专利名称：预充注的塑料注射器的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备预充注的塑料注射器的一种新颖方法，尤其涉及预先注入有诊断对比剂的塑料注射器的制备方法。
背景技术：
预先充注适合诊断和/或医疗的液体或半固体制剂的塑料注射器已在制药领域得到应用。不难理解，这种注射器应仅含有极微量的热原体和能生存的及不能生存的微粒。
已有技术已揭示了某些预充注的塑料注射器制备方法。例如，4,718,463号美国专利描述了一个预充注塑料注射器的制备方法，其许多工序中有这样一个工序，即，用多股喷射水流冲洗注射器注射筒以去除注射筒中的残物和热原体，随后进行装配和充注注射器，还有一个最后用高压蒸汽(蒸压)消毒的工序，借以对充注后的注射器及其内的充注物质进行消毒。
发明概要本发明提供一种预充注塑料注射器的制备方法，其包括以下工序(a)提供所述注射器的至少一个部件，该部件是在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成；以及(b)充注和装配所述注射器。最好是，该注射器包括诸如一注射筒、一能密封筒体注射口的端部密封件和一能在注射筒内滑动并密封与注射口相反的注射筒开口端的柱塞等部件。进一步地，工序(a)中的所述至少一个部件包括一个或多个注射筒、端部密封件和/或柱塞。更可取的是，工序(a)中的所述至少一个部件至少包括注射器的注射筒。本发明还为模制诸如注射筒、端部密封件或柱塞等注射器部件提供了一种新颖的方法，该方法包括在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制所述部件的工序。
本发明之方法的特点是，上述部件中的至少一个，最好至少是注射筒，是在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成，从而不需要随后的诸如水冲洗等处理工序，因此能以比已有技术的方法更简便和更有效的方式进行预充注塑料注射器的制备。这样，尽管在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制的部件在模制成后是否要用诸如水冲洗来处理就是任选的了，但是采用本发明的方法，这些随后的工序可省去或降低处理程度或减少处理时间。
可取的是，按工序(a)在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的部件是保持在清洁状态下，直到把它们装配成注射器。关于这一点，清洁状态最好保持到至少完全装配好注射器(例如，要把部分地装配好的注射器保持在清洁状态下)。因此，在本发明的一个较佳实施例中，提供一种用于制备包括上述注射筒、端部密封件和柱塞的预充注塑料注射器的方法，其工序包括(a)(i)提供一在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制的注射筒；还任选地提供也是在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制的一端部密封件和/或柱塞；以及(ii)把所述注射筒以及把任选地提供的所述端部密封件和/或柱塞保持在清洁状态下，以供工序(b)中使用；(b)充注和装配所述注射器。在一个特佳实施例中，本发明提供一种用于制备包括上述注射筒、端部密封件和柱塞的预充注塑料注射器的方法，其工序包括(a)(i)提供一在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒条件下模制的注射筒；还任选地提供也是在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制的一端部密封件和/或柱塞；以及(ii)把所述注射筒以及把任选地提供的所述端部密封件和/或柱塞保持在清洁状态下，以供工序(b)中使用；(b)充注和装配所述注射器，其步骤是(i)把端部密封件装固于所述注射筒的注射口端；(ii)把一种液体或半固体通过注射筒的开口端充注入注射筒和端部密封件构成的组件内，所述开口端与所述注射筒的注射口端相反；以及(iii)把柱塞装配在所述注射筒的开口端内；以及(c)任选地对装配好的注射器和其内含物质进行消毒。
附图简要说明
图1是用本发明之方法制备的一预充注塑料注射器的剖面图。
发明详细说明一用本发明之方法制备的预充注塑料注射器的较佳构形示于图1。如图1所示，注射筒1有一个装固有一端部密封件3的注射口端2和一个在相反端4的柱塞(或活塞)5。柱塞可推进以通过注射口端挤出注射器中的液体或半固体内含物6。
按照本发明的方法，至少一个注射器部件，最好至少是注射筒，在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成。此处所用的术语“在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制”是指在微粒方面满足或超过100,000级的条件(美国联邦标准第209E号“清洁室和清洁区域中空气中飘浮微粒的洁净度等级”由公用事业管理机构批准(92.9.11)在此用作参考)；以及在微生物方面满足或超过MCB-3级的条件下(美国药典协会主办的药典论坛报，第18卷，第5期的第4048～4054页(1992年9—10月)在修订中，在此用作参考)进行模制；还有，其中的革兰氏阴性微生物的微生物等级小于1cfu(菌落形成单位)每立方英尺空气(而且最好是每30平方厘米表面)。等级MCB-3的条件和/或上述的革兰氏阴性生物体等级可以这样来保持例如，采样确定微生物存在的等级，根据需要进行消毒或采用其它控制方法(例如，用酒精、诸如“细菌战争”的酚醛杀菌剂或诸如亚氯酸钠盐(如“Expore”)的亚氯酸盐进行表面接触杀菌)。如本技术领域的普通技术人员所理解的那样，“满足或超过”表示一个等于或超过参考标准的洁净度等级。
在微粒方面，在此使用的术语“在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制”是指模制在满足或超过10,000等级(见上述美国联邦第209E号标准)的条件下进行较好；在满足或超过1,000等级(见上述美国联邦标准第209E号)的条件下进行更好；而在满足或超过100等级(见上述美国联邦标准第209E号)的条件下进行最好。在微生物方面，在此使用的术语“在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制”是指模制在满足或超过等级MCB-2(见上述药典论坛极)的条件下进行较好；在满足或超过等级MCB-1(见上述药典论坛报)的条件下进行更好。
除了在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下(即在上述各等级条件下)进行模制步骤之外，最好在模制过程中加温和/或加压，例如，可以升高到可使如果存在的热原体部分或完全分解的温度和/或压力。而且如果愿意的话，在模制前可以对塑料原料进行处理，例如用水(喷水)或有机洗涤剂进行冲洗，和/或用氧化乙烯进行处理或进行辐射来消毒。
如上所述，在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的一个部件最好在装配成注射器之前保持在清洁状态下。“清洁状态”包括上面定义的基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件，还可包括能保持洁净度的任何本技术领域公认的条件，例如把部件封入一密封的洁净袋或封套内存放。
在符合本发明之方法的工序(a)的条件下模制而成的注射器部件可以是基本上无热原体和能生存的及不能生存的颗粒的，因而适合于在装配之前只经过极少处理或不经处理就装配成一个无菌注射器。因此，诸如在本发明之方法的工序(a)的条件下模制而成的注射筒这样一个部件不必经过水冲洗就可装配成注射器。然而，如果愿意的话，也可在模制之后任选地采用其它某种处理方法。
有关这方面，注射器的任何部件，包括在本方法的工序(a)的条件下模制而成的以及在其它条件(“非等级条件”)下模制而成的部件，都可在继模制成形之后任选下列一个或多个工序进行处理(1)用一种气体，尤其是用消毒过滤过的(例如通过一0.2μm过滤器过滤)和/或去除离子的(有助于减少微粒对模制部件的静电吸附)空气吹模制成的部件以去除微粒物质；(2)对部件进行润滑，例如用一种聚硅酮(silicone)润滑剂进行处理；(3)用一种无机的(如过氧化氢或水)和/或有机的(如氟利昂)洗涤剂冲洗部件，随后任选地用诸如水漂洗部件；(4)诸如通过接触杀菌剂(例如过氧化氢(呈液态或气态的)或氧化乙烯)、利用辐射(特别是γ辐射)和/或通过蒸压处理(如利用温度为122～124℃和压力为33～35磅每平方英寸(psia)的蒸汽)，对部件进行消毒；和/或(5)准备部件的存放或运输，例如在部件成形后不立刻使用时，把它放在清洁的密封袋内。
对于那些在不符合本发明之工序(a)的条件，例如在不采用微生物监测的100,000等级条件下，或其它清洁室条件不满足工序(a)之条件的条件下模制而成的部件，至少要采用诸如上述工序(3)的一个冲洗过程。制备注射筒的较佳方法注射器的注射筒可由任何合适的塑料制成，比较好的是由包括聚烯烃聚合物、共聚物和它们的混合物的聚烯烃制成，尤其是由聚丙烯或其与聚乙烯的混合物、或包括甲基戊烯的烯烃聚合物和共聚物或类似聚烯烃制成。
注射筒最好是注射模制而成，例如用注射模制设备在本专业领域已知的条件下使塑料熔融和成形(例如将聚丙烯颗粒在400～520°F(0.75～3分)和1000～1200psi下熔融并注射模制成注射器的注射筒)。制备端部密封件的较佳方法注射器的端部密封件可由任何合适塑料制成，比较好的是用诸如天然橡胶、丁基或卤代丁基(halobutyl)橡胶或其混合物的弹性好的橡胶。端部密封件最好是例如用注射或压缩模制设备在本技术领域已知的条件下注射或压缩模制。例如，本技术领域的专业人员可以容易地根据所用的橡胶的类型选择这类设备。制备柱塞的较佳方法柱塞可以是任一合适型式的，例如可以是由用于手推注射注射器内含物的一个杆和手柄操作的柱塞或是可由用于机械地注射注射器内含物的一动力推注器操作的柱塞。
柱塞可以制成为由一个、两个或多个零件组成。例如，柱塞可以是一个单体的部件、或一个由两个零件构成的部件，该两个零件中一个是芯子，另一个是联接于或套装在该芯子上(例如，使柱塞密封注射器的注射筒)的弹性套盖。在后一种情况中，芯子最好是由一种相当硬的诸如聚烯烃(例如聚丙烯)或聚碳酸酯的塑料制成，弹性套盖最好是由诸如上文描述的用于端部密封件的那些弹性好的橡胶材料制成，两个零件可在插入注射筒之前预先装配成柱塞。可以如上述那样模制和任选地处理柱塞的各零件。注射器的较佳装配方法在本发明之方法的一个较佳实施例中，比较好的是用自动的工艺来将端部密封件装配固定于注射筒。随后，比如用自动充注设备进行充注。注射器可充注有任何合适的液体(例如溶液或悬浮液)或半固体(例如糊状剂、乳膏或软膏)。较好的是，注射器充注有适合注射的一种液体诊断剂，例如ProHanceTM(gadoteridol)或Isovue(iopamidol)的对比剂。
然后可以通过插入柱塞把液体或半固体制剂密封起来，接着可任选地进行最终的消毒工序。若采用消毒，最好用蒸压处理来完成。蒸压灭菌处理的较佳温度约为120～124℃；较佳压力约为44～53psia。尤其可取的是，选择一个压力给定值，以便在蒸压灭菌处理条件下，注射器内部的压力近似地与注射器外面蒸压器中的压力相平衡。当然，超压(注射器外面蒸压器中的压力超过注射器内部的压力)或欠压(注射器内部的压力超过注射器外面蒸压器内的压力)也是可以采用的。
按本发明制备的注射器，除了端部密封件、注射筒和柱塞外，还可包括诸如本领域技术人员熟知的各种其它部件，例如柱塞的手柄或杆、注射针和注射针的保护套等。
以下实施例进一步说明本发明，但其决不限制本发明之权利要求的范围。
实施例1
预充注的塑料注射器的制备在以下实施例中，各部件制备中都采用100等级条件，同时，革兰氏阴性微生物的微生物含量当然应小于1cfu(菌落形成单位)每立方英尺空气或每30平方厘米表面，以及条件当然满足或超过MCB-3等级条件。注射器部件的制备(i)注射筒把通过将熔融(450～520°F)的聚丙烯树脂混合物(适于成形透明的塑料注射筒)挤出成颗粒状而得到的聚丙烯树脂颗粒，在100,000等级条件下，用气力送料法送入一料斗，并进入一sprew。然后让颗粒在1000～1200psi压力下(也是在100,000等级条件下)在400～520°F温度下熔融0.75至3分钟。(也可改用甲基戊烯烯烃树脂颗粒，它最好在进入sprew之前在160°F温度下干燥4小时。)在100等级条件下(除非另有说明，该条件用于这一和下列各工序)，注射器的注射筒通过熔融树脂的注射模制而成形，而且用自动装置从模具中取出成形的注射筒。可以任选地用经过0.2μm过滤器消毒过滤过的、除去离子的空气吹注射筒和/或用聚硅酮润滑注射筒。然后由自动装置将注射筒送去进行目检。这时，可以任选地机械装配一个在100等级条件下模制的聚碳酸酯Luer螺母。
还是在100等级条件下，将若干注射筒排列进(定向在)一在100等级条件下模制的聚丙烯夹运器，使注射筒对准下一步加工过程。在注射筒在使用之前需要储存时，可任选地将其在清洁室内热封装在洁净袋内。注射筒还可任选地通过诸如接触氧化乙烯或蒸压处理进行消毒。如果打算进行气体消毒，最好把注射筒放在可透气的热密封洁净袋内，以便就在其内消毒注射筒。(ii)端部密封件在100,000等级条件下压缩模制卤代丁橡胶以制造出弹性好的橡胶端部密封件。在100等级条件下，用净化水冲洗端部密封件，参见美国药典XXII(1990)(下文简称“U.S.P.，XXII”)，将密封件处理成无热原体，或者用注射用水冲洗，参见U.S.P.，XXII，随后可任选地进行硅化处理，在使用之前端部密封件需要储存时，可任选地把它们放在热密封的洁净袋内(在采用诸如氧化乙烯或蒸压处理进行气体消毒时，可采用可透气的这种袋子并且消毒就在其内进行(见下面“装配与充注”那一节)；如果愿意采用诸如辐射的消毒方法，这种袋子可以是不透气的)。(iii)柱塞在100等级条件下，通过装配、最好是机械地装配一个内部硬塑料芯子和一个弹性好的橡胶套盖，制成两件式的柱塞。在使用之前需要储存和/或用诸如γ辐射、或最好是通过接触氧化乙烯或蒸压处理进行消毒时，可任选地把柱塞放在热密封的洁净袋中(当希望就在其内进行气体消毒时，这种袋子最好是可透气的)。
芯子柱塞芯子是在上述用于模制注射筒的100等级条件下由聚丙烯(或改用聚碳酸酯)模制而成。也可在不分等级的条件下模制芯子，并且用注射用水(参见U.S.P.，XXII)或净化水(参见U.S.P.，XXII)冲洗芯子，把它处理成不带热原体。在使用之前储存芯子时，可把它放在热密封的洁净袋内(例如，根据上述理由放在可透气的袋子内)。
套盖在用于制造弹性好的橡胶端部密封件的条件下，以及在100等级条件下，模制弹性好的橡胶套盖，而后用注射用水(参见U.S.P.，XXII)或净化水(参见U.S.P.，XXII)冲洗套盖，把它处理成不带热原体，并进行硅化处理。在使用之前储存套盖时，可把它们放在热密封的洁净袋内(例如，根据上述理由放在可透气的袋子内)。装配和充注用诸如接触氧化乙烯、或辐射或最好是蒸压处理对端部密封件进行消毒，并在100等级条件下，把它们放进一充注机械装置的料斗内，然后将其装配于注射筒。还是在100等级条件下，通过注射筒的开口端，把诸如Isovue或ProHanceTM的液体对比剂注入注射筒。
用一个真空吸配装置把已预先装配好的并已放在充注机械装置料斗内的两件式柱塞插入注射筒内。在120～124℃的温度和44～53psia的压力下蒸压消毒已充注的注射器。继之对注射器进行微粒检查，随后贴标签、包装，以供使用。
权利要求
1.一种用于制备预充注的塑料注射器的方法，它包括以下工序(a)提供至少一个在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的所述注射器的部件；(b)充注和装配所述注射器。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述注射器包括一注射筒、一能密封注射筒注射口的端部密封件和一能在注射筒内滑动并密封与注射口相反的注射筒开口端的柱塞等部件，其特征还在于，工序(a)中的所述至少一个部件包括一个或多个所述注射筒、所述端部密封件和/或所述柱塞。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)的所述至少一个部件包括所述注射筒。
4.如权利要求3所述的方法，它包括以下工序(a)(i)提供一在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的注射筒，以及任选地提供也是在基本上无热原体和能生存的及不能生存的颗粒的条件下模制而成的一端部密封件和/或一柱塞；以及(ii)把所述注射筒及所述任选的端部密封件和/或柱塞保持在洁净状态下，以供工序(b)中使用；以及(b)充注和装配所述注射器。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述工序(b)以及下面可任选的工序(c)包括以下工序(b)(i)把端部密封件装固在所述注射筒的注射口端；(ii)通过注射筒的开口端把一种液体或半固体制剂注入注射筒和端部密封件构成的组件，所述开口端是与所述注射筒注射口端相反；以及(iii)把柱塞装配进所述注射筒的开口端；以及(c)任选地对装配好的注射器及其内含物进行消毒。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一个部件是在满足或超过10,000等级的条件下模制而成。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一个部件是在满足或超过1,000等级的条件下模制而成。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一个部件是在满足或超过100等级的条件下模制而成。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一个部件是在满足或超过等级MCB-2的条件下模制而成的。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一个部件是在满足或超过等级MCB-1的条件下模制而成的。
11.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述注射器的一个部件继模制后用下列一个或多个工序进行处理(1)用气体吹部件；(2)对部件进行润滑；(3)用一种无机的和/或有机的洗涤剂冲洗部件，并任选地漂洗部件；(4)对部件进行消毒；和/或(5)为储存或运输部件作准备。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，注射器的一个或多个部件不是按照工序(a)的在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的，并且在装配成所述注射器之前用一种无机的或有机的洗涤剂冲洗所述部件，并任选地对其进行漂洗和/或消毒。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，在按照工序(a)的基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制的注射器的一个或多个部件，在装配成所述注射器之前不用无机或有机洗涤剂冲洗，和/或不进行消毒。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述注射筒在模制之后和装配成所述注射器之前不用水冲洗。
15.一种用于模制一注射器部件的方法，包括在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制所述部件的工序。
16.如权利要求15所述的工序，其特征在于，所述注射器部件是一个注射筒、端部密封件或柱塞。
全文摘要
一种用于制备预充注塑料注射器、尤其是预先充注以一种诊断对比剂的一塑料注射器的新颖方法。其特点是所述注射器包括一注射筒、一能密封注射筒注射口的端部密封件和一能在注射筒内滑动并密封与注射口相反的注射筒开口端的柱塞等部件。包括以下工序(a)至少提供一个在基本上无热原体和能生存的及不能生存的微粒的条件下模制而成的所述注射器的部件；(b)充注和装配所述注射器。
文档编号A61M5/00GK1115973SQ94190859
公开日1996年1月31日 申请日期1994年10月20日 优先权日1993年11月3日
发明者赫弗南·盖尔, 韦尔谢尔·艾伦 申请人:勃勒柯国际有限公司