专利名称：维生素d3氟化的类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学式Ⅰ的化合物
其中R是氢或特别是羟基或氟，X是H2或CH2。
本发明也涉及将上述化合物用作治疗活性剂和利用上述化合物制备治疗超增生皮肤疾病，例如牛皮癣;治疗和预防白血病和癌症;治疗皮脂腺疾病，例如痤疮和皮脂溢皮炎，的药物。
本发明也涉及了含有效量化学式Ⅰ的一种化合物，或化学式Ⅰ的两种或多种化合物的混合物的组合物，还涉及制备化学式Ⅰ化合物的方法和化学式Ⅲ′的中间体。
其中R′是氧代，
。
如上所述，化学式Ⅰ的化合物促进人的角化细胞的分化和减少增生。因此，上述的化学式Ⅰ的化合物可在治疗超增生皮肤失调，如牛皮癣、基细胞癌、角化失调和角化病，中作为制剂。化学式Ⅰ的化合物在预防和治疗白血病和癌症中也作为制剂。化学式Ⅰ的化合物还用于治疗皮脂腺疾病和痤疮和皮脂溢皮炎。
本发明的化学式Ⅰ的化合物的例子是26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇。
在化学式Ⅰ的化合物中，R最好是羟基或氟。
化学式Ⅰ的最好的化合物是26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，
26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-降胆钙化醇。
下面具体参考如下的化学式流程图描述化学式Ⅰ的化合物的制备。
流程图Ⅰ
在上面化学式流程图中，通过与一种碱，例如，正-丁基锂，和六氟丙酮反应，将化学式Ⅱ的化合物，一种已知化合物，转化成化学式Ⅲ的化合物。该反应是在约-50℃到约-100℃下，在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，进行的。通过骤冷反应物，接着用方便的处理和提纯，如用色谱法，回收化学式Ⅲ的化合物。
最好在约-75℃温度下在己烷和四氢呋喃的混合物中，将化学式Ⅴ的化合物与正-丁基锂和化学式Ⅵ的化合物反应，在四氢呋喃溶剂中，用氟化四丁基铵方便地除去甲硅烷基保护基后，得到化学式Ⅰ的化合物。
流程图Ⅱ
在反应流程图Ⅱ中，通过在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，将化学式Ⅲ的化合物与氟化四丁基铵反应脱保护，从而得到化学式Ⅳ的化合物。在室温下，在氯化烃溶剂，如二氯甲烷，中，将化学式Ⅳ的化合物与氯铬酸吡啶鎓反应从而得到化学式Ⅴ的化合物。制备化学式Ⅰ的化合物的方法包括在一种溶剂中，在低温下使化学式Ⅴ的化合物。
与正-丁基锂和化学式Ⅵ的化合物
反应其中R″是是H，OH，F或OSi(CH3)2t.Bu和t.Bu是叔丁基和Ph是苯基，在除去甲硅烷基保护基后得到化学式Ⅰ的化合物。
化学式Ⅵ的化合物是已知的(当X是H2和R″是OSi(CH3)2叔丁基时)或可用已知的方法制备。
化学式Ⅰ的化合物可口服给药，治疗赘生性疾病，例如白血病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量在约0.1-10μg/天。这些化合物也可局部或口服给药，用于治疗超增生皮肤疾病，如牛皮癣，基细胞癌，角化失调，和角化病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量约0.01-100μg/克局部制剂/天，或口服约0.001-100μg/天。这些化合物还可局部地或口服给药，用于治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎，对需这种治疗的受者而言，例如其剂量约0.1-1000μg/克局部制剂/天，或对成年人而言其口服剂量约0.07-770μg/天，约0.7-70μg/天比较优选。
化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗超增生皮肤疾病上的有效活性可用下面的试验方法来证明，这些方法在现有工艺如在Holick等人的The Society for Investigative Dermatology，P709-714(1986)中，是已知的。
人的角化细胞抗增生检定。
细胞使人的新生角化细胞培养物在角化细胞生长介质(Keratinocyte Growth Media
)(KGM
改良的MCDB153，Clonetics Inc.Catalog＃CC3001)中生长，并在需要时用抗菌素或氯化钙补充。该培养物是用标准方法，从新生包皮含上皮的角化细胞中得到的。
抗增生检定用补充CaCl2的新鲜KGM介质喂养上述细胞，该介质中含有试验化合物或媒介物。试验化合物溶液制备如下收集1mg量在小玻璃管中，并在-20℃下贮存。加入足量100%乙醇，从而得到毫摩尔溶液，接着用小玻璃瓶中等分，用氩气覆盖，并在-20℃下贮存。将每一原料溶液融化一次，使用并排掉。从原料溶液得到的等分试样直接在介质中稀释，然后连续地从毫摩尔稀释到微微摩尔浓浓度。在一式三份孔中，用四种浓度试验化合物。对照孔仅用高浓度媒介物，如0.1%乙醇补充。在试验结束时在培养液汇集之前，用下面方法将细胞计数。用磷酸盐缓冲盐水洗涤试验皿，然后用胰蛋白酶/EDTA溶液孵化。将细胞悬浮，将等分试样放在等渗缓冲盐水中，并用电子粒子计数器计数。将该计数器周期校准，以测到正确大小的角化细胞。对一式三份孔中每个孔计数。根据所用的稀释物当量换标因素来计算细胞/皿的数量，结果列在表Ⅰ中，以在对照的培养液中得到的细胞数量的抑制百分数表示该结果。ED50是与对照物相比，得到50%细胞数量的剂量。
表Ⅰ
<p>化合物A是1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇;化合物B25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇。化合物C1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇。
化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗赘生性疾病，如白血病、中的有效活性可用下面的方法来证明。
HL-60分化检定HL60肿瘤细胞系最初由患前骨髓细胞白血病的患者中得到。将该细胞保持在悬浮液中并在5ml悬浮液介质中将其稀释至200，000细胞/ml。将化合物在四种浓度下在一式两份烧瓶中进行试验。对照的烧瓶仅用最高浓度媒介物，例如0.1%乙醇补充，将烧瓶在5%CO2中在37℃下竖式孵化4天。在第四天时，将1ml等分试样的细胞离心分离，除去介质，并将细胞再悬浮在0.2ml氮蓝四唑/佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(NBT/TPA)溶液中。将细胞悬浮并在转移到冰之前在37℃下孵化30分钟。移去等分试样，用血球计计算总数200个细胞。无色素粒的细胞被认为是未分化的，而那些含蓝黑甲
(表明NBT的转化)的细胞粒作为己分化计数。以计算黑细胞数量与已算出的细胞总数的之比作为分化细胞百分数表示结果。结果例在下面的表ⅡA和ⅡB中表 ⅡA
NT表示未试验的。
化合物D是1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降胆钙化醇。
化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗皮脂腺疾病，例如痤疮和皮脂溢皮炎，上的有效活性可用下面的试验方法证明。
从在美容外科手术中除去的面部皮肤得到的成人皮脂腺中分离皮脂细胞，并用小鼠3T3成纤维细胞压条法培养。这个方法包含用一种电角膜刀从真皮上分离表皮。然后用酶和机械方法处理真皮组织，从而产生皮脂细胞的单细胞悬浮液。该细胞在含10%胎儿牛血清和4μg/ml地塞米松的介质中培养。将该细胞培养在无试验化合物的介质中，然后在最初培养后，将化合物放在新鲜介质中24-48小时，每48小时将含试验化合物的新鲜介质加到培养液中。在收获那天，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的0.03%乙二胺四乙酸(EDTA)漂洗该培养液，仅除去3T3成纤维细胞。将剩下的皮脂细胞菌落(Sebocyte colonies)在0.05%胰蛋白酶/0.03%EDTA中孵化，从而得到产生皮脂细胞的单细胞悬浮液。将该细胞稀释，剧烈混合，维持单细胞悬浮液，并用血球计计数。所有的化合物都以下面方法处理。将原液在脱气的100%乙醇中形成10-2M溶液，并在黑暗中在-20℃下贮存。在贮存超过一个月后该溶液决不能使用。在实验使用期间，将已等分的该溶液融化一次并直接在完全介质中稀释成合适的浓度。在玻璃试管内，在10-7，10-8和10-9M浓度下，试验该化合物的对皮脂细胞增生的抑制作用。
结果归纳在下面表Ⅲ中，与仅经稀释处理的对照物培养(ID50)相比，用抑制50%皮脂细胞增生所需的化合物的量表示该结果。
表Ⅲ化合物ID50(μM)A ≤0.01B 0.05C 0.001含本发明化学式Ⅰ的化合物的口服药剂可与药物上可接受的载体物质掺合，以胶囊、片剂等形式存在。这些可接受的载体物质的例子是粘合剂，如树胶黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或凝胶;赋形剂如磷酸二钙、崩解剂如玉米淀粉，土豆淀粉，或藻酸(algenic acid);润滑剂，例如硬脂酸镁，甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精;增香剂，例如薄荷，冬青油或樱桃。各种其它物质也可以作为包衣或换句话说也可改变药剂整体的物理形状。例如，片剂也可以用紫胶、糖、或这两者涂层。糖浆或酏剂也可以含有该活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯，色料，和增香剂，例如樱桃或橙色香料。
该局部药剂形式包括凝胶、乳剂、洗剂、软膏、粉末、气溶胶和其它用于在发炎位置上治疗的方便形式，即用于皮肤或粘膜，例如用于口腔粘膜或下结肠。软膏和乳剂包括具有含油的、可吸附的、水溶性的制剂和乳胶类型基体，例如凡士林、羊毛脂或聚乙二醇。洗剂可从简单溶液到含分得很细的物质的含水或氢化醇制剂。洗剂可含有悬浮剂或分散剂，例如，纤维素衍生物，例如乙基或甲基纤维素;在由水，醇或甘油组成的媒介物中混合活性组分的凝胶或胶。通过胶化溶液或将活性组分悬浮在载体介质中制得胶。含水或不含水的媒介物使用如羧基聚亚甲基胶化，然后用碱，如氢氧化钠和胺、例如聚乙烯可可胺将其中和到适当的胶的稠度。
实施例1A.将含522mg[3aS-[3(S＊)，3aα，7α，7aβ]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔)-1H-茚-7-基]氧代]三甲硅烷的15ml无水四氢呋喃冷却到-75℃，在5分钟后逐滴向其中加入1.85ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液，然后将混合物在-75℃下搅拌30分钟。然后在维持-75℃温度下用六氟丙酮蒸气鼓泡通过混合物达15分钟。将反应混合物再搅拌1小时，然后用2MKHCO3和1M罗谢尔(Rochelle)盐的混合物1∶1逐滴加入，急冷。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用25ml相同盐溶液稀释。在用CH2Cl2萃取后，用50ml相同盐溶液洗涤有机相，干燥并蒸发。将残余液与苯共沸，得到2.38g粗油产物。用快速色谱法(EtOAc-己烷1∶9)提纯该产物，得到817mg[3aS-[3(S＊)，3[3aα，7α，7aβ]]-1，1，1-三氟-6[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-7-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-1H-茚-3-基]-2-(三氟甲基)-3-庚炔-2-醇，[α]25D＝+41.0(c0.20;CHCl3)。
B.向含812mg[3aS-[3(S＊)3aα，7α，7aβ]]-1，1，1-三氟-6[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-7-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-1H-茚-3-基]-2-(三氟甲基)-3-庚炔-2-醇的18ml无水四氢呋喃溶液中加入含有5.34ml氟化四丁基铵的四氢呋喃，然后在室温下在氩气中将反应混合物搅拌80分钟。将9ml半饱和NaHCO3加入到反应中急冷，并在室温下再搅拌20分钟。蒸发，除去多余的四氢呋喃，并再加入9ml碳酸氢盐。用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发。在快速色谱法(EtOAc-己烷1∶2)提纯和从戊烷中结晶后，得到546mg[3aR-[1(R＊)3aα，4β，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-醇，熔点109-111℃。
C.在室温下向含100mg[3aR-[1(R＊)，3aα，4β，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔]-4H-茚-4-醇的6ml无水CH2Cl2中加入176mg氯铬酸吡啶鎓，然后在室温下，在氩气中，将混合物搅拌50分钟。在搅拌下向该混合物中加入9ml醚，然后过滤，并将滤液蒸发至干燥。将得到的粗产物在硅胶柱上用乙酸乙酯-己烷1∶3，通过色谱分离提纯得到[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮，[α]25D＝35.3°(c 0.15;CHCl3)。
D.在-75℃，在氩气氛下，向含333mg[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml无水四氢呋喃的溶液中加入含0.325ml 1.6M正-丁基锂的己烷。在搅拌6分钟后，逐滴加入含73mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的5ml无水四氢呋喃。将反应混合物在-75℃下搅拌1小时，然后用2.6ml1∶12N罗谢尔(Rochelle)盐和2NKHCO3溶液的混合物急冷，并使其升温到室温。该混合物用10ml相同盐溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发。在硅胶柱上，用乙酸乙酯-己烷1∶5，通过快速色谱法提纯粗中间体，得到二甲硅烷基保护的1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇。
E.向在黑壁烧瓶中的含92mg二甲硅烷基保护的1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇的5ml无水四氢呋喃中加入含0.89ml的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃，将混合物在氩气下搅拌16小时。然后用3ml半饱和NaHCO3急冷反应物并在室温搅拌。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用半饱和NaHCO3和盐水洗涤，并干燥和蒸发。用乙酸乙酯4∶1，通过快速色谱法提纯粗产物，得到57mg泡沫玻璃状1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇，[α]25D＝+59.1°c0.11CH3OH)。
实施例2在-75℃，在氩气下，逐滴向含273mg[5S-Z]-2-[2-[2-亚甲基-5[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的6.4ml无水四氢呋喃中加入含0.343ml的1.6M正-丁基锂的己烷，直到反应混合物的红色显色。在搅拌6分钟后，向反应混合物中逐滴加入含83mg的[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的6.5ml无水四氢呋喃溶液。在黑暗中，将反应混合物搅拌，然后，在-75℃下，用2.7ml1∶1 2N罗谢尔(Rochelle)盐和2MKHCO3的混合物急冷，并使其升至室温。将其用10.5ml相同盐混合物稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上，用乙酸乙酯-己烷1∶5通过用快速色谱法提纯粗产物，得到78mg甲硅烷基保护的25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇。
向含76mg甲硅烷基中间体的3.5ml无水四氢呋喃中加入0.7ml的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。在室温下，将反应混合物搅拌16小时。然后用2.5ml半饱和NaHCO3急冷，并在室温下搅拌。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将萃取物用半饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯-己烷1∶1，通过用快速色谱法提纯粗产物，得到49mg25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇;[α]25D＝+77.3℃(c 0.15，CH3OH)。
实施例3在-75℃，在氩气氛下，向含159mg[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的4.3ml无水四氢呋喃溶液中加入0.201ml 1.6M正-丁基锂的己烷，直到反应混合物的红色显色，在搅拌6分钟后，逐滴加入含47mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的2.5ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在黑暗中搅拌，然后用1∶1 2N罗谢尔(Rechelle)盐和2M KHCO3的混合物在-75℃下急冷，并使其升温至室温。用10.5ml相同盐混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上，用乙酸乙酯-己烷1∶5，通过用快速色谱法提纯该粗产物，得到27mg甲硅烷基保护的1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇。
向含27mg该甲硅烷中间体的1.8ml无水四氢呋喃溶液中加入0.257ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，在室温下，将该反应混合物搅拌。然后用半饱和NaHCO3急冷，并在室温下搅拌。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将萃取物用半饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并蒸发，用乙酸乙酯-己烷1∶1.3，通过用快速色谱法提纯该粗产物，得到19mg玻璃状的1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇;25D＝+71.7°(c0.12，CH3OH)。
实施例4在-75℃，在氩气氛下，向含605mg[3R-(3α，5β，Z)-3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml无水四氢呋喃溶液中加入0.645ml 1.6M正-丁基锂的己烷溶液，在搅拌后，加入含162mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的4.5ml无水四氢呋喃溶液。在黑暗中，在-75℃下，将反应混合物搅拌，然后，用2.6ml 1∶1的2N罗谢尔(Rechelle)盐和2N KHCO3溶液的混合物急冷，然后使其升至室温。再用10ml相同盐溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥和蒸发。用乙酸乙酯-己烷1∶8，在硅胶柱上，通过用快速色谱法提纯该粗产物，得到168mg二甲硅烷基-保护的1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，26-六氟-19-降胆钙化醇。
向含168mg该二甲硅烷保护的化合物的4.5ml无水四氢呋喃溶液中加入含2.7ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃，在氩气下，将该混合物搅拌43小时。然后用5ml水将反应混合物急冷，并在室温下搅拌。然后用乙酸乙酯萃取，将萃取物用盐水洗涤，干燥并蒸发，用乙酸乙酯-己烷3∶1，通过用快速色谱法提纯该产物，得到99mg泡沫状的1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降胆钙化醇;25D＝+25°(c0.2，醇)。
实施例5用类似于实施例2的方法，用[5S-Z]-5[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦取代[5S-Z]-2-[2-[2-亚甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦，得到25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降胆钙化醇。
实施例6用类似于实施例3的方法，用[3R-(3α，5β，Z)]-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦取代[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦，得到1α-氟-25羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降胆钙化醇。
用已熟知的方法制备下面药物组合物实施例A口服药剂形式的软明胶囊 mg/胶囊化合物B 0.0001-0.010丁基化羟基甲苯(BHT) 0.016丁基化羟基苯甲醚(BHA) 0.016分馏的椰子油(Neobee M-5) 160.0
实施例B局部乳剂 mg/胶囊化合物B 0.001-1.0鲸蜡醇 1.5十八烷醇 2.5Span 60(脱水山梨糖醇-元硬脂酸酯) 2.0Arlacel 165(甘油-硬脂酸酯和聚氧 4.0乙二醇硬脂酸酯掺合物)Tween 60(多山梨醇酯60) 1.0矿物油 4.0丙二醇 5.0对羟苯甲酸丙酯 0.05BHA 0.05山梨糖醇溶液 2.0乙二胺四乙酸二钠 0.01羟苯甲酸甲酯 0.18蒸馏水 适量至100g
权利要求
1.一种化学式Ⅰ的化合物
其中R是氢或特别是羟基或氟，X是H2或CH2。
2.根据权利要求1的化合物，其为如下化合物26，26，26，27，27，27，-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇。
3.一种化学式Ⅲ′的化合物
4.根据权利要求1或2的化合物，用作治疗活性剂，特别是用于治疗皮肤超增生失调，如牛皮癣，用于治疗癌症和白血病，用于治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎。
5.一种制备如权利要求1的化学式Ⅰ的化合物的方法，其中包括使化学式Ⅴ的化合物
与正丁基锂和化学式Ⅵ的化合物反应
其中R″是H，OH，F或OSi(CH3)2t.Bu和t.Bu是叔丁基和ph是苯基，该反应在溶剂中并在低温下进行，在除去甲硅烷基保护基后得到化学式Ⅰ的化合物。
6.一种药物组合物，特别是治疗皮肤的超增生失调，如牛皮癣，治疗癌症和白血病，治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎的组合物，含有有效量的权利要求1的化学式Ⅰ的化合物，或两种或多种化学式Ⅰ的化合物的混合物，和一种药物上可接受的载体。
7.应用权利要求1或2的化合物制造一种药剂，用于治疗皮肤的超增生失调，如牛皮癣，治疗癌症和白血病，治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎。
全文摘要
化学式I的化合物。其中R是氢、羟基，或氟，X是H
文档编号A61K8/00GK1085211SQ9310721
公开日1994年4月13日 申请日期1993年5月19日 优先权日1992年5月20日
发明者E·G·巴吉奥里尼, M·R·乌斯科科维克, S·-J·修艾 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司