专利名称：治疗类风湿病体内导向治疗剂及制造方法
本专利申请是一种以MDP(亚锡亚甲基二磷酸盐)等磷酸盐为导向载体、运载99Tc药物，同时有协同增效剂混合而成的一种治疗类风湿关节炎(RA)及强直性脊柱炎(AS)等疾病的体内复合型导向治疗剂的制造方法。本发明属于医药制剂技术领域。
RA在全球平均患病率高达1％。在我国尚无准确数字，有人估计全国约有450-500万患者，目前RA的治疗被公认为是医学上的一大难题。
目前有关RA的治疗大体包括1、基础治疗，2、非甾类药物，3、慢作用药物，4、细胞毒药物，5、甾体类药物，6、中药等。这几类药物的疗法普遍存在以下缺点1、药物对病类部位无选择性，药物人体后遍布全身，正常的组织和器管也受到药物作用，常使一些重要的脏器受到损害。
2、副作用问题，不少药物全身毒副作用大。许多病人因出现副作用而中断治疗，有些病人造成药源性损害，严重者可致死。
3、总体疗效欠佳。
近年来，随着核医学的发展，人们用多种放射性同位素做关节腔内注射。但必竟是放射性同位素，放射性对机体的不良影响不容勿视，对许多关节反复做腔内注射很不方便，也不可能，使治疗受到限制。
本发明的目的是针对上述疗法的不足和缺点，以“药物＋载体”的体内导向治疗方法治疗RA。这种方法能使有效药物直接作用于患处，而不损害正常组织和器官。
本发明的原理是就RA来说是一种以关节滑膜炎为基本病变的疾病，由于滑膜炎症引起软骨及软骨下骨组织的破坏，周围软组织炎症，因此这些部位应该是药物作用的主要靶子，设法使药物人体后能自动聚集分布于病变关节，而正常关节脏器及组织不受影响或少受影响是解决治疗RA的有效途径。
本发明之所以能导向是根据RA早期就存在滑膜炎及关节软骨下骨组织的脱钙现象。病情继续发展则有软骨及骨组织破坏，所以RA在病变部位关节的骨组织代谢极为活跃。MDP或PYP等均为骨化过程中所需要的磷酸盐类物质极易在病变关节周围沉积，故MDP或(PYP)人体后在体内有分布于病变关节的趋向性。利用这一原理，MDP(或PYP)与元素99锝(99Tc)以络合物方式结合，形成99Tc—MDP(或PYP)复合物可以将99Tc带到靶部位起作用，故而成为RA的导向治疗剂。其中MDP是载体而99Tc则为被载的“弹头”。99Tc是起主要作用的部分，既可起到类似非甾类药物快速消炎止痛作用，又有改善病情作用。
此外，配以MTX可与前者络合有明显协同增效作用，故为增效剂。
TcMM导向治疗剂的主要成份一、99Tc是一种稳定的元素，其半衰期2.13×105年，对人体无放射性影响，是起主要治疗作用的新型药物，在一定剂量范围内对机体各系统无损害，而有突出的治疗作用。
二、MDP(亚锡亚甲基二磷酸盐)等各种磷酸盐类物质为骨导向剂。
三、MTX是叶酸拮抗剂，用合理的剂量配合有明显的协同作用，故可作为增效剂。
制备方法(一)分散式利用Tc—99m裂变发生器，将淋洗液在无菌条件下密封保存1周后备用。使用时抽出一定量液体加入MDP(或PYP)静置10分钟，最后加入一定量的MTX液，则可使用。
二、集中式大批量生产、则要在核工厂、核研究单位利用浓缩235铀通过裂变而制造99Tc。
这几种药物的配比关系为99Tc∶MTX∶MDP＝10-10－10-8g5－30mg∶2.5－25mg。
使用方法导向制疗剂TcMM的剂量以其中99Tc剂量为准，抽取10-10－10-8g0.16微克的药量给患者静脉注射，根据病情及体重等因素斟定具体用量，用药间隔及注射次数。
本导向治疗剂主要优点为1、该方法所制造出的复合型导向治疗剂不会引起全身毒副作用。
2、应用时静脉注射，方法简单。对不能耐受口肥药物的患者尤为适用。
3、总体疗效高，见效快，我们治疗了600多例病人，总有效率为96％。对许多久治无效的病人产生了奇效。
现介绍典型病例吕新茹，女，42岁，山西太原人，患类风湿关节炎四年，用各种药物方法治疗均无效，生活完全不能自理，住院时由人背进病房。1992年7月1日开始治疗，经20天的治疗临床症状消失，病情基本缓解。
权利要求
1.一种新型的治疗类风湿病(RA)及强直性脊柱炎(AS)的体内导向治疗剂的制造方法，该方法是将一种有治疗作用的几乎无放射性的稳定的同位素，至少一种有协同增效作用的免疫抑制剂和至少一种有骨导向的作用的磷酸盐截体混合而成体内导向治疗剂。
2.根据权利1所述制造方法其特征是所选用的同位素是99Tc(99锝)，其半哀期为2.13×105年，理化性质稳定，是一种新型药物。
3.根据权利2所述的99Tc的制备方法①分散式；通过Tc—99m裂变发生器淋洗所得，99mTc自然衰变②集中式；核素生产部门(核工厂或研究机构)用浓缩235铀裂变而大量获得99Tc。
4.根据权利1所述的有协同增效作用的免疫抑制剂包括叶酸类衍生物、烷化剂、长春生物咸、山尖杉、甾体类激素类。
5.根据权利1所述的骨导向剂是MDP(亚锡亚甲基二磷酸盐)、PYP(亚锡焦磷酸盐)及其他有骨导向作用的磷酸盐类物质。
6.根据权利1、2、3、4、5所述的体内导向剂的最佳制造方法是将同位素99锝(99Tc)，协同增效剂MTX(甲氨碟呤)和导向载体MDP(亚锡亚甲基二磷酸盐)混合而成。其配比为99Tc∶MTX∶MDP＝10-10－10-8g1∶5－30mg∶2.5－25mg。
全文摘要
一种治疗类风湿关节炎及强直性脊柱炎的TcMM体内导向治剂的制造方法是通过导向载体亚锡亚甲基二磷酸盐等磷酸盐类骨导向剂，将可治疗类风湿关节炎等疾病的几乎无放射性的
文档编号A61K45/00GK1116119SQ94107910
公开日1996年2月7日 申请日期1994年7月30日 优先权日1994年7月30日
发明者王来远, 王建民, 李小峰, 肖明权, 缪增星, 胡骥 申请人:王来远