专利名称:含有维生素的颗粒及其制备方法
本发明是关于一种用于直接压片的颗粒，该颗粒含有选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物;这种颗粒的制备方法;和由此生产的片剂。
维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸钙经常是单独或与其它维生素和/或药物组成复方以片剂形式服用。片剂通常是由粉末或先制成颗粒后再压制而成。
如果不用预先制粒而直接由粉末压片则将是便利的。然而，维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸钙缺乏压片所需的流动性和压缩性，因此，不能由粉末直接压片。由于这个原因，维生素B6，维生素B2，烟酰胺，和泛酸钙用常规的湿法制粒工艺与其它维生素，药理学活性物质和/或赋形剂一起制粒，然后，将得到的颗粒压片。
维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸钙的湿法制颗几乎得不到均匀的颗粒。这样制出的颗粒流动性不太好。而由它制得的片剂的机械强度也不够满意。此外，通过湿法制粒所得到的颗粒在压片时需要大量的赋形剂，致使片重大大增加，从而造成服药困难。
本发明人为了克服上述缺点进行了深入细致的研究并发现，维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸钙的粉末在流化床制粒机中使用少量粘合剂制粒能够生产出用少量赋形剂就能压片的颗粒，用这种颗粒压成的片具有符合要求的高硬度。继这个研究结果之后又进行了进一步研究，导致了本发明。
因而，本发明是关于(1)一种含维生素的颗粒，该颗粒基本上是由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物与粘合剂所组成，上述一种或多种化合物以干重计约占90～99%(w/w)，(2)一种含维生素颗粒的制备工艺，这种颗粒由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物的流体化粉末所组成，至少有大约95%(w/w)的上述粉末可通过100目筛(JIS)在流化床制粒机中用含有约占产品颗粒总干重1～10%(w/w)的粘合剂的溶液喷洒在这种流体化粉末上，和(3)一种由含维生素的颗粒压制成的片剂，它基本上是由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物与粘合剂所组成，上述一种或多种化合物以干重计约占90～99%(w/w)，它们或者单独压片或者与一种或多种其它成分一起压片。
作为上述维生素B6的例子，可以是盐酸吡哆醇，磷酸吡哆醛等。作为上述维生素B2的例子，可以是核黄素等等。能用于本发明的泛酸盐的例子有泛酸钙等。
维生素B6，维生素B2，烟酰胺，和泛酸盐均使用其粉末形式。因而，使用的粉末有95%(w/w)或更多的颗粒可通过100目筛(JIS)。最好是所有颗粒都能通过100目筛(JIS)而且至少约50%(w/w)的颗粒能通过280目筛(JIS)的粉末。
流化床制粒机是一种配备有粘合剂喷洒设备的流化床干燥机并且在一个装置里可同时进行制粒和干燥。作为这种装置的例子，市场上可购得的机型可以提到的有Glatt牌(西德Glatt AG;日本Fuzi Powdal公司)，Aeromatic牌(瑞士Aeromatic AG)，Calmic牌(英国Calmic工程公司)，Flow Coater牌(日本Freund实业公司)和其它机器。
用于喷涂的粘合剂是一种水溶性粘合剂或一种溶于有机溶剂的粘合剂。水溶性粘合剂的例子有预先凝胶化的淀粉;水溶性纤维素，水溶性高聚物等。预先凝胶化的淀粉是指加热分散在水中的淀粉或通过使之干燥而得到的干淀粉所制成的一种淀粉。预先凝胶化的沉粉的例子有预先凝胶化的玉米淀粉，预先凝胶化的马铃薯淀粉，预先凝胶化的改良淀粉〔例如在美国专利法实施细则§121，1031a，b，c，d，e，f，g和h中所述的淀粉〕。它也可以是一种预先凝胶化的干燥商品，诸如AmycolC(日本Nichiden化学公司)，Amylox(日本Nihon玉米淀粉公司)Pre-Gel(美国Hublinger公司)，或Instant Cleargel(美国国立淀粉公司)。
水溶性纤维素包括，例如羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素等等。水溶性高分子量化合物的例子有聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯树胶，明胶，葡聚糖等等。
溶于有机溶剂的粘合剂，如溶于有机溶剂的纤维素衍生物的例子有，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(Cellulose acetate phthalate)，羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙基纤维素等等。其中，最好使用水溶性粘合剂，尤其是水溶性纤维素。
制备含有喷洒用粘合剂的溶液所用的溶剂包括水和有机溶剂，例如低级醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，酮(如丙酮等)。
粘合剂可以使用一个实用而又易于处理的浓度，例如约1～15%(w/w)，最好是3～10%(w/w)。最适浓度取决于粘合剂与溶剂的组合并且希望具有适宜喷洒的粘度，其范围大约为1～1000厘泊，最好为大约10～500厘泊。
当粉末在流化床制粒机中流动时，用含有粘合剂的溶液喷涂维生素粉末来进行制粒，直到粘合剂的量相对于维生素成分达到大约1～10%(w/w)。将维生素粉末装入流化床装置中并通过从该装置下部输入加热到约50～100℃的干燥空气使之流体化。然后，将含有粘合剂的溶液从喷嘴喷洒到处于流体化状态的粉末上。最后的空气温度通常保持在30～60℃。喷涂和制粒的条件可通过调节空气输入速率，空气温度，溶液喷洒速率，操作时间等来控制。制粒一般在10分钟到2小时内完成。
制粒后，用常规方式进行干燥，因而，可在喷洒完成后通过继续流化使之干燥直到产品温度达到预定水平。
干燥的产品可用作为最终的颗粒，但亦可通过在Power磨机，Fitz磨机等中将颗粒磨碎并调节到颗粒大小分布合乎需要。
以这种方式，可得到以干重计含有约90～99%(w/w)维生素B6，维生素B2，烟酰胺和/或泛酸盐的维生素颗粒。
按照本发明所述的含维生素的颗粒，最适用的是以干重计含大约95～98%(w/w)的至少一种选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的化合物的颗粒。尽管对颗粒大小无特殊限制，但过分粗糙的颗粒不适于与其它颗粒成分混合并能在制片过程中造成片子重量的不稳定。太细的颗粒也有缺点，因为在压片时它缺乏进入模子的流动性。适宜的颗粒大小应为不能通过32目筛(JIS)的颗粒的比例不多于5%(w/w)，能通过145目筛(JIS)的颗粒的比例不多于30%(w/w)。
按照本发明所述的维生素颗粒可用作为生产含有一种或多种维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐的片剂的原料。
颗粒的压片是按照常规的制药程序，在常规的压片条件下(例如800～2500kg/cm2)，加入润滑剂并根据需要加入其它药物和/或赋形剂(例如乳糖，蔗糖，甘露醇等)进行的。润滑剂可以使用在制片时常用的一种，例如硬脂酸化合物(如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸等)，滑石，蔗糖脂肪酸酯等等。所选择润滑剂的类型和用量应使制成的片剂在强度和崩解度方面有效而且可以上市。一般说来，其用量最好约为产品片剂有效成分的0.1～7%(w/w)，并且最好以至少约0.5%的比例加入上述硬脂酸化合物。
除上述有效化合物外，可加入的药物包括，L-抗坏血酸，L-抗坏血酸钠，盐酸维生素B1等等。这些药物最好以颗粒形式使用，在流化床制粒机中通过用粘合剂对各个粉末进行包衣制成上述颗粒，(见美国专利4，036，948和4，372，968，和欧州专利(已公开)0178138号)。
用本发明所述方法，可获得由用少量粘合剂均匀包衣的维生素B族微粒所组成的颗粒并且通过一个简单的程序可获得含有高浓度维生素B族化合物的片剂，制片程序包括将上述颗粒与润滑剂等混合和将该混合物压成片剂。这些颗粒不包含细粉并且具有良好的流动性。其质量合乎直接压片的要求，易于处理，并使粉尘降到最低程度。此外，这些颗粒还具有良好的与其它成分或颗粒的混合性。本发明的颗粒尽管粘合剂含量很低，但仍具有良好的稳定性，甚至在与其它成分或颗粒混合后，仍表现出良好的粘合特性，并且具有良好的压缩性，因为维生素粉末的表面是被均匀包衣的。因此，这些颗粒在制片时只需少量赋形剂并有助于减小片子大小。该特点适于多种维生素制剂的生产并由于与其它维生素相隔离而可保证其稳定性。此外，由于其结合性质的改善，使用这些颗粒可保证片子的总硬度。
因而，无论产品是只含维生素B的片剂还是含维生素B和其它药物的片剂，所需赋形剂的量都可以很低(例如，占总片重的1～10%(w/w))。
此外，由于这些颗粒含粘合剂成分较少，所以由这些颗粒制成的片剂能够较小，但却具有足够的机械强度。片剂的崩解也是迅速的。因此，能够保证片剂的这些或其它好的质量。此外，按照本发明所制的颗粒的特点为维生素B化合物所具有的特有苦味可得到改善。因此，按照本发明所制成的片剂易于吞咽。
这里所用的“筛目”一词是指按照日本工业标准(JIS)中所规定的等级的筛子大小。筛目型号与筛孔大小的关系如下表所示。
实施例为了进一步详尽地说明本发明给出下列实施例。在下面的描述中，所有的“份数”均按重量计算。
实施例1在流化床制粒机中用80～100℃的干燥空气使97份通过100目筛(JIS)的盐酸吡哆醇粉末流体化，此时将5%(w/w)含有羟甲基纤维素的水溶液喷洒到该流体化粉末上，直至喷洒量相当于其3份固体量，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。将形成的颗粒在Fitz磨机中粉碎，使用出口孔径为1.5mm的粗眼筛制成含有盐酸吡哆醇的颗粒。制成的颗粒的粒度大小分布为5.0%的粒子留在32目筛(JIS)上，而另0.5%的粒子通过120目筛(JIS)。如下表所示，未成粒原料的苦味在制成颗粒后已经减轻。
含盐酸吡哆醇颗粒的味觉试验结果(由10个评尝者小组评定)
标准±几乎尝不出苦味+尝出苦味实施例2重复实施例1的操作，但用0.5%(w/w)的含羟丙基纤维素的水溶液作为粘合剂溶液制成含盐酸吡哆醇的颗粒。产品的颗粒大小分布为5.4%留在32目筛(JIS)上，6.5%通过120目筛(JIS)。
实施例3在流化床制粒机中用80～100℃的干燥空气使97份通过100目筛(JIS)的磷酸吡哆醛粉末流体化，此时将5%(w/w)的含羟丙基纤维素的水溶液喷洒到流体化粉末上直至喷洒量相当于其3份固体量，并使之在制粒机中干燥。将得到的产品在Fitz磨机中粉碎，使用1.5mm的筛制成含有磷酸吡哆醛的颗粒。这些颗粒2.5%留在32目筛(JIS)上，7.1%通过145目筛(JIS)。
实施例4在流化床制粒机中用加热到80～100℃的干燥空气使97份通过120目筛的烟酰胺粉末流体化，此时将分散在水中的6%(w/w)的玉米淀粉在75℃凝胶化制得的淀粉糊喷洒到该流体化粉末上，直到喷洒量相当于其3份固体量。然后将制成的颗粒在此制粒机中干燥。得到的产品在Fitz磨机中粉碎，使用孔径为1.5mm的粗眼筛制成含烟酰胺的颗粒，粒度大小的分布为4.5%的产品留在32目筛(JIS)上，2.3%通过145目筛(JIS)。
实施例5重复实施例4的操作，但用5%(w/w)含有羟基丙甲基纤维素的水溶液作为粘合剂溶液，制成含烟酰胺的颗粒。产品的粒度大小分布为3.0%留在32目筛(JIS)上，7.4%通过145目筛(JIS)。
实施例6在流化床制粒机中用加热到80～90℃的干燥空气使97份通过100目筛(JIS)的泛酸钙粉末流体化，此时将5%(w/w)含有羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该流体化粉末上，直至喷洒量相当于其3份固体量并使颗粒在制粒机中干燥。得到的产品在Fitz磨机中粉碎，使用孔径为1.5mm的粗眼筛，制成含有泛酸钙的颗粒，产品的粒度大小分布为2.1%留在32目筛(JIS)上，6.7%通过145目筛(JIS)。
实施例7在流化床制粒机中用加热到50～100℃的干燥空气使97份通过100目筛(JIS)的核黄素粉末流体化，此时将5%(w/w)含有羟丙甲基纤维素的水溶液喷洒到流体化粉末上，直至喷洒量相当于其3份干品量，并在制粒机中将得到的颗粒干燥。在Fitz磨机中将形成的颗粒粉碎，使用出口孔径为1.5mm的粗眼筛制成含核黄素的颗粒。形成颗粒的粒度大小分布为3.5%的颗粒留在32目筛(JIS)上，另2.3%的颗粒通过145目筛(JIS)。
实施例8在流化床制粒机中用加热到70～100℃的干燥空气使95份盐酸吡哆醇粉末流体化，此时将10%(w/w)含有羟丙甲基纤维素的水溶液喷洒到该流体化粉末上，直至喷洒量相当于5份固定量并使制得的颗粒在制粒机中干燥。得到的产品在Fitz磨机中粉碎形成含盐酸吡哆醇的颗粒。产品的粒度大小分布为4.9%留在32目筛(JIS)上，0.4%通过120目筛(JIS)。
参考实施例在流化床制粒机中用加热到50～100℃的干燥空气使97份通过120目筛(JIS)的抗坏血酸钙粉末流体化，此时将5%(w/w)含有羟丙甲基纤维素的水溶液喷洒到该流体化粉末上，直至喷洒量相当于3份干品量，使颗粒在制粒机中干燥，将形成的颗粒在Fitz磨机中粉碎，使用出口孔径为1.5mm的粗眼筛制成含抗坏血酸钙的颗粒。形成颗粒的粒度大小分布为0%的颗粒留在16目筛(JIS)上，另4.7%的颗粒通过120目筛(JIS)。
实施例9将11.8份玉米淀粉和0.1份硬脂酸镁加到103.1份在实施例1中制得的含盐酸吡哆醇的颗粒中。将混合物压成直径7.0mm的片剂，每片重115mg。每片含100mg盐酸吡哆醇并用Heberlein硬度测定仪测得硬度为6.2kg。按日本药典的方法测得崩解时间为4.5分钟。
实施例10将31.0份在实施例2中制得的含盐酸吡哆醇的颗粒与31.0份含硝酸硫胺的颗粒(根据欧州专利(已公开)0178138号的实施例2制得)混合，掺入7.5份0.1%的维生素B12(氰钴胺素)研制剂(Roche，U.S.A)，7.88份结晶纤维素，和0.12份硬脂酸镁。将混合物压制成片，每片重235mg。每片直径为8.5mm，含100mg盐酸吡哆醇，100mg硝酸硫胺，和25mcg氰钴胺素。用Heberlein硬度测定仪测得片子的硬度为8.5kg。用日本药典的方法测得崩解时间为9.6分钟。
实施例11将30份在实施例3中制得的含磷酸吡哆醛的颗粒，20份喷雾干燥的乳糖，18.8份玉米淀粉和0.3份硬脂酸镁混合。将混合物压制成片，每片重70mg。每片直径为5.5mm，含30mg磷酸吡哆醛。用Heberlein硬度测定仪测得片子的硬度为4.7kg，并按日本药典的方法测得崩解时间为3.5分钟。
实施例12将22.2份在实施例2中制得的含盐酸吡哆醇的颗粒，22.2份在实施例6中制得的含泛酸钙的颗粒，22.2份含硝酸硫胺的颗粒(按照欧州专利(已公开)0178138号的实施例2制得)，22.2份在实施例4中制得的含烟酰胺的颗粒，0.3份0.1%的氰钴胺素研制剂，10.4份结晶纤维素和0.5份硬脂酸镁一起混合。将混合物压制成片，每片重700mg。每片直径为13.0mm，含150mg硝酸硫胺，150mg盐酸吡哆醇，150mg烟酰胺，150mg泛酸钙，和150mcg氰钴胺素。用Heberlein硬度测定仪测得片子硬度为15kg并用日本药典所述方法测得崩解时间为21分钟。
实施例13将5.4份在实施例1中制得的含盐酸吡哆醇的颗粒，5.4份含硝酸硫胺的颗粒〔根据欧州专利(已公开)0178138号的实施例2制得，硝酸硫胺含量为97%(w/w)，羟丙甲基纤维素含量为3%(w/w)〕，5.4份在实施例5中制得的含烟酰胺的颗粒，5.4份在实施例7中制得的含核黄素的颗粒，51.0份含抗坏血酸的颗粒(根据美国专利4，036，948的实施例3制得，抗坏血酸含量为97%(w/w)，羟丙甲基纤维素含量为3%(w/w)〕，6.7份在实施例6中制得的含泛酸钙的颗粒，1.5份0.1%的氰钴胺素研制剂，12.4份结晶纤维素，20.3份乳糖，0.5份硬脂酸镁一起混合。
将混合物压缩到胶囊中，每粒重1140mg，每粒胶囊的长轴为19mm，短轴为8mm，并且含有50mg硝酸硫胺，50mg核黄素，50mg盐酸吡哆醇，50mg烟酰胺，10mcg氰钴胺素，50mg泛酸钙和500mg抗坏血酸。用Heberlein硬度测定仪测得其硬度为15.6kg并用日本药典上的方法测得崩解时间为21分钟。
实施例14将0.55份在实施例7中制得的含核黄素的颗粒，56.5份在参考实施例中制得的含抗坏血酸钙的颗粒和51份含抗坏血酸的颗粒(根据美国专利4，036，948的实施例3制得，抗坏血酸含量为97%(w/w)，羟丙甲基纤维素含量为3%(w/w)〕，11.9份结晶纤维素，0.6份硬脂酸镁混合。将混合物压制成片，每片重121mg，片子直径为6.5mm并含100mg维生素C和5mg核黄素。用Heberlein硬度测定仪测得片子的硬度为6.5kg并按日本药典的方法测得崩解时间为18分钟。
权利要求
1.一种含维生素的颗粒，该颗粒基本上是由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物与粘合剂所组成，按干品计算，上述化合物约占90-99%(W/W)。
2.一种含维生素的颗粒，该颗粒基本上是由选自维生素B6，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物与粘合剂所组成，按干品计算，上述化合物约占90-99%(w/w)。
3.一种含维生素的颗粒，该颗粒基本上是由维生素B2和粘合剂所组成，按干品计算，上述化合物约占90-99%(w/w)。
4.一种在权利要求
1中所要求的含维生素颗粒，其中粘合剂为水溶性纤维素。
5.一种在权利要求
4中所要求的含维生素颗粒，其中水溶性纤维素为羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素或甲基纤维素。
6.一种含维生素颗粒的制备工艺，该颗粒由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺和泛酸盐一组中的一种或多种化合物的流体化粉末所组成。至少约95%(w/w)的粉末可在流化床制粒机中通过100目筛(日本工业标准)并且用含有粘合剂的溶液喷洒粉末，其中粘合剂约相当于制剂总干重的1～10%(w/w)，从而制成颗粒。
7.一种如权利要求
6所要求的工艺，其中粘合剂为水溶性纤维素。
8.一种如权利要求
7所要求的工艺，其中在溶液中粘合剂的浓度约为1～15%(w/w)。
9.一种由维生素颗粒压制而成的片剂，该颗粒基本上是由选自维生素B6，维生素B2，烟酰胺，和泛酸盐一组中的一种或多种化合物和粘合剂所组成，上述一种或多种化合物约占片剂干重的90-99%(w/w)，它们可以单独或在加入一种或多种其它组分后压片。
专利摘要
一种含维生素的颗粒，该颗粒基本上是由选自维生素B
文档编号A61K31/4415GK86106839SQ86106839
公开日1988年4月20日 申请日期1986年10月6日
发明者泉原清二, 北森信之, 前野昌也 申请人:武田药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan