专利名称：链阳性菌素衍生物，其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I所示链阳性菌素衍生物
式中-R1代表甲基或乙基，-R2代表氯或溴原子，或若R3与R4为甲基时代表C3-5链烯基-R3与R4其中之一为氢原子或甲基，而另一个则为甲基。
B组链阳性菌素的可溶性衍生物已在欧洲专利申请EP133097和EP248703中得到描述。不过，这些单独存在或与A组协同效应组分结合的衍生物仅仅在注射给药时才呈现活性，而在口服给药时则不具备活性或活性很低。
上面限定的式(I)所示衍生物为生产用于口服给药的新型链阳性菌素开辟了道路。
按照本发明，其中R2为氯或溴原子的链阳性菌素(I)可以通过用相应的N-卤代琥珀酰亚胺衍生物与其中R2为氢原子的普那霉素I相互作用来获得。
该反应借助处于有机溶剂如含氯溶剂(CH2Cl2、二氯乙烷、氯仿)或腈(乙腈)中的N-氯或N-溴琥珀酰亚胺于20℃-溶剂回流温度下进行。
按照本发明，其中R2为C3-5链烯基的链阳性菌素I可以通过在微碱性介质中由下式所示4-N-链烯基氨合普那霉素IA衍生的盐发生重排而形成
式中R1如上定义，R5、R6、R7和R8为氢原子或甲基，条件是其中至少有二者为氢原子，X-代表阴离子，得到下式所示衍生物
式中R1、R5、R6、R7和R8如上定义。该反应通过在水介质或双相介质(例如乙酸乙酯/水)中于乙酸钠或碳酸氢钠或钾存在下于80-100℃进行加热来完成。有利地采用4-N-链烯基氨合普那霉素IA的卤化物。
4-N-链烯基氨合普那霉素IA的卤化物可以通过下式所示链烯基卤与式V所示普那霉素衍生物相互作用来制备
式中R5、R6、R7和R8如上限定，Hal代表卤原子，
式中R1如上限定。
该反应有利地于有机溶剂如含氯溶剂(如CH2Cl2、二氯乙烷、氯仿)或醇(如乙醇)或于混合物中在20-反应混合物的回流温度下进行。优选采用其中Hal为氯或溴原子的化合物(IV)。
化合物V为已知物质，参见J.Preud’Homme，P.Tarridec，和A.Belloc，Bull，Soc.Chim.Fr.，2，585(1968)。
必要时可以通过物理方法如结晶或层析提纯链阳性菌素的新型衍生物(I)。
本发明的链阳性菌素的衍生物具有抗菌性并且能够与普那霉素II的衍生物的抗菌性产生协同作用。
在活体内，业已表明，该衍生物与普那霉素IIB在小鼠体内对金黄色葡萄球菌IP8203以30-150mg/kg剂量口服给药实验感染具有协同抗菌作用(结合比例30/70)。
其口服给药的毒性(DL50)高于1000mg/kg。
下列实施例描述了本发明化合物的制备方法。
在下列实施例中，在氘代氯仿中研究了核磁共振谱，其命名法如J.O.Anteunis等Eur.Biochem.58，259(1975)所述，尤其是
作为实例，4δ和4ε上的质子分别被定义为处于4位的芳族H2、H3；急骤层析按照W.C.Still等的J.Org.Chem.43，2923(1978)在平均氮气压力为50KPa下采用粒径为40-53μm的二氧化硅进行；在所有情况下随后进行薄层层析。
实施例14ε-氯普那霉素IA。
在圆底烧瓶中放入8g处于80cm3乙腈中的普那霉素IA、随后加入1.39g N-氯琥珀酰亚胺。回流加热16.5小时后，加入0.12g N-氯琥珀酰亚胺，继续回流3小时，于30℃减压(2.7KPa)浓缩至干。将所得到的固体溶于50cm3CH2Cl2和掺有NaCl的60cm3蒸馏水，倾析水相，随后用50cm3被NaCl饱和的蒸馏水洗有机相。倾析有机相，用MgSO4干燥，过滤并且在30℃下减压(2.7KPa)浓缩至干，得到的黄色固体在100cm3处于回流状态下的1-丙醇中重结晶，随后在50cm3处于回流状态下的1-丙醇中进行二次重结晶。冷却后，过滤结晶并且于50℃下减压(135Pa)干燥，得到3g熔点为220℃的浅米色晶状4ε-氯普那霉素IA。
质子核磁共振谱(300MHz，CDCl3，δppm)0，58(dd，J＝16和6Hz，1H，5β2)，0，91(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，05～1，35(mt，2H3β2和3γ2)，1，32(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，50～1，85(mt，3H3γ1和CH22β)，2，03(mt，1H，3β1)，2，17(mt，1H，5δ2)，2，39(d宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，44(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，77(s，6HN(CH3)24)，2，85(dt，J＝13，5和4，5Hz，1H5ε2)，2，97(dd，J＝12和5Hz，1H4β2)，3，23(s，3HNCH34)，3，35(t，J＝12Hz，1H4β1)，3，30和3，58(2mts，1HCH23δ)，4，57(dd，J＝8和7，5Hz，1H，3α)，4，76(dd宽，J＝13，5和8Hz，1H5ε1)，4，85(mt，1H2α)，4，90(dd，J＝10和1，5Hz，1H1α)，5，25(dd，J＝12和5Hz，1H4α)，5，31(d宽J＝6Hz，1H5α)，5，86(d，J＝9，5Hz，1H6α)，5，90(mt，1H1β)，6，50(d，J＝10Hz，1HNH2)，6，97(d，J＝8Hz，1HH5芳族4)，7，08(dd，J＝8加2Hz，1HH6芳族4)，de7，15～7，40(mt，6HH芳族6和H2芳族4)，7，43(dd，J＝8，5和2Hz，1H1′H4)，7，52(dd，J＝8，5和4，5Hz，1H1′H5)，7，83(dd，J＝4，5和2Hz，1H1′H6)，8，38(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，73(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，65(s，1HOH)实施例24ε-溴普那霉素IA在一圆底烧瓶中加入30g处于300cm3CH2Cl2中的普那霉素IA，随后加入6.85g N-溴琥珀酰亚胺。于环境温度下搅拌29小时后，减压沿缩至干.所得到的固体于400cm3乙醚中被搅拌，过滤后用100cm3乙醚洗涤2次。过滤后，于400cm3蒸馏水中研磨固体45分钟，过滤，随后用150cm3水洗2次。干燥所得到的固体，随后在1600cm3处于回流状态的乙醇中重结晶。冷却后，过滤结晶并且于50℃下减压(135Pa)干燥，得到23.2g熔点为220℃的白色晶状4ε-溴普那霉素IA。
质子核磁共振谱(300MHz，CDCl3，δppm)0，58(dd，J＝16和6Hz，1H，5β2)，0，91(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，10～1，40(mt，2H3β2和3γ2)，1，32(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，50～1，85(mt，3H3γ1和CH22β)，2，03(mt，1H，3β1)，2，19(mt，1H，5δ2)，2，39(d宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，44(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，76(s，6HN(CH3)24)，2，83(dt，J＝13，5和4Hz，1H5ε2)，2，97(dd，J＝12，5和4，5Hz，1H4β2)，3，23(s，3HNCH34)，3，30和3，57
(2mts，1HCH23δ)，3，33(t，J＝12，5Hz，1H4β1)，4，55(dd，J＝8和7，5Hz，1H，3α)，4，74(dd宽，J＝13，5和8Hz，1H5ε1)，4，84(mt，1H2α)，4，92(dd，J＝10和2Hz，1H1α)，5，27(dd，J＝12，5和4，5Hz，1H4α)，5，33(d宽，J＝6Hz，1H5α)，5，88(d，J＝9，5Hz，1H6α)，5，90(mt，1H1β)，6，53(d，J＝10Hz，1HNH 2)，7，00(d，J＝8Hz，1HH5芳族4)，7，12(dd，J＝8和2Hz，1HH6芳族4)，7，15～7，40(mt，5HH芳族6)，7，43(dd，J＝8，5 et 2Hz，1H1′H4)，7，46(d，J＝2Hz，1HH2芳族4)，7，52(dd，J＝8，5和4，5Hz，1H1′H5)，7，87(dd，J＝4，5和2Hz，1H1′H6)，8，41(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，74(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，65(s，1HOH).
实施例34ε-氯普那霉素IB按照实施例1操作，不同的是以1.7g普那霉素IB、320mg处于17cm3乙腈中的N-氯琥珀酰亚胺为原料，回流1.5小时后，经过浓缩至干，得到的1.8g米色固体经过急骤层析(洗提剂CH2Cl2/甲醇，98/2)提纯，产生1.2g熔点为198℃的浅黄色固状4ε-氯普那霉素IB。
质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)0，79(dd，J＝16和5，5Hz，1H，5β2)，0，91(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，15(mt，1H3β2)，1，25 ～1，40(mt，1H3γ2)，1，34(d，J＝7，5 Hz，3HCH31γ)，1，50～1，85(mt，3H3γ1和CH22β)，2，03(mt，1H，3β1)，2，23(mt，1H，5δ2)，2，40(d宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，47(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，85(dt，J＝13和4Hz，1H5ε2)，2，85～2，90(mt，1H4β2)，2，88(s，3HArNCH34)，3，25(s，3HNCH34)，3，28和3，58(2mts，1HCH23δ)，3，31(t，J＝12Hz，1H4β1)，4，40(mf，1HArNH)，4，57(t，J＝7，5Hz，1H，3α)，4，78(dd宽，J＝13和8Hz，1H5ε1)，4，84(mt，1H2α)，4，91(d宽，J＝10Hz，1H1α)，5，23(dd，J＝12和5Hz，1H4α)，5，36(d宽，J＝5，5Hz，1H5α)，5，89(d，J＝9，5Hz，1H6α)，5，90(mt，1H1β)，6，51(d，J＝10Hz，1HNH2)，6，55(d，J＝8Hz，1HH5芳族4)，7，0，2(dd，J＝8和2Hz，1HH6芳族4)，7，13(d，J＝2Hz，1HH2芳族4)，7，15～7，40(mt，5HH芳族6)，7，43(d宽，J＝8，5Hz，1H1′H4)，7，52(dd，J＝8，5和4，5Hz，1H1′H5)，7，79(d宽，J＝4，5Hz，1H1′H6)，8，40(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，75(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，63(s，1HOH)实施例44ε-溴普那霉素IB
按照实施例2操作，不同的是以2g普那霉素IB、420mg处于30cm3CH2Cl2中的N-溴琥珀酰亚胺为原料，室温下搅拌1.5小时后，经过浓缩至干，得到的2.1g米色固体经过急骤层析(洗提剂CH2Cl2/甲醇，98/2)提纯，产生1.7g熔点为220℃的白色固状4ε-溴普那霉素IB。
质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)0，80(dd，J＝16和5，5Hz，1H，5β2)，0，90(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，13(mt，1H3β2)，1，20～1，40(mt，1H3γ2)，1，33(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，50～1，85(mt，3H3γ1和CH22β)，2，03(mt，1H，3β1)，2，28(mt，1H，5δ2)，2，40(d宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，46(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，85(dt，J＝13和5Hz，1H5ε2)，2，88(d，J＝5，5Hz，3HArNCH34)，2，90(dd，J＝12和4Hz，1H4β2)，3，24(s，3HNCH34)，3，30和3，58(2mts，1HCH23δ)，3，31(t，J＝12Hz，1H4β1)，4，41(q，J＝5，5Hz，1HArNH)，4，57(t，J＝7，5Hz，1H，3α)，4，78(dd宽，J＝13和8Hz，1H5ε1)，4，85(mt，1H2α)，4，91(d宽，J＝10Hz，1H1α)，5，24(dd，J＝12和4Hz，1H4α)，5，37(d宽，J＝5，5Hz，1H5α)，5，89(d，J＝9，5Hz，1H6α)，5，90(mt，1H1β)，6，51(d，J＝10Hz，1HNH2)，6，53(d，J＝8Hz，1HH5芳族4)，7，0，5(dd，J＝8和2Hz，1HH6芳族4)，7，157，40(mt，6HH芳族6和H2芳族4)，7，43(d宽，J＝8，5Hz，1H1′H4)，7，48(dd，J＝8，5和5Hz，1H1′H5)，7，79(d宽，J＝5Hz，1H1′H6)，8，40(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，76(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，63(s，1HOH)。
实施例54ε-烯丙基普那霉素IA在被保持在氮气氛下的三颈瓶中加入7.07g处于100cm3蒸馏水中的乙酸钠。回流该溶液，随后用滴液漏斗加入由15.5g处于100cm3蒸馏水中的4-N-烯丙基氨合普那霉素IA溴化物形成的溶液。反应2小时后，加入1g乙酸钠并且将该混合物回流搅拌22小时。再加入5g乙酸钠，继续反应20小时。热滤所得到的沉淀，用50cm3蒸馏水清洗2次，随后减压(2.75KPa)干燥，产生的7g白色固体经急骤层析提纯(洗提剂∶甲苯/丙酮∶70/30)得到4.6g熔点为160℃的白色固状4ε-烯丙基普那霉素IA。
质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)0，42(dd，J＝16和5，5Hz，1H，5β2)，0，92(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ，)，1，15～1，40(mt，2H3β2和3γ2)，1，33(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，55
1，80(mt，3H3γ1和CH22β)，2，00～2，15(mt，2H，3β1和5δ2)，2，30(d1al宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，33(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，63(s，6HN(CH3)24)，2，76(dt，J＝13，5和4，5Hz，1H5ε2)，2，98(dd，J＝12和4，5Hz，1H4β2)，3，20和3，40(mt，3H4β1-3δ1和1H ArCH2烯丙基)，3，25(s，3HNCH34)，3，48(dd，J＝16和6，5Hz，1H另一个H ArCH2烯丙基)，3，56(mt，1H3δ2)，4，57(dd，J＝6，5和7，5Hz，1H，3α)，4，68(dd宽，J＝13，5和7，5Hz，1H5ε1)，4，84(mt，1H2α)，4，90(d宽，J＝10Hz，1H1α)，5，00～5，15(mt，2H＝CH2)，5，23(d宽，J＝5，5Hz，1H5α)，5，28(dd，J＝12和4，5Hz，1H 4α)，5，80～5，95(mt，3H6α-1β和CH烯丙基)，6，53(d，J＝10Hz，1HNH2)，7，04(mt，3HH芳族4)，7，15～7，40(mt，5HH芳族6)，7，45(dd，J＝8，5和2Hz，1H1′H4)，7，48(dd，J＝8，5和4Hz，1H1′H5)，7，88(dd，J＝4和2Hz，1H1′H6)，8，45(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，76(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，64(s，1HOH)。
以下列方式制备4-N-烯丙基氨合普那霉素IA溴化物在被保持在氮气氛下的三颈瓶中加入10g处于25cm31，2-二氯乙烷中的普那霉素IA溶液，随后加入2.5cm3烯丙基溴。于40℃加热7小时后，在室温下搅拌14小时。在10分钟内边搅拌边加入200cm3甲苯并且将该混合物搅拌30分钟。过滤所形成的沉淀，用50cm3甲苯清洗，随后于45℃减压(135Pa)干燥，得到的10.5g固体于40℃在200cm3乙酸乙酯中研磨，在室温下被研磨1小时。过滤固体，在45℃减压(135Pa)干燥，得到10g熔点约为210℃的白色固状4-N-烯丙基氨合普那霉素IA溴化物。
质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3加入几滴CD3OD d4，δppm)0，75(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，00～1，35(mt，3H3β2-3γ2和5β2)，1，18(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，45～1，65(mt，3H3γ1和CH22β)，1，95(mt，1H3β1)，2，15(mt，1H5δ2)，2，28(d宽，J＝16Hz，1H5δ1)，2，55(d，J＝16Hz，1H5β1)，2，72(dt，J＝13，5和4，5Hz，1H5ε2)，2，95(s，3HNCH34)，3，10～3，50(mt，4HCH24βCH23δ)，3，40和3，48(2s，6HN(CH3)24)，4，35(t，J＝7，5Hz，1H，3α)，4，40～4，60(mt，3HNCH2烯丙基和5ε1)，4，64(mt，1H2α)，4，93(s宽，1H1α)，de 5，30～5，75(mt，7HCH2烯丙基-5α-4α-6α-1β和CH烯丙基)，6，88(d，J＝10Hz，1HNH2)，7，05～7，25
(mt，8HH，芳族6-1′H4和4δ)，7，35(dd，J＝8和4Hz，1H1′H5)，7，60(d，J＝8，5Hz，2H4ε)，7，65(mt，1H1′H6)，8，58(d，J＝9，5Hz，1HNH6)。
实施例64ε-(2-甲基-2-丙烯-1-基)普那霉素IA按照实施例5操作，不同的是以4.31g 4N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)氨合普那霉素IA和1.64g处于40cm3蒸馏水中的乙酸钠为原料，得到的2.45g固体经急骤层析提纯(洗提剂甲苯/丙酮50/50)，形成515mg熔点高于260℃的白色固态4ε-(2-甲基-2-丙烯-1-基)普那霉素IA。
质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)0，45(dd，J＝16和5，5Hz，1H，5β2)，0，90(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，15～1，40(mt，2H3β2和3γ2)，1，33(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，551，80(mt，3H3γ1和CH22β)，1，66(s，3HCH3)，2，00～2，15(mt，2H，3β1和5δ2)，2，31(d trè非常宽，J＝16Hz，2H5δ1和5β1)，2，62(s，6HN(CH3)24)，2，78(dt，J＝13和4Hz，1H5ε2)，2，99(dd，J＝12和3，5Hz，1H4β2)，3，23和3，44(2d，J＝15，5Hz，1HArCH2)，3，27(s，3HNCH34)，3，32和3，56(2mts，1HCH23δ)，3，33(t，J＝12Hz，1H4β1)，4，58(t，J＝7，5Hz 1H，3α)，4，60和4，82(2s宽，1H＝CH2)，4，70(dd宽，J＝13和7，5Hz，1H5ε1)，4，84(mt，1H2α)，4，90(d宽，J＝10Hz，1H1α)，5，23(d宽，J＝5，5Hz，1H5α)，5，25(dd，J＝12和3，5Hz，1H4α)，5，87(d，J＝9，5Hz，1H6α)，5，89(mt，1H1β)，6，52 (d，J＝10Hz，1HNH2)，7，02(mt，3HH芳族4)，7，15 7，40(mt，5HH芳族6)，7，45(d 宽，J＝8，5Hz，1H1′H4)，7，49(dd，J＝8，5和4，5Hz，1H1′H5)，7，88(mt，1H1′H6)，8，45(d，J＝10Hz，1HNH1)，8，76(d，J＝9，5Hz，1HNH6)，11，64(s，1HOH)。
以下列方式制备4N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)氨合普那霉素IA。
在一个被保持在氮气氛下的三颈瓶中加入8.66g处于40cm3CH2Cl2和20cm3甲醇中的普那霉素IA溶液，随后加入9.8cm3β-甲代烯丙基氯，搅拌回流该混合物48小时，随后于30℃减压(2.7KPa)浓缩。将所得到的固体溶于30cm3CH2Cl2，随后边搅拌边滴加300cm3甲苯。搅拌1小时，过滤所得到的固体，用30cm3甲苯清洗3次，随后用50cm3乙醚清洗。过滤固体，随后于40℃减压(135Pa)干燥，得到的4.34g黄色固态4N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)氨合普那霉素IA氯化物粗品被用于制备4ε-(2-甲基-2-丙烯-1-基)普那霉素IA。
实施例74ε-〔(2-RS)-丁-3-烯-2-基〕普那霉素IA按照实施例5操作，不同的是以4.8g 4-N-(丁烯-2-基)氨合普那霉素IA和3.69g处于100cm3蒸馏水中的乙酸钠为原料，得到的2.37g固体经急骤层析提纯(洗提剂甲苯/丙酮55/45)，形成254mg熔点高于260℃的白色固态4ε-〔(2-RS)-丁-3-烯-2-基)普那霉素IA。
质子核磁共振谱，(400MHz，CDCl3，δen ppm)两种非对映异构体混合物50/50.0，42和0，48(2 dd，J＝16和5，5Hz，1H全部，5β2)，0，90(t，J＝7，5Hz，3HCH32γ)，1，22(d，J＝7，5Hz，3HCH3)，1，15～1，40(mt，2H3β2和3γ2)，1，37(d，J＝7，5Hz，3HCH31γ)，1，55～1，80(mt，3H3γ1和CH22β)，2，00～2，15(mt，2H，3β1和5δ2)，2，15～2，40(mt，2H5δ1和5β1)，2，62(s，6HN(CH3)24)，2，72和3，00(2mts，1H全部地5ε2)，3，05和3，20～3，40(2mts，3H全部地4β2-4β1和3δ2)，3，27(s，3HNCH34)，3，57(mt，1H3δ1)，4，10(mt，1HArCH)，4，60(t，J＝7，5Hz，1H，3α)，4，64(dd 1a宽，J＝13和8Hz，1H5ε1)，4，75～5，55(mt，6H＝CH2-2α-1α-5α和4α)，5，85～6，05(mt，3H6α-1β和CH＝)，6，45～6，60(mt，1HNH2)，7，05(mt，3HH芳族4)，7，15～7，40(mt，5HH芳族6)，7，45(mt，2H1′H4和1′H5)，7，98和8，02(2mts，1H全部地1′H6)，8，53和8，57(2d，J＝10Hz，1H全部地NH1)，8，82和8，85(2d，J＝9，5Hz，1H全部地NH6)，11，62和11，66(2s，1H全部地OH)。
按照下列方式制备4-N-(丁烯-2-基)氨合普那霉素IA溴化物如实施例6进行操作，不同的是以8.66g普那霉素IA、40cm3CH2Cl2、20cm3甲醇和10.3cm3巴豆基溴为原料，于室温下搅拌8小时之后，进行蒸发，得到的固体被溶于40cm3CH2Cl2。向该溶液中边搅拌边滴加400cm3甲苯。搅拌1小时后，过滤所得到的沉淀，用30cm3甲苯清洗3次，随后用50cm3乙醚清洗。过滤固体，得到10.7g浅米色固状4-N-(丁烯-2-基)氨合普那霉素IA溴化物粗品，被用于制备4ε-〔(2-RS)-丁-3-烯-2-基〕普那霉素IA。
本发明还涉及由纯态本发明链阳性菌素的衍生物、与普那霉素II的衍生物结合而成的和/或呈与所有相容性和药物可接受稀释剂或助剂组合形式的药物。本发明的药物可以口服、直肠或局部给药途径被使用。
作为口服给药组合物，可被采用的剂型有片剂、丸剂、粉剂或粒剂。在此组合物中，可以视需要而定呈组合形式的活性化合物与一种或多种惰性稀释剂或助剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些组合物同样可以含有除了稀释剂以外的其它物质例如润滑剂如硬脂酸镁。
用于直肠给药的组合物呈栓剂或直肠胶囊形式，其中除了活性组分外还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以呈例如软膏、油脂、洗剂或气溶胶形式。
在人体治疗学方面，本发明链阳性菌素的新型衍生物特别适用于治疗细菌感染。用药剂量取决于预期效果和疗程长短。一般地，对于成年人口服方式来说，给药剂量为0.4-3.5g活性组分，每日分2或3次给药。
一般情况下，由医生根据年龄、体重和所有待治疗客体本身的其它因素决定最适宜的剂量。
下列实施例描述本发明组合物。
实施例按照常规技术制备组成如下其中活性组分剂量为250mg的片剂4ε-烯丙基普那霉素IA250mg普那霉素IIB 75mg赋形剂淀粉、水合二氧化硅、糊精明胶、硬脂酸镁适量至500mg
权利要求
1.通式I所示链阳性菌素衍生物
式中-R1代表甲基或乙基，-R2代表氯或溴原子，或若R3与R4为甲基时代表C3-5链烯基-R3与R4其中之一为氢原子或甲基，而另一个则为甲基。
2.制备权利要求1的其中R2为氯或溴原子的链阳性菌素衍生物的方法，其特征在于相应的N-卤代琥珀酰亚胺衍生物与其中R2为氢原子的普那霉素I相互作用。
3.制备权利要求1的其中R2为C3-5链烯基的链阳性菌素衍生物的方法，其特征在于在碱性介质中由下式所示4-N-链烯基氨合普那霉素IA衍生的盐发生重排，式中R1如上定义，R5、R6、R7和R8为氢原子或甲基，条件是其中至少有二者为氢原子，X-代表阴离子。
4.药物组合物，其特征在于至少由纯态权利要求1的链阳性菌素的衍生物或与普那霉素II的衍生物结合而成和/或视具体情况而定与一种或多种相容性和药物可接受稀释剂或助剂组合形成。
全文摘要
本发明涉及通式I所示链阳性菌素衍生物式中-R
文档编号A61K38/08GK1154115SQ95194318
公开日1997年7月9日 申请日期1995年7月31日 优先权日1995年7月31日
发明者J·C·巴里尔, J-M·帕里斯, G·普乔特 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司