经皮吸收制剂的制作方法

专利名称：经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过皮肤把药物缓慢释放到体内的体系(TTSTransdermal Therapeutic System)的经皮吸收制剂。
先有技术一般地，药物的给药方式分为①经粘膜(消化道、呼吸道、鼻腔内、口腔内、舌下、眼、肛门)给药，②注射(血管、皮下、肌肉)给药，③经皮肤给药等三种方式。其中，皮肤很早就被用作为药物的适用部位，这类药物包括膏剂、糊剂、搽剂、洗剂等许多剂型。但是，这些药物主要在皮肤局部才具有药效。
因此，近几年来，以使药物进入全身循环体系为目的，开发了属于DDS(Drug Delivery System)的经皮治疗体系(TTSTransdermalTherapeutic System)。
这种体系的经皮吸收制剂，与注射剂和口服剂等相比，具有以下优点①可以在一定时间内维持血中浓度，即具有可持续性；②可以避免在最先通过的消化道、肝脏中的代谢；③可以避免由口服剂引起的消化道损伤以及由注射剂引起的疼痛和组织损伤，同时可以不必定期去医院而在家中即可治疗；④减少给药次数，改善服药方式；⑤可以随时将其剥离下来，容易中止给药后的吸收，易避免副作用和过量给药；⑥可以使半衰期短的药物持续给药。
由于具有这样多的优点，在一段时期内，认为任何一种药物的TTS化在技术上都是可行的，是有意义的，并进行了大量的研究。但是，TTS化有这样几个条件①药物分子量小且熔点低，②其作用是时间依赖性的，③血浆中有效浓度低，④唯有能够解决注射剂或口服剂现实中所存在的问题，才具有变更剂型的意义。
而且，对于给药部位的皮肤，有以下几个问题①药物中，尤其是水溶性药物的渗透、吸收差，②由于皮肤部位、损伤状况，个人差异等，容易出现药物释放、吸收上的差异，③在同一部位反复贴用药膏，有生斑疹的危险，④皮肤中的药物代谢酶有可能使药物失效。另外，也存在着很难将半失效期短易分解的药物制成稳定保存的制剂的问题，这些问题阻碍了以后的TTS的进展。
现在，以进入全身循环体系为目的的经皮吸收制剂已经开始实用化，正在使用的药物有防止晕车晕船的东莨菪碱、治疗心绞痛的硝化甘油和异山梨醇硝酸酯、治疗高血压的可乐宁、针对卵细胞激素低的甾二醇，用于戒烟的尼古丁等有限的几种。
而且，实用化了的经皮吸收制剂的药物贮藏层，按药物的贮藏、释放形式，大致分为①储藏型、②基质型、③压敏型胶带剂、④多层胶带剂、⑤其他等几种类型。各种类型的药物贮藏层所使用的基剂分别为①硅油、②聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的亲水性高分子或硅弹性体、③丙烯酸酯类粘合剂(PSA)。另外，还有④将与药物亲和性有差异的粘合层多层重叠而控制释放性。除此之外，还研究了将天然橡胶·合成橡胶类、纤维素类、合成树脂类等各种聚合物作为药物贮藏层基剂的经皮吸收制剂。
上述的经皮吸收制剂中，属于①、②的药物贮藏层，一般用控制药物释放的药物释放控制膜(药物渗透膜)来覆盖。这种药物释放控制膜可使用乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸类树脂、聚乙烯、乙基纤维素等的高分子膜或多孔膜等。特别地，本发明人等在特开昭63-146812号公报(美国专利No.4997656)中公开的明胶膜，由于对皮肤无刺激且不生斑疹，这一点优于上述的高分子膜。
普通的经皮吸收制剂，不需从外部导入电或超声波等能量，只要在皮肤表面贴上制剂，以药物的浓度梯度作为药物扩散和释放的动力，使药物自然而然地扩散于基剂中，并在皮肤两侧进行分配和迁移，从而达到在体内吸收的目的，因此使用起来相当简便。达到这一目的的关键在于，药物贮藏层的基剂应至少可具有以下的化学特性和形态学特性。
(a)基剂和药物必须具有适度的亲和性(相溶性)。所说的适度是指基剂对药物所具有的亲和性的强弱程度，应是使药物刚好可以脱离基剂向皮肤内迁移的那种程度。同此，将药物释放率控制在较大的数值上。而且，按零级关系释放也是可能的。
(b)基剂在常温下必须是液体或象含有液体的溶涨胶那样外观处于固体和液体之间的形态，才能使药物(特别是固体药物)扩散到基剂中。已实用了的储藏型的基剂采用液体硅油，基体型的基剂采用由水溶性高分子形成的水凝胶。而且，采用胶质聚合物硅弹性体作为基剂的场合下，药物与溶剂一起分散在其中。使用粘合带剂作为基剂的场合下，粘合剂中的粘性赋予剂作为液体而分散，粘合剂本身为处于固体与液体之间的胶体。这些事实皆满足基剂的上述条件。
但是，一般地，采用将药物保持于粘合剂中的形式的经皮吸收制剂，几乎得不到高的药物释放率。而且，在使用油性或水性溶涨胶的场合下，得到的药物释放率也只略微高一些，但用溶涨胶制成制剂的场合下，有些药物仍存在保存稳定性的问题。总之，由于作为膨润剂的溶剂或水随着时间而释放，使初期的药物渗入量发生变化，并且也担心与这些分散剂发生反应而变质。再有，将液体药物与粉末混合到乳化剂基剂那样的液体中，或是将固体药物与液体的共溶剂一起分散到乳化剂基剂中，形成储藏型制剂，在这种场合下，由于这些药物在保存中发生表面迁移，不可避免地造成药物在表面上覆盖的药物释放控制膜(药物渗透膜)中高浓度地蓄积，因此存在着贴药初期药物大量释放的问题。
(c)必须对皮肤的刺激少或基本没有刺激性。由于反复地贴换经皮吸收制剂。皮肤斑疹成为主要问题。较有利的是减小制剂的尺寸。
(d)即使是仅用数μg那样少的量就可产生药效，并且容易由于空气、水份和热的作用而变质的那些药物，也必须能稳定地保存并能以高效率释放。制成经皮吸收制剂的具有特别意义的药物是那些在消化道、肝脏等脏器中的分解率高、半失效期短、而且在血浆中的有效浓度低的药物。由于大部分的这种药物具有上述性质，故该对策是必要的。
(e)必须使皮肤渗透、吸收差的水溶性药物能在体内高效率地缓慢释放。希望即使不用吸收促进剂(enhancer)也可以使其高效释放。近年来，对吸收促进剂进行了大量的研究，但仍存在必须考查其本身的毒性的难题。
作为解决上述课题的方法，本发明人等开发了特开昭63-146812号公报中记载的经皮吸收制剂。这种经皮吸收制剂，其药物贮藏层的基剂采用经嵌段链段调整的链段化聚氨酯，它是具有热敏性和水敏性的双亲媒性聚合物，即，靠近聚合物分子一端的亲水性增大，靠近聚合物分子另一端的疏水性或亲油性增大。
要使这种双亲媒性的链段化聚氨酯与水、热发生作用而溶解或熔融，就要调整分子亲水性和疏水性的平衡以及链段构成分子的分子量。这样，在溶解和熔融时，亲水性链段使亲水性药物溶化，疏水性(亲油性)链段使疏水性(亲油性)药物溶化。一般地，药物为具有极性基团和非极性基团的结构，具有亲水性、亲油性或双亲媒性的性质，并溶解于同类型的溶剂中。即使是例外的不溶性药物，只要有微量溶解，也会产生药效，因此，如果按极低的溶解度的水平来研究的话，将其划分到上述分类的哪一类都可以。而且，由这种聚合物形成的可溶化性、使药物以分子水平进行的溶解，即分子分散，成为可能，因此，对于即使每个处方仅有数μg的微量也会产生药效的这种生理活性物质的缓慢释放是极其有效的。换言之，为了使那些以微量产生药效且在血浆中有效浓度低的药物能够贮藏以及能从贮藏层中释放出来，分子水平的分散是不可缺少的。而且，很多这样的生理活性物质易受到氧、水和热的作用而分解。但是，由于热敏性的性质意味着在低于身体皮肤温度(即30℃以下)的常温下保持固体状态，因此药物可以稳定地保持在固体中。可是，一旦贴到皮肤上，则非常敏感受体表温度的作用，很容易由固体变成液体。而且，由于象双亲媒性意味的那样感应于水，可被体表排出的少量水溶解。因此，药物在其中扩散迁移，并透过表面的药物渗透膜而被皮肤吸收。有些药物在常温下是液体的，但大多数是固体的。为使固体药物在基剂中扩散释放并被皮肤吸收，基剂必须为液体或胶状物质，上述聚合物满足了这种条件，成为对多数药物有效的经皮吸收制剂的基剂聚合物。
但是，本发明人等通过以后的研究认识到对于药物中难透过皮肤的水溶性药物来说，亲水性较高的热敏性聚合物是必要的。而且还认识到，为使这种药物在规定的例如24～48小时以内的短时间之内高效率地释放，溶解并熔融了的聚合物就必须具有更低的粘性，创造出较易扩散的环境。
另外，作为覆盖药物贮藏层的药物释放控制膜(药物透膜)，过去一直使用的是上述的高分子膜，这种膜很难调节某些微量药物在膜内的迁移速度和渗透量。因此很难将其用于必须严格控制皮肤对微量药物的吸收量的经皮吸收制剂，因此，能够以高释放率来调节药物迁移速度和渗透量的药物释放控制膜是很有必要的。
本发明的目的就是要提供满足上述要求的经皮吸收的制剂。发明的内容为了达到上述目的，在含有药物的药物贮藏层的药物释放面上，覆盖药物释放控制膜，从而形成本发明的经皮吸收制剂，其特征在于，该药物贮藏层以链段化聚氨酯为基剂，所说的链段化聚氨酯是以通式R-A-(U)-F-(U)-B-R′(式中，A、B分别为环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃、1，2-四氢呋喃的聚合物或它们的无规或嵌段共聚物，R、R′为A和B末端的H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9，A＝B或A≠B，R＝R′或R≠R′，F表示二异氰酸酯化合物除去了二个异氰酸酯基部分的骨架，(U)表示尿烷结合)表示的，A和B至少有一方是亲水性的，同时，至少有一方具有在人体皮肤温度附近(30～40℃)熔融的热敏性，并且，药物释放控制膜为交联的明胶相与未交联的该链段化聚氨酯相混合而成的相分离膜。
作为本发明的经皮吸收制剂所希望的形态，可以举出①上述通式中A、B中至少一方为环氧乙烷聚合物；②A、B中的一方为环氧乙烷聚合物，而另一方为四氢呋喃聚合物；③A、B中的一方为环氧乙烷聚合物，而另一方为环氧丁烷聚合物；④A、B两方皆为环氧乙烷聚合物；⑤A、B中至少一方为环氧乙烷与环氧丙烷的无规或嵌段共聚物；⑥A、B中的一方为环氧乙烷聚合物，而另一方为环氧乙烷与环氧丙烷的无规或嵌段共聚物；⑦上述的各种环氧乙烷聚合物的数均分子量为800～1200；⑧作为药物贮藏层基剂的链段化聚氨酯的总分子量，其数均分子量为1000～6000；⑨药物释放控制膜中含有甘油和/或聚甘油等。


图1为表示本发明经皮吸收制剂的基本结构的剖面图，图2为其平面图，1表示皮表层，2表示涂布在表皮层上的压敏粘合剂层，3表示硬质基体材料，4表示药物贮藏层，5表示药物释放控制膜(相分离摸)，6表示衬纸。
表皮层1与粘在其上的硬质基体材料3作为经皮吸收制剂的承载体，用来防止保存过程中的吸湿，同时防止药物渗到与皮肤相反的一侧。这种表皮层1可以使用聚乙烯、聚丙烯、软质聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的合成树脂薄膜，但希望使用柔软性、弹性、手感及质量都很好的低膜量材料，例如100％模量在大约5kg/cm2以下的软质聚氨酯泡沫、软质聚氯乙烯泡沫、乙烯-醋酸乙烯泡沫、1，2-聚丁二烯泡沫，或者使用聚合物薄膜进行了防湿、隔绝空气处理的无纺织物等。其中，不产生粘连、既薄而且又没有增塑剂逸出的安全性高的1，2-聚丁二烯泡沫是最好的一种。表皮层的厚度，考虑到方便使用，在0.15～1.0mm左右是适当的。而且，根据不同场合，在其表面或里面涂布表面处理剂，使其与衣物接触时光滑，这样，既可以防止贴付剂被剥离，又可以防止药物和粘合剂渗到表皮层中。
通过压敏粘合剂层2而贴在该表皮层1上的硬质基体材料3，其目的在于防止药物及作为贮藏层的基剂向表皮层1中迁移，并且具有柔软性的表皮层1以适于皮肤活动的程度，将该硬质基体材料3压迫在皮肤上，使其与皮肤紧密地贴在一起，从而使药物向皮肤迁移的效果。这种硬质基体材料可以使用聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等的硬片或硬膜。
压敏粘合剂层2将表皮层1和硬质基体材料3以及作为药物释放控制膜的相分离膜5相互粘合在一起，并使制剂紧密地贴在人体皮肤上。此时，如果使用与基剂和药物的性质相反的亲水性或亲油性的粘合剂，则可以防止药物贮藏层4的聚合物和药物流到压敏粘合剂层2中。而且也可以将仅与皮肤紧密粘合的那一部分换成与皮肤亲和性好的粘合剂。一般地，可以使用丙烯酸类、橡胶类的压敏粘合剂，也可以适宜地使用多糖类的植物性粘合剂和明胶等的动物性粘合剂。该粘合剂层2的厚度在20～500μm左右较适合。
而且，衬纸6可以使用通常的经硅处理的脱膜纸或脱膜薄膜。将该衬纸6剥离并除去之后，就可以将经皮吸收制剂贴到皮肤上。
本发明的经皮吸收制剂，药物贮藏层4和覆盖于药物释放面上的药物释放控制膜5(药物渗透膜)具有很显著的特征。
该药物贮藏层4采用以上述通式表示的新型链段化聚氨酯作为基剂，其具体结构的例子示于表1中表1 表中，EO为-OCH2CH2-，PO为 TMO为-CH2CH2CH2CH2O-，BO为 EO/PO、EO/TMO、EO/BO表示它们的嵌段或无规共聚物。
表示尿烷结合，F表示二异氰酸酯化合物除去二个异氰酸酯基(-NCO)之后的骨架。
l、l′，m、n、p、q、q′、r、s、t为正整数。
R、R′为H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9。
上述通式链段化聚氨酯中，A、B中至少一方必须是亲水性的，这是因为使亲水性药物虽然达到产生药效那样低的浓度，但也要使其更多地溶解。此处所说的亲水性药物是指与亲油性药物相反的，对水显示出亲和性的药物。基本上对水稍有溶解性的药物，具体地为下述的前列腺素类、硝化甘油、阿托品等，除此之外，还可以举出毒毛旋花素、盐酸异丙肾上腺素、盐酸心得平、巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸等。而且，该链段赋予聚合物吸湿(水)性，也是聚合物易被体表微量水溶解的所谓水敏性的主要原因。此处所说的水敏性，是指本身具有吸湿性，只要吸收少量的水(湿气)即可溶解，通过进一步吸收自然的水而使其从固体变为含水的液体，此时熔融温度也有所降低，这种性质被称为水敏性。亲水性的根源在于分子链中的醚氧(-O-)和分子链末端的-OH。就亚甲基链(-CH2-)而言，由于-CH3、-C2H5妨碍了水接近醚氧，因此不带这些支链，并以二个亚甲基对一个醚氧的比例结合而成的乙烯化氧(EO)在这些链中亲水性最强。有支链的聚合物比较偏于疏水性，烷基支链大的聚合物的疏水性也相应变大。而且，末端如果有-OH基，则是亲水的，但如果末端形成-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9等的烷氧基，则疏水性随着这里所示的烷基增大的顺序而相应增大。因此，尿烷结合的两侧的链段为EO时，通过烷氧基末端的疏水性，可以微妙地调整亲水性的程度。
如果烷氧基末端的烷基链过长，则影响分子整体的亲水性，而且由于熔融温度也随链段本身的熔融温度变化，因此不能令人满意地保留链段原有的性质。另一个方法是使末端与过去一直使用的非离子表面活性剂的那种长链烷基羧酸或芳香族羧酸进行酯结合。但就酯键的内聚力而言，由于除了链段中的醚键与药物之间的相互作用之外，还混入链段中醚键与酯键的相互作用，所以缓慢释放变得难以控制。而且，与由长链烷基醇形成的烷氧基末端的情况相同，这种长链烷基羧酸形成的酯键对凝固点和两亲媒性的影响很大，由于考虑到这一点，由带有属本发明领域的那种短链烷基的醇形成的烷氧基末端则是较好的。
而且，也可以采用使含有EO的上述共聚物成为链段的手段，按照EO的比例来调节亲水性(疏水性)的强弱程度。从这种观点出发，可以列举出如表1所示的位于二异氰酸酯化合物两侧的各种链段组合。
另一方面，在人体皮肤的表面温度附近，常温下的固体融化而变成粘稠液体的这种热敏性，可以通过EO或四亚甲基氧(TMO)的分子量来调节。但是，考虑到熔融时的低粘度，特别是用EO来调节较好。此处所说的人体皮肤的表面温度附近是指30～40℃的温度范围，所说的常温是指0℃以上30℃以下的温度范围。应予说明，人体皮肤温度在30～37℃的温度范围。除了EO、TMO以外，其它的烷基化氧在常温下为液体，不构成热敏性的因素。与其这样，不如期待EO、TMO以外的烷基化氧作为赋予两亲媒性疏水性的链段所起的作用，即将其用来作为提高与疏水性药物亲和性的主要因素。含有EO的共聚体的场合下，通过调整EO比例以及共聚物的分子量、共聚物形式(嵌段或无规)和其中EO的分子量，可以获得能满足因热而改变其形态的要求的聚合物，但很多聚合物的凝固融化温度不象EO单聚物的那样明确。而且，由于含有EO的共聚物不是结晶性的硬固体，因此作为长期保存药物的稳定固体来使用还令人稍有担心。再有，这种含有EO的共聚体，由于化学结构的必然性，分子量必定变得较大，因此熔融时的粘度相当大，不利于药物扩散，但可以随着药物(例如疏水性较强的药物)一起来使用。
下面叙述了至少一侧链段中含有EO单聚物的例子。在所有EO单聚体聚乙二醇中，在人体皮肤表面温度附近30～40℃的范围内发生固-液转变的聚合物，其数均分子量大约为800～1200，例如数均分子量为1000的聚乙二醇，其凝固点为37.1℃(日本药房处方，规格值35～39℃)，因此应适宜地选择聚合物数均分子量的范围。
在表1中①的情况下，如果其中一侧使用数均分子量为1000的EO链段，那么另一侧较好是使用数均分子量为200～1000的EO链段。末端至少一侧为烷基醚，或至少一侧直接为-OH。也可以两端都是-OH或烷基醚。可根据药物的性质来选择。此处应该注意的是，例如，将凝固点为37.1℃的数均分子量1000的链段用于两侧链段，此时聚合物凝固点的数值。把两个单独的数均分子量1000的聚乙二醇连接起来，这种情况下的数均分子量为2000，其凝固点约为45℃，这种场合下的凝固点与数均分子量1000的凝固点相差不大。而且随末端烷基的不同，凝固点还会降低约1～2℃左右。现在将两个链段连接在一起，通过尿烷键，在其间插入二异氰酸酯的骨架结构，这种骨架结构作为间隔链，使链段所固有的分子间和分子内运动相互独立，消除了分子间及分子内的内聚力对凝固点的影响，所说的分子间和分子内的内聚力是由聚乙二醇的EO链段的运动、分子的长度以及末端基团而产生的，由此发现，上述聚合物的凝固点基本上就接近于数均分子量1000的聚乙二醇的凝固点。就是这一事实，成为设计具有本发明目的的分子的根据。总之，由于即使总分子量增大，凝固点的温度仍接近所用链段的凝固点温度，因此可以使另一侧的链段保持其它功能。
表1中②的结构是向一侧的链段中引入丙基化氧(PO)链，由于侧链上的-CH3，使PO链具有相当大的疏水性。但是，如果PO链的分子量在数百以下，且末端为-OH的情况下，则由于该羟基的影响而仍保留亲水性的性质。因此，在另一侧为EO链段②的场合下，可以使用分子量最高可达1000左右的PO链段。由此也限定了与熔融粘度有关的链段长度。
表1中③、④是在一侧带有顺次增强的疏水性链段，这种情况对疏水性药物是很有用的，考虑到与②相同的原因，其链段分子量可以高达数均分子量1500左右，较好以约300～1500。
表1中的⑤是在一侧使用EO/PO共聚物的情况。根据EO的比例及其分子量以及共聚物形式的不同，亲水性、疏水性的程度也各不相同，既可以调节至比两链段皆为EO聚合物时的疏水性强，也可以调节至比②的亲水性强。而且，熔融粘度介于①和②之间。由于共聚物是混相的，与单聚物相比，结晶性差，因此在另一侧采用EO聚合物的结晶性链段时，其热敏性变得比较敏感。而且，当EO/PO为无规共聚物时，其分子运动以小单元活泼地运动，这种性质赋予药物扩散释放所希望的结果。
而且，⑤以后的EO与其它的烷基化氧的共聚比例，按摩尔比，选择EO占10～90％，较好地可适宜选择EO占30～70％。
以上这些事实对于表1中⑥以下的各种组合也是同样的，考虑到药物特性和所要求的释放模式，选择它们之间的组合也可以。而且，也可以同样地选择末端基的种类。
用这些结构式表示的聚合物的总分子量根据不同的链段组合而不同，大约为1000～6000，较好在1200～2500左右。
上述通式中间插入的具有F骨格的二异氰酸酯，可以从以下化合物中选择对亚苯基二异氰酸酯、2，4-甲代亚苯基二异氰酸酯(TDI)、4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、萘1，5-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、亚二甲苯基二异氰酸酯、加氢TDI、氢化MDI、二环己基二甲基甲烷-对，对′-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯等。由于选取在直线上扩展两链段的结构而出现敏感的热敏性，熔融粘度也有变化的倾向，因此希望使用直线型结构的二异氰酸酯，而且由于脂肪族的分子运动比芳香族和脂环族的容易，因此较为理想。也可以采用三异氰酸酯等较多官能团的化合物，但熔融粘度比一般的高，因此不是很理想的。
这种二异氰酸酯与亚烷基乙二醇反应生成尿烷键(-NHCOO-)，其内聚力为8.74(kcal/mol)，比构成亚烷基乙二醇的单位分子的-CH2-0.68、-CH(CH3)-1.36、-CH31.77、-C-1.00等都大，因此其作用是使熔融粘度增大，这样就使药物贮藏层获得良好的熔融粘度。事实上，介入这些尿烷键的本发明聚合物，与同分子量的亚烷基乙二醇相比，其熔融粘度略高，可有效且巧妙地控制药物的释放。顺便说一下，如果熔融粘度过低，则聚合物从皮肤上流下来，就不能令人满意了。而且，作为两侧链段之间的间隔链具有适度的分子长度，对各链段进行相互独立的分子运动具有良好的作用。
具有以上那种结构的链段化聚氨酯，可以如下方法合成。首先，使用真空干燥机等，将具有上述通式中A、B链段的聚亚烷基乙二醇在60℃的减压下进行脱水干燥。然后，按常规方法测定这些聚亚烷基乙二醇的OH价，以及同时测定具有上述通式中F骨架的二异氰酸酯的NCO价，然后，在没有催化剂的存在下或使用二月桂酸二正丁基锡等的催化剂，使为上述A、B的聚亚烷基乙二醇与为上述F的二异氰酸酯，按摩尔比为1∶1∶1的比例混合，并在N2等的惰性气氛中，在70℃下使其反应。该反应是采用将F的二异氰酸酯滴入A、B的聚亚烷基乙二醇中的方法来进行的；待红外吸收光谱测定的异氰酸酯基的吸收波数(2250cm-1)消失时作为反应终点。
而且，为使该链段化聚氨酯中含有药物，将该聚合物加热至40～60℃，使其熔融，并向其中加入一定量的药物，进行混合搅拌，使药物溶解并分散到聚合物中。在采用熔融粘度较高的聚合物的场合下，如果加入药物与聚合物的共同溶剂，即可以在短时间内使其完全溶解。然后，最好是在真空下蒸发除去溶剂。
下面说明药物释放控制膜5。该药物释放控制膜5，如图3所示的结构，为交联的明胶相5a与未交联的链段化聚氨酯相5b相混合而成的相分离膜(两相分离的膜)，一般地，所说的相分离膜是在膜内混合两种或两种以上异相的膜，相界面的物理作用很弱，认为在此处发生渗透。聚合物共混物的相转变是在很宽的温度区域中缓慢地进行，很容易发生从结晶化温度(Tc)高的相中进行相分离。
由化学性质相异的聚合物组成的多成份体系(multi-componentpolymer systems)的聚合物合金(polymen alloys)，有两种类型，一种是由不同种类的聚合物以共价键相联接的嵌段或接枝聚合物，具有微观相分离结构，另一种是将不同种类的聚合物宏观混合，从而具有相分离的结构的聚合物共混物。本发明中，用作为药物释放控制膜5的相分离膜属于后者聚合物共混物。这种膜可以采用这样一种方法被获得将明胶与链段化聚氨酯溶解于它们的共同溶剂水中，将该水溶液进行浇铸成膜，从而形成溶液浇铸共混物(solution-castblends)。
一般地，在无定形聚合物共混体系中，发生LCST型(LowerCritical Solution Temperature下限临界相溶温度)相图和UCST型(Upper Critical Solution Temperature上限临界相溶温度)相图所示的相分离。这种情况下，双组份体系的液/液相分离型的相图，可以分为连接浊点(cloud point)的稳态单相极限线(binodal)和连接混合自由能曲线变化的亚稳态单相极限线(spinodal)。此时，亚稳态单相极限线的内侧为不稳定区域，若有微小浓度变动，就会导致自由能变小，引起相分离。在这种条件下发生的相分离称做亚稳态单相极限线分解(spinodal decomposition，SD)。
在上述的溶液浇铸共混的那种物理共混(physical blends)体系的场合下，很少能将两种组分均匀混合，两者之间的粘合性也很差，因此，若两种组份非均匀共混，则得不到优质的材料(膜)。因此，可以选择与两种组份具有某种程度的溶混性的另外一种聚合物。本发明中的明胶与双亲媒性(亲水性)链段化聚氨酯的水溶液，在稳态单相极限线和亚稳态单相极限线之间形成亚稳态相溶区域，通过水的蒸发过程，提高该两组份的浓度，促进稳定到某种程度的大晶核生成和成长(nucleationand gyowrth；NG)。在这个过程中，通过NG机理和SP分解而出现的亚稳态相分离结构，依赖于水的蒸发速度和冷却快慢以及体系的粘度变化，不能仅以体系的热力学性质来决定。总之，用于本发明的相分离膜的生成过程，原则上可以采用溶液浇铸共混法经过亚稳态单相极限线分解而制成。
更具体地说明一下，由于该相分离膜的明胶相5a形成膜的骨架，应至少占膜总重量的4成以上，较好占6～8成，由此可制成三元连续相。相反，由于链段化聚氨酯相5b承担优先使药物渗透的通路任务，应占膜总量的6成以下，较好占2～4成，由此可制成至少在膜的厚度方向上的连续相。
上述的明胶相5a必须是交联且水不溶性的。这是因为，如果没有交联，在剥离衬纸6将经皮吸收制剂贴到皮肤上时，明胶相5a被皮肤渗出的汗水溶解，不能维持膜的形状。但是，链段化聚氨酯相5b必须是未交联的，由此保留其流动性。如果发生交联，链段化聚氨酯相5b就变成凝胶状甚至变为固态，就不能通过自身的熔融和流动来进行迁移，而且阻碍了药物等的浸透和浸透迁移。此处所说的“交联”，表示分子链为水不溶性的三维状态，所说的“未交联”，表示分子链为线性的非立体状态。
而且，链段化聚氨酯相5b在常温下必须是固态，这是因为如果在常温下为液态，链段化聚氨酯则从相分离的膜中渗出来。相反，当该相分离膜与皮膜接触时，链段化聚氨酯相5b仍为固态，被固定于相分离膜中而不会从其中渗出来，这样，药剂等很难产生浸透和渗透作用，这样作为微量药剂的药物释放控制膜基本上不能实现其功能。因此，必须使这种链段化聚氨酯相5b在人体皮肤温度附近30～40℃下熔融成液态。这种在常温下为固态并在30～40℃下熔融成液态的链段化聚氨酯相5b，如前所述，通过调节所采用的链段化聚氨酯的分子量、链段的种类及分子量，就可以制造出来。
相分离膜的适宜厚度为5～50μm左右，较好为10～30μm左右。如果厚度小于5μm，则膜强度变得极小，也很难成膜。若厚度大于50μm，则药物等的渗透性降低。
这种相分离膜可以按以下方法制造，即，将加热熔融的链段化聚氨酯与明胶水溶液以及交联剂，按一定的比例进行混合并搅拌，经脱泡后，将混合物按一定厚度在剥离性良好的基体材料膜上展开，最好在常温下使其干燥2天左右。加热熔融的温度随着所使用的链段化聚氨酯、明胶和交联剂的不同而不同，通常在50～80℃左右，较好为55～70℃。脱泡的方法没有特别的限制，通常采用超音波照射、减压脱泡等方法。剥离性良好的基体材料膜没有特别的限定，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等合成树脂膜。干燥的方法没有特别的限定，既可以在常压下进行，也可以在减压下进行，但为了保证所制造的相分离膜的品质，较好在23℃、65％湿度的恒温恒湿的净室内进行。上述的制造方法中，明胶与链段化聚氨酯的配合比例为4∶6～8∶2，较好为6∶4～8∶2，交联剂的配合量，对于明胶100重量份为2～5重量份，较好为3重量份左右。
而且，也可以根据不同的情况，将甘油或聚甘油(二甘油、三甘油、四甘油、六甘油等)溶解到明胶水溶液中。配合了甘油或聚甘油之后，所得到的相分离膜，在干燥之后，具有比较干燥的感觉，而由于出现水份，则甘油作为吸湿剂起作用，使相分离膜具有保湿性的粘合性。甘油或聚甘油的配合量，对于明胶100重量份来说，20～60重量份较合适，较好为30～50重量份。甘油或聚甘油，在与明胶和链段化聚氨酯进行混合搅拌时，溶解在二者之中，相分离之后，则被包含在明胶相5a和链段化聚氨酯相5b之中。
作为原料的明胶，可以使用市场上销售的，也可以使用按公知方法制造的，最好使用经碱处理的脱盐碱性明胶。明胶是对从动物的皮或骨得到的骨胶原进行分解并精制而成的多肽，所说的碱处理是将其浸渍到石灰等的碱液中而使骨胶原分解。也有经过酸处理的明胶，但经酸处理的明胶强度差且易碎，因此是不合适的。
而且，明胶的交联剂，过去已知道的有福尔马林、戊二醛等，但最好使用双环氧化物和/或聚环氧化物类的交联剂，因为其毒性较低，可以增大明胶交联网络的“网眼”，易形成具有可挠性的膜，而且间隔长。可以举出例如，聚乙二醇二环氧甘油醚、聚丙二醇二环氧甘油醚、新戊二醇二环氧甘油醚、1，6-己二醇二环氧甘油醚、甘油聚环氧甘油醚、三羟甲基丙烷聚环氧甘油醚、二甘油聚环氧甘油醚、聚甘油聚环氧甘油醚等。明胶的交联是通过使这些交联剂的环氧基与明胶的构成分子，例如与氨基反应来进行的。
另一方面，作为链段化聚氨酯，最好直接使用上述通式表示的具有热敏性和水敏性的聚合物。采用这种聚合物，如上所述，可以调整并选择构成链段的烷基化氧的种类、分子量、共聚物形式、共聚物中EO所占的比例、端基的种类、二异氰酸酯的种类以及聚合物的总分子量等。这样，就可以调节熔融时的粘度，根据药物的性质来调节亲水性度可疏水性度(亲油性度)，以及与药物的相互作用等，还可以严格控制药物的扩散迁移速度和渗透量。而且，这种链段化聚氨酯，如果可以用上述通式R-A-(U)-F-(U)-B-R′来表示，则最好使用与构成本发明药物贮藏层完全相同的化合物，也可以使用不同的聚氨酯，但一般情况下还是使用完全相同的聚氨酯较好。
另外，可以根据需要，用纤维网等增强上述的相分离膜。作为纤维网，可以举出聚酰胺纤维、聚酯纤维等的合成树脂纤维。在用纤维网增强的情况下，将纤维网浸渍到含有链段化聚氨酯和明胶以及交联剂的混合液中，然后轻轻地拧干，使之达到纤维网的网眼之间没有液体而网与网之间仍充满液体，然后，在剥离性好的基剂膜上展开，并使其干燥。干燥的方法使用上述的方法，这种增强了的膜的厚度，纤维网的部分为100～250μm，相分离膜部分为5～50μm。
本发明的药物贮藏层中含有的药物没有特别的限制，只要被皮肤吸收就可以。不管是亲水性药物还是亲油性药物，也不论是固体还是液体，都可以达到本发明的目的。例如，可以举出以下的化合物组。
a)前列腺素(PG)类(例如，PGA、PGD、PGE、PGF、PGI、6-酮基-PGE、6，9-次氮基-PGI1、6，9-亚甲基-PGI2，以及它们的衍生物等)b)血管扩张剂(例如，硝化甘油等)c)皮质类固醇类(例如，氢化可的松、倍他米松等)d)抗炎症剂(例如，消炎痛、布洛芬等)e)抗生物质(例如，青霉素、红霉素等)f)催眠镇静剂(例如，苯巴比妥等)
g)麻醉剂(例如，苯佐卡因等)h)抗菌物质(例如，戊霉素等)i)维生素剂(例如，维生素A等)j)抗痉挛剂(例如，阿托品等)k)激素剂(例如，睾甾酮等)这些药物在基剂中的含量，应根据药物的药力、患者年龄、症状、要达到的治疗效果、贴药部位、所要持续释放的时间来适宜地决定。
作用本发明的经皮吸收制剂，由于作为药剂贮藏层4的基剂使用如前所述的链段化聚氨酯、作为药物释放控制膜5(药物渗透膜)使用如前所述的相分离膜，因此产生了以下的作用和效果。
(1)在低于30℃的常温下，该聚合物为结晶状或膏状固体，即使是受空气、水份和热等的影响易发生变质的生活性制剂(例如，前列腺素类、抗生物质、维生素制剂、堕胎剂、催眠药、镇静剂、精神安定剂、镇止痉挛剂、肌肉松驰剂、抗帕金森氏病剂、镇痛剂、解热剂、抗炎症剂、局部麻醉药、抗溃疡剂、杀菌剂、激素剂、雄激素类固醇、雌激素、交感神经兴奋剂、心血管剂、利尿剂、抗癌剂、低血糖剂以及营养剂)，也可以在药物贮藏层4中稳定保存。特别地，常温下为固体的药物在保存下不发生迁移。
(2)药物贮藏层4的基剂聚合物在人体皮肤温度附近很容易变成低粘性的液体。这样，由于变成了具有水溶性或同时具有亲水性链段和疏水性链段的双亲媒性液体，这样就可以使大部分常温下为固体的药物至少以可产生药效的较少药量完全溶解，以分子形式均匀地分散到该链段的亲和性大的部分。因此使药物溶解于聚合物中而不需使用溶剂，因而更加经济，也不需要那些使溶剂完全挥发的繁杂手段，同时可以免去对残留下溶剂毒性的担心。
(3)将衬纸6剥离，接着将经皮吸收制剂贴到皮肤上，皮肤的温度就会使相分离膜(药物释放控制膜5)中的链段化聚氨酯相变成液态，而且很容易地被皮肤渗出的微量水溶解。于是相分离膜的明胶相被水膨润。同样，作为药物贮藏层4基剂的链段化聚氨酯也由于皮肤的温度和水而熔融并溶解成液体。
假如基剂中的药物为固体，并且基剂也为固体时，虽然药物分散在基剂中，但药物不产生向膜的分配。相反，当药物或基剂的任何一方或双方都为液体时，它们相互接触，并使药物成为向两边分配的状态。也就是说，在基剂与相分离膜相互接触的状态下，基剂中的药物浓度与膜中的药物浓度不同，基剂与膜之间的分配造成了浓度梯度。然而，两者皆为固体的本发明体系可以使保存中的药物保持稳定并防止药物向表面迁移，在贴用时，由于皮肤温度及水分使聚合物变成液体，这时药物开始向膜迁移。在该液体中，药物由基剂向膜的分配系数是膜渗透的主要因素，即，当对膜的分配系数为Km、膜表面与膜里面的浓度为ΔC，基剂中浓度为Cv、扩散系数为Dm、膜厚为hm时，渗透量Jm则为Jm=Km·Dm·Cvhm=KpΔC]]>其中Kp为渗透系数。就是说，渗透量由基剂中的药物浓度和分配系数决定。链段化聚氨酯作为微观相用于相分离膜中，所说的链段化聚氨酯是以上述通式R-A-(U)-F-(U)-B-R′表示的，它可以与基剂相同，也可以不同，这样，聚合物变成液体而发生流动，从膜中渗出并迁移到皮肤上。这一事实使分配系数即渗透系数大大提高。
而且，链段化聚氨酯熔融后的粘度大约在2000厘泊以下，这比特开昭63-108019号公报(美国专利No.4762899)、特开昭63-146812号公报中的聚合物(约5000～10000厘泊)的粘度低。因此，溶解了的药物扩散到相分离膜中并向皮肤那边迁移的比例提高。由于成为液态的链段化聚氨酯脱离相分离膜向皮肤迁移，使药物到达皮肤的效率提高。这样，所制所的经皮吸收制剂，在基剂中只要含有低浓度的药物，或每张贴剂中只要含有必要的数μg～数100μg微量的生理活性物质，则这种具有高释放率的经皮吸收制剂就是有效的。此处，粘度是采用Brookfiels型回转式粘度计，用4号转子以每分钟60转的转速测定的值。
根据T.Hignchi(J.Soc.Cosmetic Chemists，11，85(1960)所述，在从溶液状态中释放的过程中，只有从基剂中的释放过程决定整个反应速度，在这种场合下，药物在该初期过程中的释放量为M=2Co(Dvtπ)1/2]]>其中，M每单位面积所释放的药物量Co基剂中药物的初期浓度Dv药物在基剂中的扩散系数t时间就是说，释放量与初期浓度、扩散系数和时间成正比。如果使Co，t为一定值，则释放率依赖于扩散系数。因此，本发明的意义就在于，降低基剂聚合物熔融后的粘度，从而提高扩散系数。
应予说明，若根据Wilke式(WilkeChem.Eng.Progr.，45，218(1949))，则液相扩散系数表示为DL=7.4×10-8(xM2)1/2Tμ2V10.6]]>式中，DL在由溶剂2与溶质1所形成的稀溶液中，溶质分子在温度T[°K]时的扩散系数[cm2/sec]M2，μ2溶剂的分子量和粘度[厘泊]X 溶剂的缔合度V1 溶质的沸点克分子体积因此，由该式可看出，溶剂粘度减小、则扩散系数增大。就是说，基剂聚合物熔融粘度越小，则药物的扩散系数越大，向低浓度的皮肤一侧的迁移就越多，这一点已得到证实。
(4)成为药物贮藏层4基剂的链段化聚氨酯，在其亲水性链段中选用EO聚合物，其结晶敏感地受到热感应而发生液化。而且，该聚合物易溶解于人体排出的水中，对水的感应也很敏感。也就是说，易使亲水性药物溶解。另外，使另一侧为疏水性链段，并使端基为烷基链的烷氧基，由此可以使聚合物成为双亲媒性，因此就可以控制与亲水性药物的亲和程度。可适宜地提高皮肤吸收差的亲水性药物的释放率。
(5)作为基剂的链段化聚氨酯经过熔融、脱离药物释放控制膜5，到达皮肤表面并与皮肤接触的本发明的这种经皮吸收制剂，由于可以使该链段化聚氨酯成为双亲媒性，显示出与皮肤脂肪良好的亲和性，即使是难吸收的药物，也可以高效率地被皮肤吸收。因此，不需要另外使用吸收促进剂。
(6)作为基剂的链段化聚氨酯，与过去使用的药剂和作为化妆品添加剂的聚亚烷基乙二醇的分子结构非常类似。因此，认为对皮肤没有刺激且无毒性，是非常完全的。而且，不同于丙烯酸类聚合物等，由于不存在残留单体，因而也是安全的。
(7)作为基剂的链段化聚氨酯，其低熔融粘度刚好能使扩散有效地进行，贴用时可以流动但不会流失，刚好在皮肤表面适度地扩散，使药物很好地被皮肤吸收。可以通过调节尿烷结合、链段的种类及其分子量，以及总分子量来调节这种熔融粘度。
附图的简单说明图1为一例表示本发明经皮吸收制剂基本结构的剖面图。
图2为一例表示本发明经皮吸收制剂基本结构的平面图。
图3为将药物释放控制膜所用的相分离膜概略地表示的部分平面图。
图4为表示用于本发明的基剂聚合物(实施例1的聚合物)与特开昭63-146812号公报的实施例2以及实施例3的聚合物各自的熔融粘度与温度的关系曲线图。
1.表皮层2.压敏粘合剂层3.硬质基体材料4.药物贮藏层5.药物释放控制膜(相分离膜)
5a.明胶相5b.链段化聚氨酯相6.衬纸实施发明的最佳形态以下说明本发明的实施例。[实施例1] [式中，聚氧化乙烯的数均分子量为1000，EO/PO＝1/1(摩尔比)的无规共聚物的数均分子量为400，(U)表示尿烷结合，F表示-(CH2)6-。]将上述结构式表示的、常温下为软蜡状的聚合物(熔点35.0～35.6℃)加热至60℃，使其变成透明的低粘度(约1000cps)液态聚合物，然后，按重量比(PGE1/聚合物)＝(2.4/97.6)的比例，向其中加入前列腺素E1(PGE1)并搅拌，使其均匀溶解成透明液体。该药物的熔点为120℃，但完全溶解于聚合物中，接着，在低于30℃的常温下使其冷却并固化，以便用于药物的贮藏层。按图1及图2所示的结构制作制剂。即，在作为表皮层的1，2-聚丁二烯发泡体(发泡倍率为5倍，400μm厚，3.5cm见方)的一面上涂布约50μm厚的丙烯酸系粘合剂，在粘合面的基体材料中央粘贴硬质基体材料聚酯薄膜(100μm厚，2cm见方)。接着，在该薄膜的面上放上作为药物贮藏层的含有PGE1的聚合物，将其展开成35μm厚，1.5cm见方那样大小。然后，将相分离膜(聚合物/明胶30/70wt％，20μm厚，2.5cm见方)覆盖地贴到药物贮藏层上面，该相分离膜是用上述的明胶和与药物贮藏层所用相同的链段化聚氨酯制成的。应予说明，相分离膜是这样制成的，即将加热熔融的链段化聚氨酯与5％明胶水溶液以及作为交联剂的甘油聚环氧甘油醚，按重量比为2.4/97.45/0.15的比例进行混合和搅拌，经脱泡后，在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上涂布成600μm的厚度，在23℃、65％湿度的净室中干燥2天。接着，再在其上粘贴上作为衬纸的经硅处理了的脱膜纸，由此制成制剂。该制剂的药物含量为200μg/每贴。
将该制剂装入防湿性的真空镀铝的包装用薄膜袋中，同时放入硅胶，于真空中密封。将其在低于25℃的温度下保存1年后，再从袋中取出，测定药物含量，通过与保存前的含量相比较，考察该药物的稳定性，结果几乎看不出变化，由此确认具有保存稳定性。接着，剥掉制剂的衬纸，贴到人体上臂内侧的皮肤上，经一段时间后，用液相色层法测定制剂中及皮肤表面上残存的药量，再计算出被皮肤吸收了的药物量。应予说明，皮肤表面上残存药物的回收方法为，用纱布、脱脂棉等擦拭皮肤表面，再浸渍于乙醇等溶剂中，由此提取出药物。而且，制剂中残存的药物也同样浸渍于乙醇等溶剂中来提取药物。其结果为，通过皮肤被体内吸收的药量，6小时后为20μg，12小时后为40μg，18小时后为60μg，24小时后为80μg，基本上以零级关系的速度缓慢释放。这种场合下，虽没有使用吸收促进剂(enhancer)，但作为微含量的制剂被皮肤高吸收率地吸收，而且对皮肤无刺激，因此是特别实用的制剂。[实施例2]CH3-(OCH2CH2)Q-(U)-F-(U)-(CH2CH2O)Q′-H[式中，分子结构左侧链段甲氧基聚氧化乙烯的数均分子量为400，右侧链段聚氧化乙烯的数均分子量为1000，(U)为尿烷结合，F为加氢2，4-甲代苯撑二异氰酸酯(加氢TDI)除去2个异氰酸酯基部分的骨架。]按与实施例1相同的方式，将前列腺素E1溶解于上述结构式表示的常温下为蜡状的聚合物(熔点36～37℃)中。但是，为了使其快速溶解，采用先添加少量乙醇待其溶解后再在真空下蒸发并除去乙醇的方法。
然后，按与实施例1相同的方法制作制剂，并跟踪观察在贴用后药剂被皮肤吸收的量，其结果表示出仍然是零级关系的缓慢释放性的释放模式，24小时后被皮肤吸收的量约为75μg。该场合下也没有使用吸收促进剂，作为微含量制剂，吸收率较高，因此是十分实用的。[实施例3] [式中，聚氧化乙烯的数均分子量为1000，甲氧基聚氧化丁烯的数均分子量为600，F为-(CH2)6-。]按与实施例1相同的方法，将前列腺素E1甲酯(PGE1甲酯)溶解于上述结构式的聚合物中，同样贴上相分离膜，获得制剂。该制剂的贴用试验结果也很好，为0次幂的释放，48小时后经皮吸收率达到约50％。[实施例4]C2H5-(OCH2CH2)Q-(U)-F-(U)-(CH2CH2CH2CH2O)n-H[式中，聚氧化乙烯乙醚的数均分子量为1000，聚四亚甲基化氧的数均分子量为600，F为异佛尔酮二异氰酸酯除去2个异氰酸酯基部分后的骨架。]将由上述结构式形成的蜡状结晶性聚合物加热至60℃，使其变成透明的低粘度液体，然后，按重量比为(睾甾酮/聚合物)＝(0.5/99.5)的比例，向其中加入药物睾甾酮，并均匀搅拌。该药物的熔点为153～157℃，用显微镜观察，结果确认完全溶解。按与实施例1相同的方法将其制成经皮吸收制剂。将该制剂贴到人体皮肤上，测定48小时后药物的释放率，约为40％。[实施例5]H-(OCH2CH2)Q-(U)-F-(U)-(CH2CH2O)Q′-H[式中，聚氧化乙烯的数均分子量分别为1000和400，F为-(CH2)6-。]将由上述结构式形成的蜡状结晶性聚合物加热至40℃，使其变成透明的低粘度液体，然后，按重量比为(倍他米松磷酸钠/聚合物)＝(1.0/99.0)的比例，向其中加入药物倍他米松磷酸钠(地塞米松磷酸钠)，并均匀搅拌。按与实施例1相同的方法，将其制成经皮吸收制剂。将该制剂贴在大白鼠的腹部，考察倍他米松磷酸钠的释放性，由此认为该制剂具有良好的释放性能。[实施例6]采用以上述实施例1的结构式表示的聚合物，按重量比为(PGE1/聚合物)＝(2.4/97.6)的比例加入PGE1，按与实施例1相同的方法制得药物贮藏层。相分离膜是按聚合物/明胶/甘油＝25/55/20(wt％)的比例进行混合并成膜，按与实施例1相同的方式将相分离膜贴到上述药物贮藏层上，制得制剂。将该制剂贴到人体皮肤上，测定经皮吸收量，结果表明药物释放量与实施例1大致相同。[比较例1] [式中，聚ε-己内酯的数均分子量为530，聚氧化丙烯的数均分子量为400，聚氧化乙烯的数均分子量为1000，(U)为尿烷结合，F为-(CH2)6-。]上述结构式的聚合物为特开昭63-146812号公报的说明书中实施例2的聚合物，其熔点为36～37℃。按与本发明实施例1相同的方法，将与本发明实施例1相同的药物以同样的比例溶解到该聚合物中，制成经皮吸收制剂，将该制剂同样地贴到人体皮肤上，24小时后的经皮吸收量低于30μg，属于相当少的量。其主要原因之一被认为是熔融粘度高，药物的扩散、迁移速度慢。[比较例2] [式中，聚氧化乙烯的数均分子量为1000，聚氧化丙烯的数均分子量为400，聚四亚甲基氧的数均分子量为650，(U)为尿烷结合，F为-(CH2)6-。]上述结构式的聚合物为特开昭63-146812号公报的说明书中实施例3的聚合物。按与本发明实施例1相同的方法，将与本发明实施例1相同的药物以同样的比例溶解到该聚合物中。然后，将其冷却到30℃以下的常温并使其固化，制成药物贮藏层。制剂的构成与本发明实施例1相同，但释放控制膜采用特开昭63-146812号的说明书中实施例3的再活化明胶膜(20μm厚)。将该制剂贴于人体的上臂内侧的皮肤上，测定透过皮肤被体内吸收的药物量，6小时后为9μg，12小时后为15μg，18小时后为20μg，24小时后为24μg，吸收量很少，吸收率低。认为其原因在于，与本发明的制剂相比，该比较例药物贮藏层中聚合物的熔融粘度高，很难引起药物扩散和迁移，并且作为释放控制膜的再活化明胶膜的药物渗透性差。
因此，对于本发明实施例1的聚合物、特开昭63-146812号公报的说明书中实施例2和实施例3的聚合物，测定它们的熔融粘度，并示于图4。应予说明，粘度的测定是如上所述的采用Brookfield型旋转式粘度计。用4号转子每分钟60转地测定。
特开昭63-146812号公报的实施例2和实施例3的聚合物，在熔点附近的熔融粘度高达约7000cps，在升温的同时粘度缓慢降低。另一方面，本发明实施例1的聚合物，在熔点附近为约2000cps的低粘度，在60℃附近，粘度进一步降低到1000cps。要使三种聚合物具有同等程度的粘度，温度必须高达100℃以上。这一事实证明，正是由于本发明聚合物的低粘度，才使药物的扩散迁移变得容易，从而提高经皮吸收量。
工业上的可行性从以上的说明看出，本发明的经皮吸收制剂，其中作为药物贮藏层基剂的链段化聚氨酯在常温下为固体，在人体皮肤温度附近变成液体，并且由于具有亲水性链段，因此，就兼有热敏性和水敏性两种性质，而且，由于熔融粘度低，具备了适于药物溶解和扩散的优良性质。因此，具备适于向皮肤扩散的优良性质。同时，用作为药物释放控制膜的相分离膜，可以控制药物的扩散渗透速度及渗透量。总之，那些常温下为固体，因水溶性关系而难以被皮肤吸收、仅需少量就可产生药效、半失效期短且易于分解的药物，在过去不易被制成经皮吸收制剂，而采用本发明的经皮吸收制剂，就可使这类药物能够长期稳定的保存。在贴到皮肤上时，药物以高释放率缓慢释放，对皮肤的刺激少，只要通过皮肤给药，即可获得显著效果。
权利要求
1.一种经皮吸收制剂，其中，它是在含有药物的药物贮藏层的药物释放面上覆盖药物释放控制膜而制成的，其特征在于，上述的药物贮藏层是以链段化聚氨酯为基剂，所说的链段化聚氨酯是以通式R-A-(U)-F-(U)-B-R′(式中，A、B分别为环氧乙烷、环氧丙烷、四亚甲基氧、1，2-亚丁基氧的聚合物或它们的无规或嵌段共聚物，R、R′为A和B末端的H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9，A＝B或A≠B，R＝R′或R≠R′，F表示二异氰酸酯化合物除去了二个异氰酸酯基部分后的骨架，(U)表示尿烷结合)表示的，A和B至少有一方是亲水性的，同时，至少有一方具有在人体皮肤温度附近(30～40℃)熔融的热敏性，并且，上述的药物释放控制膜为交联的明胶相与未交联的该链段化聚氨酯相混合而成的相分离膜。
2.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B至少有一方为环氧乙烷聚合物。
3.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B有一方为环氧乙烷聚合物，另一方为四亚甲基氧聚合物。
4.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B有一方为环氧乙烷聚合物，而另一方为亚丁基氧聚合物。
5.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B两方皆为环氧乙烷聚合物。
6.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B中至少有一方为环氧乙烷与环氧丙烷的无规共聚物或嵌段共聚物。
7.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，通式的A、B中有一方为环氧乙烷聚合物，而另一方为环氧乙烷与环氧丙烷的无规共聚物或嵌段共聚物。
8.权利要求1、2、3、4、5、7的任一项中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，环氧乙烷聚合物的数均分子量为800～1200。
9.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，成为药物贮藏剂基剂的链段化聚氨酯的总分子量的数均分子量为1000～6000。
10.权利要求1中所述的经皮吸收制剂，其特征在于，药物释放控制膜中含有甘油和/或聚甘油。
全文摘要
一种经皮吸收制剂，可以将那种以少量药量即可发挥药效、易分解、常温下为固体且皮肤难以吸收的水溶性药物长期稳定地保存，在贴到皮肤上时，可以高效率缓慢释放地向皮肤给药。该制剂是在含有药物的药物贮藏层的药物释放面上覆盖药物释放控制膜而制成，其中药物贮藏层是以链段化聚氨酯为基剂，所说的链段化聚氨酯是以下式表示-R-A-(U)-F-(U)-B-R′，式中符号含义见说明书所述。
文档编号A61K9/70GK1115964SQ9419085
公开日1996年1月31日 申请日期1994年9月27日 优先权日1993年9月30日
发明者敷波保夫, 畑邦广, 笹谷晴英, 须藤真生 申请人:多喜兰株式会社, 小野药品工业株式会社