专利名称：乙基叔丁基醚的制备方法、产品及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备及该化合物的用途，具体地说是一种醚类物质的制备方法、产品和它在溶胆石中的临床应用。
最初，乙醚作为有机溶剂，曾用于溶胆石试验，因此对于胆道结石具有溶解作用是人所共知的。由于毒性和沸点低、容易汽化原因，不适合于临床应用。
随着生活水平的提高，人类食物结构的变化，胆结石疾病也迅速增长，通常认为的三种结石症中胆固醇型结石(CS)，混合型结石(MS)，色素型结石(PS)，又以前者增长最快。1985年ALLEN报导了甲基叔丁基醚(MethylTertiary Butyl Ether，MTBE)的溶胆石实验，推动了本领域的实验研究工作。经过对MTBE实际效果的探索和实验临床验证，发现其毒副作用问题实际上仍难解决，而且它对不同类型的胆道结石的溶石性能具有明显的选择性。
本发明选择和制备的乙基叔丁基醚(Ethyl Tertisry Butyl Ether，ETBE)具有与MTBE同样的溶胆石效果，对胆固醇型结石的溶石效果显著，而毒副作用却很小，非常适合临床应用。
本发明的目的是要提出一种制备乙基叔丁基醚化合物的方法，及用本方法获得的高纯度产品和产品的应用，包括该物质本身的应用和含该物质的药物组合物、及药物组合物的应用。它们具有比甲基叔丁基醚更为良好的效果，临床实验显示用于胆道结石的治疗是完全可行的。
已知物质的结构式如通式(I)所示 式中R、R’、R”均选为一CH3制备方式包括使式(II)所示的叔丁醇与乙醇在稀硫酸的催化作用下，于60—90℃液温温度范围内反应、分馏8—12小时，经洗涤、干燥、去醇后，再在72—73℃温度下精馏获得(I)所示的乙基叔丁基醚化合物 上述反应按原料的不同摩尔比进行叔丁醇∶乙醇∶硫酸∶水＝1∶1—3∶0.3-0.6∶10-20选用恒温水浴加热法，外温70—100℃，液温(内温)60—90℃，馏头温50—80℃，进行分馏收集，按0.5-1.5ml/分钟的速度，在该温度范围内控制到无馏出物时为分馏终点；将所得馏出液，用多量水分次洗涤，然后用无水碳酸钾、无水氯化钙干燥，最后经由金属钠回流干燥去醇，再进行精馏获得纯品，精馏温度为72—73℃。
利用上述制备方法获得的乙基叔丁基醚化合物为无色透明液体，产品纯度达≥99.5％，沸点为72—73℃，其结构式如(I)所示，分子式为C6H14O。
本发明制备的化合物的结构已由NMR谱，IR谱和元素分析证实。
用上述产品配制的药物组合物，含有具有式(I)结构的化合物，并优选与药学上可接受的溶石溶剂、乳化剂、络合剂。
药物组合物以乙基叔丁基醚(ETBE)为主成份，还包括加上溶剂柠烯、以1.2一环已二胺四乙酸(CDTA)为络合剂和卵磷脂为乳化剂。一般按CDTA溶液∶ETBE∶柠烯＝1∶6—10∶1的比例混合再以每100毫升2克的用量加入卵磷酯，经高速乳化1—5分钟而制成。
本发明制得的如式(I)所示结构的乙基叔丁基醚化合物和含该化合物的药物组合物作为溶胆石剂的应用，其中包括使该物质溶剂和含该物质的组合溶剂与胆道结石接触、浸泡溶蚀、或二者交替分多次灌注溶蚀。
本发明所提供的方法可以制备获得满足临床使用的高纯度ETBE药用化合物，其溶石效果与MTBE相当，而毒副作用很小，应用于胆固醇型胆结石时，其溶石速度很快，可清楚地观察到溶石变化过程。配制成的药物组合物ETBEce具有与ETBE相辅相成的作用，一方面它对胆固醇型胆结石的溶石效果略有降低，另一方面它对色素型胆结石、混合型胆结石的溶石效果相形见长。所述物质的溶石效果和药物组合物的溶石效果见表1、表2。
经用药物组合物ETBEce处理后排出的胆泥中检测到的钙、镁、铜等金属元素含量比单用乙基叔丁基醚化合物(溶剂)处理的结果比较，其胆泥残渣中钙、镁、铜的元素含量明显减少(即有色物减少)。
实验与临床结果表明，二者交替灌注，多次振荡后的溶石效果十分理想，对一般的三类胆石的溶石效果临床总治愈率达99％。
以下结合实施例和实验临床病例对本发明作进一步说明实施例1乙基叔丁基醚化合物在装有滴液漏斗、温度计和分馏柱的3000ml三颈烧瓶中，加入15.5％的稀硫酸1160ml，再加入95％乙醇450ml，并加入几颗沸石，加热当浴温(外温)70—100℃，液温(内温)60—90℃，馏头温50—80℃时，再加入叔丁醇100ml，分馏收集馏出物，其余的250ml叔丁醇经由滴液漏斗滴加，其速度与馏出速度相当，直至在该温度范围无馏出物，为分馏终点。馏出物用多量水分次洗涤15次。洗涤次数一般为15次或15次以上。然后用无水碳酸钾、无水氯化钙干燥，最后再经金属钠回流干燥去醇，再精馏，收集72—73℃的馏分，收率75％，为无色透明液体，含量为99.5％，IR谱图、NMR谱图与标准谱图一致。
实施例2乙基叔丁基醚化合物在同实施例1的反应瓶中，加入10％的稀硫酸1000ml，再加入95％乙醇450ml，再加入几颗沸石，加热，当浴温(外温)70—100℃，液温(内温)60—90℃，馏头温50—80℃时，再加入叔丁醇100ml分馏，收集馏出物，其余的250ml叔丁醇，经由滴液漏斗滴加，其速度与馏出速度相当，直至在该温度无馏出物，为分馏终点。馏出物用多量水分次洗涤16次。然后用无水碳酸钾，无水氯化钙干燥，最后再经金属钠回流干燥去醇，再精馏，收集72—73℃的馏分，收率72％，为无色透明液体，有特异的醚味，含量＞99.5％，IR谱图，NMR谱图与标准品一致。
以上成品元素分析C6H14O 理论值实测值
C70.5970.605H13.7313.710O15.6815.685实施例3药物组合物药物组合物的主成份为乙基叔丁基醚(ETBE)，是胆结石的优良有机溶剂。柠烯为辅助成份，是胆结石的另一优良溶剂，卵磷脂作为乳化剂，用以促成溶剂间相互溶合。1，2—环己二胺四乙酸(CDTA)为金属络合剂，利用其络合作用，可破坏胆石的网络联系促进其崩解，加速溶蚀。
以10ml双蒸馏水与2gCDTA，再加适量NaOH溶液混溶成20％的CDTA溶液备用；再按CDTA溶液∶ETBE∶柠烯＝1∶6∶1(体积比)配成混合液，取混合液100ml，加入卵磷酯2g，置高速匀浆器中高速搅拌3分钟进行乳化，获得含ETBE约为75％的组合物溶石溶剂。
实施例4药物组合物取含量为20％的CDTA溶液，ETBE，柠烯按1∶10∶1(体积比)配成100ml的混合液，加入卵磷酯2g，高速乳化5分钟，配成含ETBE约83.3％组合物溶石溶剂。
利用本发明方法所获得的化合物—乙基叔丁基醚—可以直接应用于临床，或利用配制成的含ETBE的组合物(ETBEce)应用于临床。
在用于临床之前曾对它们的毒性毒理作过大量的动物试验，其中药物的亚急性毒性实验结果见表3。表中通过比较可以看到ETBE比MTBE的毒性要小得多。
经过对人体的临床试用，在80余例患有胆石症的患者治疗中，治愈率99％以上。方法是经肝胆管穿刺置管或直接对胆囊穿刺置管，先用ETBE溶石剂，根据检测观察再采用定时定量灌注抽注，或与ETBEce溶石剂交替使用来达到目的。
实施例5
柴××，女，38岁，B超造影证实，胆囊内有结石两颗，大小均为φ1.2cm左右，经插管后，向管内注入EBTE12—20ml并予以振荡，每30—45分钟换ETBE一次，2小时后，有大量胆泥溶解物从管内排出。3小时B超复查，结石影已消失。3日、10日复查阴性。
实施例6徐××，女性，胆囊内结石二枚，直经1.8cm及1.6cm，其中一枚嵌顿在胆囊管内不能活动，经胆囊插管后，用ETBE及ETBEce每20分钟交替灌注，其中游离结石灌注4次后阴影消失，另一颗向胆囊一端呈杯口状缩小，嵌顿部分未能溶蚀，乃加振荡治疗使结石松解脱入囊内，如上法6次灌注，结石影全部消失，灌注时有较多溶解物混入胆泥从插管排出。
体外12小时溶石减重率 表1 体内溶石动物试验(杂交犬)24小时减重率 表2
权利要求
1.制备已知物质结构式如式(I)所示化合物的方法 式中R、R’、R”均为—CH3，它包括使式(II)所示的叔丁醇与乙醇在稀硫酸的催化作用下，于60—90℃液温温度范围内反应、分馏8—10小时，经洗涤、干燥、去醇后，再在72—73℃温度下精馏获得式(I)所示乙基叔丁基醚化合物
2.按照权利要求1所述的方法，其中洗涤为多量水分次洗涤，洗涤次数为15次或15次以上。
3.按照权利要求1所述的方法，其中干燥用的干燥剂包括无水碳酸钾、无水氯化钙、金属钠。
4.利用权利要求1制备方法制备的乙基叔丁基醚化合物，其中化合物的分子式为C6H14O，结构式如式(I)表示，纯度≥99.5％，无色透明，沸点为72—73℃。
5.药物组合物，含有具有式(I)结构物质的药物组合物，并优选药学上可接受的溶石溶剂、乳化剂、络合剂。
6.按照权利要求5所述的组合物，其中所说的溶石溶剂是柠烯。
7.按照权利要求5所述的组合物，其中乳化剂是卵磷脂。
8.按照权利要求5所述的组合物，其中络合剂是1，2—环己二胺四乙酸(CDTA)。
9.治疗胆结石症中的应用，包括对胆囊结石施用式(I)所示的化合物或含该化合物的药物组合物。
10.按照权利要求9所述的应用，其中包括使该物质溶剂或含该物质的组合溶剂与胆道结石接触、浸泡溶蚀或两者交替分多次灌注溶蚀。
全文摘要
本发明公开了乙基叔丁基醚的制备方法，及产品和含该产品的药物组合物，它们作为溶胆石剂的应用。对一般的胆固醇结石、混合结石、胆色素结石具有特别良好的溶石效果，临床治愈率达99％。
文档编号A61K31/075GK1123269SQ9411806
公开日1996年5月29日 申请日期1994年11月19日 优先权日1994年11月19日
发明者殷继曾, 王友海, 韦琪 申请人:浙江九洲制药厂