒成缓释部分，然后两部分颗粒混匀就可得到如双层片用药后在体内释药的类似模式。
美国专利申请者所述的后一种制剂，其实是从扩大专利保护范围策略提出的，而不是以实验为基础的制剂方法。从专业角度分析，这种技术是不可能制成缓释小丸制剂的。其原因如下1.木酚甘油醚是高水溶性的药物。专利申请者申请的制剂中，药物剂量为1200mg，按专利介绍，制剂重量约1300mg。小丸采用骨架技术也好，采用膜控技术也好，根本无法控制水溶性药物缓慢释放达12小时。
2.专利申请者所述，速释部分药物为400mg，缓释部分药物为800mg；按此思路如制成小丸，其中1/3为速释小丸，2/3为缓释小丸。前种小丸按专利申请者思路是药物与亲水性聚合物混合制粒，后一种小丸是药物与疏水性聚合物混合制粒(或者与其他辅料混合制粒后再包衣)。两种粒子药物比例不同，辅料不同，小丸的比重大小必然差异较大。这样混合均匀度必成问题，势必影响在体内的释药模式。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种愈创木酚甘油醚缓释微丸及其制备方法，该缓释微丸集缓释、速释两部分于每一个微丸个体上，控制药物释放达12小时，可以彻底解决美国专利两个制剂存在的问题。
本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸由内到外由载有有效治疗量的活性成分与药用辅料的载药丸芯、缓释衣层和速释药物层组成；所述的活性成分为愈创木酚甘油醚，药用辅料包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物；所述的缓释衣层为乙基纤维素系列聚合物或聚丙烯酸系列聚合物；所述的速释药物层由愈创木酚甘油醚和选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚维酮中的一种或其混合物组成。
载药丸芯中药物可占丸芯重量的50～90％。丸芯部分骨架主辅料以微晶纤维素(MCC)为最好选择，优选PH101规格，其用量按丸芯重量计为10～50％，也可根据不同药物载量及小丸质量要求采用或部分采用类似RC581、RC591的MCC。除MCC外，骨架中还可掺入其他辅料，如磷酸氢钙、乳糖、葡萄糖、蔗糖、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、硼酸等。
药物和骨架辅料必需加入粘合剂水溶液才能制成可塑性良好的软材。粘合剂可为半合成纤维素衍生物，如低粘度的羟丙基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的水溶液，也可为聚维酮(PVP)水溶液。根据物料粘性区别，可以酌情在上述聚合物溶液中加入乙醇以调节。
采用HPMC、PVP水溶液为粘合剂时，浓度(w/v)可根据不同情况取用5％合适点，采用CMC-Na为粘合剂时，浓度也可取1～5％合适点。
载药丸芯的缓释衣层可采用聚丙烯酸树脂如德国Rhm公司的Eudragit系列(Eudragit RS，Eudragit RL或Eudragit NE3OD等)。采用Eudragit NE3OD，衣材增重(相对载药丸芯重量)为2～10％，优选为4～6％；采用Eudragit RS/RL衣材增重(相对载药丸芯重量)为2～10％，优选为5～8％，可选择95％乙醇为溶剂。衣材中应加入致孔剂，如低粘度HPMC、PEG或PVP等，其用量相当于衣材重的15～25％。衣材中也应加入增塑剂，如柠檬酸三乙酯(TEC)、葵二酸二丁酯、甘油三醋酸酯等。衣材中也可加入抗粘剂，如滑石粉等。
载药丸芯的缓释衣层也可采用乙基纤维素系列(美国Colorcon公司的Surelease或美国FMC公司的Aqnacoat)等。采用Surelease，衣材增重为2～10％，优选为5～8％。衣材中可加入致孔剂，如低粘度HPMC、PEG或PVP等，其用量相当于衣材重的15～25％。Surelease中增塑剂等辅料已由厂家预混加好，所以原则上无需另行添加。
为改善小丸表面光洁度，可用低粘度HPMC包隔离层，其厚度为载药小丸增重2～5％。如小丸圆整度、光洁度好，亦可不用隔离层。
为了保证用药后有一速释药物剂量，除用缓释衣层包裹载药丸芯骨架外，外周还要再涂上一层速释药物层。该层药物含量可为剂量的10～20％。
本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸的制备方法，包括如下步骤(1)计算量的药物与药用辅料混匀后，加粘合剂制成软材，软材经挤出装置制成载药丸芯；(2)载药丸芯经锅包法或流化床技术包上缓释衣层，制得缓释载药微丸；(3)缓释载药微丸在包衣装置中再包上速释药物层，干燥使衣膜愈合后筛分，即得本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸。
药物和辅料制成的软材，可经挤出装置制备一定粒径的颗粒。挤出装置可为螺杆挤压型或滚筒转动挤压型。其挤出物粒径由终端筛板孔径或滚筒孔径控制，挤出轴速度为50～150rpm，速度过快，由于机械摩擦产热导致软材温度上升，水分蒸发，引起起始和以后挤出物湿度差别，滚圆将产生丸芯质量差别等问题。
滚圆步骤的速度和时间以及挤出物装量对成丸粒径及分布，丸芯圆整度和密度等有一定关系。本方法采用实验室滚圆装置，转速控制在800～1200rpm，装量30～100g，滚圆时间约为1.5～5分钟。
微丸包衣结束后，必须使衣膜愈合(curing)，愈合最常用热处理法。常用方法是小丸量盘式烘箱中，也可采用动态处理。微丸在流化床中热气流中愈合，愈合过程，衣层由不连续态逐渐变为连续膜层，膜层愈合程度影响释药速度。
由于该缓释微丸集缓释、速释两部分于每一个微丸个体上，患者用药后，速释药物层的药物首先释放，维持快速的治疗作用，然后载药丸芯内的药物逐渐释放。用药后可维持药物的长效释放，解决了常规的愈创木酚甘油醚需要频繁用药的诸多不便以及血药浓度峰谷现象带来的对人体治疗不利的问题。因此本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸的优点是十分显著的，本发明的缓释微丸同样有利于吞咽困难者如儿童、老年人用药，这样就彻底解决了美国专利的制剂存在的问题。制得的缓释微丸依照中国药典2005版二部释放度测定法第二法中方法1进行体外释药实验，结果表明本工艺制得的愈创木酚甘油醚缓释微丸释药可持续12小时。本制剂工艺重现性好，释药模式稳定可靠。
具体实施方式实施例1载药丸处方愈创木酚甘油醚 180g微晶纤维素 20g缓释包衣处方Surelease 80g羟丙基甲基纤维素 4g速释包衣处方愈创木酚甘油醚 45g羟丙基甲基纤维素 4.5g(10％)I.载药丸芯的制备采用挤出滚圆制备载药丸芯(1)按处方量，将微晶纤维素，愈创木酚甘油醚混合均匀，加入水，使成具有可塑性的软材。
(2)软材经挤出滚圆装置，挤出并滚圆。工艺挤出速度约75rpm，滚圆速度900～1000rpm后于60℃条件干燥，筛选16～24目载药丸芯包衣。
II.缓释包衣工艺采用流化床装置包缓释衣层将上述载药丸芯置于miniGlatt包衣装置中，按包衣处方配制包衣液，并用水稀释成15％浓度，开启蠕动泵，将包衣液缓慢喷雾导入流化床。
料床温度30～35℃ 进料温度50～60℃ 气流压力2.0barIII.速释包衣工艺开启蠕动泵，将愈创木酚甘油醚/HPMC水溶液喷雾导入流化床料床温度30～35℃ 进料速度50～60℃ 气流压力2.0bar微丸包衣在流化床中包衣结束后，继续干燥15分钟，转移至40℃烘箱，干燥8小时，使衣膜愈合完全。
实施例2载药丸处方
愈创木酚甘油醚 100g微晶纤维素 96g聚维酮 4g缓释包衣处方Surelease 16g速释包衣处方愈创木酚甘油醚 25g聚维酮 2.5g制备工艺如实施例1。
实施例3载药丸处方愈创木酚甘油醚 160g微晶纤维素 38g羧甲基纤维素钠 2g缓释包衣处方Surelease 32g羟丙基甲基纤维素 0.8g速释包衣处方愈创木酚甘油醚 17.8g羟丙基纤维素 1.78g制备工艺如实施例1。
实施例4载药丸处方愈创木酚甘油醚 140g微晶纤维素 56g羟丙基纤维素 4g缓释包衣处方Surelease 64g
羟丙基甲基纤维素 2.4g速释包衣处方愈创木酚甘油醚 35g羧甲基纤维素钠 3.5g制备工艺如实施例1。
实施例5载药丸处方愈创木酚甘油醚 120g微晶纤维素 77g羟丙基甲基纤维素 3g缓释包衣处方Surelease 48g羟丙基甲基纤维素 1.2g速释包衣处方愈创木酚甘油醚 21.2g羟丙基甲基纤维素 2.1g制备工艺如实施例1。
实施例6～9载药丸芯与速释包衣工艺同实施例1，不同者在缓释衣层采用聚丙烯酸树脂系列材料，其处方如下
(以上为缓释包衣处方)
实施例10～13载药丸芯与速释包衣工艺同实施例1，不同者在缓释衣层采用聚丙烯酸树脂系列材料，其处方如下
实施例14(自制微丸与美国双层片(Mucinex)体外释药的对照实施例)方法照中国药典2005版二部释放度测定法第二法中方法1，采用溶出度测定法第一法的装置，转速每分钟100转，按时取样，并测定，计算释药速率，结果见下表。
释药速率
权利要求
1.愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，该微丸由内到外由载有有效治疗量的活性成分与药用辅料的载药丸芯、缓释衣层和速释药物层组成；所述的活性成分为愈创木酚甘油醚，药用辅料包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物；所述的缓释衣层为乙基纤维素系列聚合物或聚丙烯酸树脂系列聚合物；所述的速释药物层由愈创木酚甘油醚和选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚维酮中的一种或其混合物组成。
2.根据权利要求
1的愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，所述的载药丸芯中，药用辅料为微晶纤维素，其用量为载药丸芯重量的10％～50％；愈创木酚甘油醚载药量为载药丸芯重量的50％～90％。
3.根据权利要求
1的愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，所述的缓释衣层加入量为载药丸芯重量的2％～10％。
4.根据权利要求
1的愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，所述的缓释衣层中，乙基纤维素系列聚合物包括乙基纤维素和致孔剂，所述的致孔剂选自低粘度羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或聚维酮中的一种或其混合物。
5.根据权利要求
1的愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，所述的缓释衣层中，聚丙烯酸树脂系列聚合物包括聚丙烯酸树脂、致孔剂和增塑剂，所述的致孔剂选自低粘度羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或聚维酮中的一种或其混合物，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯或甘油三醋酸酯中的一种或其混合物。
6.根据权利要求
1的愈创木酚甘油醚缓释微丸，其特征在于，所述的速释药物层的量为微丸总药量的10％～20％。
7.权利要求
1～6项任一项所述的愈创木酚甘油醚缓释微丸的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)计算量的药物与药用辅料混匀后，加粘合剂制成软材，软材经挤出装置制成载药丸芯；(2)载药丸芯经锅包法或流化床技术包上缓释衣层，制得缓释载药微丸；(3)缓释载药微丸在包衣装置中再包上速释药物层，干燥使衣膜愈合后筛分，即得本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸。
8.根据权利要求
7所述的制备方法，其中步骤(1)中所述的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠水溶液的一种或其混合物。
专利摘要
本发明公开了一种愈创木酚甘油醚缓释微丸及其制备方法。本发明的愈创木酚甘油醚缓释微丸由内到外由载有有效治疗量的活性成分与药用辅料的载药丸芯、缓释衣层和速释药物层组成。采用挤出滚圆技术制备高载药量的载药丸芯，经包衣后再包裹速释衣层。缓释衣层材料首选乙基纤维素，包衣在流化状态下进行，并在同一装置内均匀涂上含药的速释衣层。本工艺制得的愈创木酚甘油醚缓释微丸释药可持续12小时。本制剂工艺重现性好，具有速释和缓释两个部分且释药模式稳定可靠。
文档编号A61P11/10GK1994285SQ200610023108
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月4日
发明者陈庆华, 熊龙启, 包泳初, 潘峰, 瞿挺 申请人:上海医药工业研究院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan