专利名称：新四环1,4-噁嗪化合化，其制备方法和含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的四环1，4-噁嗪化合物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
它特别涉及化学式I的四环1，4-噁嗪化合物
其中*-A-D-E代表
其中p代表2或3，而m代表0，1或2；*X代表一个CH2基团，此外，当-A-D-E-代表
时X也可以代表一个氧原子；*n代表当X代表一个CH2基团时n为0或1，而当X代表一个氧原子时n只能为1；*R代表一个氢原子或一个(C1-C10)烷基，(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个具有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基、噻吩基和吡啶基中选择一个芳基来进行取代，同时这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基如卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基。
本发明的化合物在1，4-噁嗪环和邻近它的环之间有一个反式环(trans ring)联接。
不对称碳原子的存在意味着本发明中的化合物既可以以外消旋混合物的形式存在，又可以以旋光异构体的形式存在，它们也都包含在本发明中。
此外，化学式I中的化合物可以与药用的无机或有机酸形成生理上可承受的酸加成盐类，这也是本发明的一部分。
与本发明最接近的现有技术有-下式的苯并吡喃化合物
其中R2既不包括也不暗示前面所规定的A-D-E基团，和X’代表一个氧原子(见EP 0 246 633)或一个CH2基团(见EP 0 161 218)-还有在申请WO 93.24471中描述的下式化合物
这些物质作用于D2多巴胺能受体，并且与其结合得十分紧密。因此，当它们作为D2受体的阻断剂时，可用于精神分裂症的治疗，而当它们是D2受体的激活剂时，可用于帕金森病的治疗。
然而，它们对于D2受体的强大作用意味着在应用它们时将产生一些令人讨厌的副作用，例如在作为阻断剂时会产生迟发性运动障碍，血内催乳激素过多和闭经，而作为激活剂时又有一些心血管和运动原效应。
近期发现了一种新的多巴胺受体，叫做D3受体，它在边缘系统的浓度很高，但在黑色纹状(nigrostriat)细胞核和乳营养细胞中浓度很低。这些发现促进了对作用于多巴胺能系统的新型药物的研究。新型药物将以D3受体作为优选目标，这样就可免除上面提到的典型的由于D2受体的激活所带来的副作用。
用本发明的化合物在体外进行了研究(与无性繁殖的D2和D3受体结合)，表明其象配位体一样与D3多巴胺能受体具有高度的亲合性，而与D2多巴胺能受体的亲合性较小。
这种选择性使得本发明的化合物在作用于多巴胺能系统的使用过程中不引起D2配体的不良反应这种特性尤其具有价值。本发明中化合物的活性通过按照M.J.Millan，Eur.J.Pharmacol.(1994)，260，R3-R5的方法用D3拮抗剂原型(7-OH-DPAT)诱发的降温转换试验在体内也得到了验证。
因此本发明的化合物不同于现有技术，不仅是它们的化学结构，而且还有它们的药理活性，这就使得它们在用于治疗帕金森病[J.Neur.Transm.，(1993)，94，11-19]，记忆紊乱[Nature，(1990)，347，146-151 ]，药物滥用[Science，(1993)，260，1814]，抑郁症和精神病时发挥了有益的效果。
本发明也涉及了化学式I中化合物的制备方法，其特征是*化学式II的伯胺
其中X和n与前文中的规定相同而-A’-D-E-代表-(CH2)3-、-(CH2)4-、-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，与化学式III的卤代化合物反应
其中Hal代表氯或溴原子，R’代表一个具有3至8个碳原子的环烷基；从苯基、噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基，这些芳基可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子、羟基、和直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；或一个(C1-C9)烷基，(C2-C9)链烯基或(C2-C9)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基、噻吩基和吡啶基中选择一个芳香基来取代，这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可选用的取代基如卤原子、羟基、和直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基，*获得化学式IV的化合物
其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，
然后将化学式IV的化合物在近似-78℃的四氢呋喃中用氢化铝锂或在乙醇中用氢硼化钠还原，*获得化学式V的反式酰胺醇
其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，*然后室温下将此化合物在四氢呋喃中用氢化铝锂还原，*获得化学式VI的反式氨基醇
其中A，-D-E，X和n与前文中的规定相同，而R”与R的意义相同，但氢原子和甲基除外；*化学式VI的化合物用化学式VII的酸卤处理；
其中Hal和Hal’可以是相同的，也可以不同，分别代表一个氯原子或溴原子，*获得化学式VIII的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同；*此化合物用碱金属的氢化物例如氢化钠处理，*获得化学式IX的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*然后将化学式IX的化合物用甲硼烷-甲硫醚处理*产生了化学式X的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*而当R”代表一个苄基时，相应的为化学式XI的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，将此化合物脱苄基获得化学式XII的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，接着将此化合物用甲基化试剂处理，产生了化学式XIII的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，*化学式X，XII和XIII的化合物混在一起，形成了化学式I’的化合物的总体
其中A’-D-E，X，n和R与前文中的规定相同，通过以下的方式将此化合物氧化-在-A’-D-E-代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的情况下可以在乙酸和水中用琼斯试剂或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行氧化，-在-A’-D-E-代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的情况下用过氧化氢或间氯过苯甲酸进行氧化，*获得化学式I”的化合物
其中X，n和R与前文中的规定相同，而-A”-D-E-代表了基团
其中p与前文中的规定相同而m’代表1或2；同时在-A”-D-E-代表
的情况下，相应的化合物〔也就是说更具体地相应于式I”a的化合物
其中p，X，n和R与前文中的规定相同〕可用氢硼化钠或氢化铝锂还原获得化学式I”b的化合物
其中p，X，n和R与前文中的规定相同。
其中-A’-D-E-只代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的化学式I’的化合物和化学式I”和I”b的化合物形成了化学式I的化合物的总体。
化学式I的旋光体按照文献报道的方法既可以从化学式II的起始物质的旋光体得到，又可以通过拆分化学式I的化合物的外消旋体获得。
化学式I的化合物与药用酸的盐类可以按照后文中的实施例中指出的传统方法获得。
化学式II的起始物质既可以是已知的成品，又可以从已知物质按照后文中制备1和2中所描述的已知方法来获得成品。
本发明也涉及了包含化学式I的化合物或其生理上可承受的盐类作为活性成分与一种或多种适当的药用赋形剂相混合或联合的药物组合物。
如此得到的药物组合物通常以含有0.5至25mg活性成分的剂量形式存在。例如，它们可以制成片剂，糖衣药丸，胶囊，栓剂，注射用或口服用的溶液剂型，可以根据所使用的剂型通过口服，直肠的或非肠道的途径给药。
剂量可以根据病人的年龄和体重，给药途径和相应的疗法来变化，并在0.5至25mg活性成分每日1至3次范围内变化。
后面的实施例是非限制性的实施例，用来解释本发明。
熔点既可用Kofler热板(K)测定，又可以用显微镜下的热板(MK)测定。
起始物质的合成下面实施例中使用的起始物质按如下方法制备制备13-氨基-4-氧代环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃盐酸盐
步骤A3-(茚-5-基氧代)丙腈40.2g的5-茚醇、3ml 40％的氢氧化四烃铵(Triton B)的甲醇溶液和新蒸馏得到的200ml丙烯腈在室温下混合。混合物加热回流48小时后，尽可能地蒸除丙烯腈。残留物用乙酸乙酯溶解，并用N氢氧化钠溶液，N盐酸和氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥后，浓缩，而后残留物用二异丙醚重结晶，得到40g的所需化合物。
熔点(K)66℃，产率71％。
步骤B3-(茚-5-基氧代)丙酸从前一步中获得的20.9g化合物在33ml浓硫酸和44ml水中加热回流4小时。而后加入250ml水，全部溶液在冰浴中冷却。过滤形成的固体，用水洗涤并在真空中干燥，而后用二异丙醚重结晶，得到11.4g的所需化合物。
步骤C4-氧代环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃在0℃的145ml氯仿中，向从前一步获得的14.8g的化合物中加入2滴二甲基甲酰胺，而后在15分钟内逐滴地加入共9.4ml的草酰氯。全部样品在室温下搅拌2小时，而后冷至0℃，并在20分钟内分批向溶液加入14.3g的氯化铝。全部样品在室温搅拌过夜，而后加入500ml冰冷的3N盐酸水解，并用二氯甲烷萃取。有机相用N盐酸，N氢氧化钠溶液和水洗涤，而后用硫酸镁干燥，浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法分离(洗脱液二氯甲烷)得到12.4g的油状所需化合物。
产率81％。
步骤D4-肟基环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃16.2g前一步获得的化合物，25.1g的盐酸羟胺和25.1g的乙酸钠在172ml的乙醇中加热回流1小时。蒸干溶剂，将残留物用二氯甲烷溶解并用水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸干，而后用乙醇重结晶，获得11.3g的所需化合物。
熔点(K)72-76℃，产率65％。
步骤E4-对—甲苯磺酰氧亚氨基环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃0℃时，向在55ml的吡啶中的前一步获得的11.2g的化合物中分次加入12.6g的甲苯磺酰氯。0℃将全部样品搅拌3小时，而后室温搅拌20小时，随后加入600ml的水，并用乙醚萃取。合并的醚相用水、0.5N硫酸和水洗涤，而后用硫酸镁干燥，浓缩后得到19.1g的所需化合物。
熔点(K)134℃，产率97％。
步骤F标题产物0℃时，向乙醇中的乙醇钠(由1.4g钠和53ml的无水乙醇制得)加入到69ml苯中的前一步获得的19g化合物内。室温搅拌6小时后，冰箱内放置过夜，过滤形成的固体，并用苯洗涤。将120ml的4N盐酸，在剧烈搅拌的同时倒入滤液中，过滤形成的固体并将其在真空中干燥，得到8.55g盐酸盐形式的所需化合物。
熔点(K)＞260℃，产率67％。
制备22，3，5，6，7，8-六氢-8-氧-7-氨基萘并[2，3-b]噻吩盐酸盐
步骤12，3，5，6，7，8-六氢-8-肟基萘并[2，3-b]噻吩在装有机械搅拌器的250ml双颈瓶中，将10.2g(50mmol)的2，3，5，6，7，8-六氢-8-氧萘并[2，3-b]噻吩(按照W.Carruthers et al；J.Chem.Soc.，1962，P.704-708制备)，14.6g(210mmol)的NH2OH/HCl和14.6g(177mmol)的乙酸钠溶于100ml乙醇中，并将混合物加热回流1小时。待其恢复至室温后，用100mlCH2Cl2溶解反应混合物，而后过滤。浓缩滤液。残留物用200mlCH2Cl2和100ml水溶解。分离两相，有机相用水洗涤四次，每次用50ml的水，而后用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩得到9.96g的预期产物。产率91％。
步骤22，3，5，6，7，8-六氢-8-对-甲苯磺酰肟基萘并[2，3-b]噻吩在装有机械搅拌器和氮气入口管的250ml双颈瓶中，将步骤1获得的9.9g(45mmol)的产物溶于55ml吡啶。将此溶液冷至0℃，分次加入12.9g(68mmol)的甲苯磺酰氯。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物倒入0℃的NaHCO3水溶液(200ml)。水相用CH2Cl2萃取4次。合并有机相，用1N HCl洗两次，而后用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩得到15.4g的预期产物。产率92％。
步骤3标题产物在装有机械搅拌器和氮气入口管的250ml三颈烧瓶中，将0.58g(25mmol)的钠分次加入21ml无水乙醇中。将这样获得的乙醇钠溶液冷却至0-5℃，并加入溶有步骤2得到的7.8g(21mmol)的产物的54ml苯。室温搅拌18小时后，过滤反应混合物，并将滤液倒入0℃的4N HCl的水溶液(100ml)。将此法得到的溶液真空浓缩而不进行干燥，并过滤棕色固体，而后将其干燥得到3.3g的预期产物。产率62％。
实施例1反式-3，4，4a，11b-四氢-10-氧代环戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃及其盐酸盐
步骤A3-丙酰胺基-4-氧代环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃在室温下先将260ml 5％的碳酸钠水溶液，而后将4.6ml的丙酰氯加入由制备1得到的8.45g化合物于260ml乙酸乙酯的悬浮液中。全部样品室温搅拌过夜，分离两相，水相用二氯甲烷回萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并浓缩得到8.55g的所需化合物。
熔点(K)159℃，产率94％。
步骤B3-丙酰胺基-4-羟基环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃室温下，分次向在165ml乙醇中的8.5g由前一步获得的化合物内加入1.3g的氢硼化钠，并将全部样品室温搅拌24小时，而后蒸干。残留物用水溶解并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，而后浓缩得到8.4g的所需化合物(顺式/反式25/75)。产率98％。
步骤C反式-3-丙胺基-4-羟基环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃室温下，在30分钟内分次把悬浮于90ml四氢呋喃中的8.3g由前一步获得的化合物加入到45ml含有3.02g氢化铝锂的四氢呋喃。全部样品室温搅拌过夜，而后回流1小时，用冰冷却并用2.1ml的水水解，接着加入1.67ml 20％的氢氧化钠溶液，然后再加入7.6ml的水，并且在室温下搅拌3小时。过滤所得的盐，并将其用四氢呋喃洗涤，而后将滤液浓缩。这样获得的残留物用乙酸乙酯重结晶两次后得到3.6g的所需化合物(100％反式)。熔点(K)152℃，产率46％。
步骤D反式-3-(N-丙基-N-氯乙酰胺基)-4-羟基环戊二烯并[g]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃室温下，向悬浮于210ml乙酸乙酯中的由前一步得到的3.5g化合物中先加入210ml的5％碳酸钠水溶液，而后加入1.67ml的氯乙酰氯。全部样品室温搅拌过夜，分离两相，水相用二氯甲烷回萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并浓缩得到4.6g所需化合物。为定量收率。
步骤E反式-3，4，4a，11b-四氢-3-氧代环戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃室温下，在10分钟中逐滴地向含有0.84g氢化钠的25ml四氢呋喃中加入溶有4.5g由前一步得到的化合物的70ml四氢呋喃和20ml乙腈。全部样品室温搅拌24小时，而后在0℃，通过加入9ml甲醇来破坏过量的氢化钠。全部蒸干后用二氯甲烷溶解，并用水清洗，分离两相，并用二氯甲烷回萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥，并浓缩得到3.9g的所需化合物。熔点(K)160℃，产率97％。
步骤F反式-3，4，4a，11b-四氢环戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃室温下，逐滴地向150ml四氢呋喃中的由前一步获得的3.8g化合物内加入12.5ml的甲硼烷-甲硫醚。全部样品加热回流过夜，冷却并加入26ml甲醇分解，而后在又加热回流3小时之后蒸干。这样得到的残留物在二氧化硅上用色谱法分离(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯94/6)得到2.58g的所需化合物。熔点(K)82℃，产率79％。
步骤G标题产物分次向溶有1.16g前一步得到的化合物的150ml乙酸和30ml水中加入2.86g的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，而后全部样品加热回流5小时。蒸干后残留物用二氯甲烷溶解，并用硅藻土过滤。蒸干后，残留物在二氧化硅上用色谱法分离(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯)得到0.37g游离碱。
用乙酸乙酯重结晶后，熔点(MK)122-123℃。
该产物用乙醚/四氢呋喃混合物溶解，并向里面加入1.1当量的3.7N氯化氢乙醚液，并过滤所形成的固体，用乙醚洗涤，而后真空干燥得到0.38g盐酸盐形式的标题产物。熔点(MK)210-213℃，产率28％。
实施例2反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氢噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘及其盐酸盐
步骤12，3，5，6，7，8-六氢-8-氧-7-丙酰胺基萘并[2，3-b]噻吩在装有机械搅拌器的250ml三颈烧瓶中，2.56g(10mmol)由制备2获得的产物悬浮在74.5ml的乙酸乙酯中。在室温下加入74.5ml的5％Na2CO3水溶液，并剧烈搅拌两相混合物，直至溶解完全。室温下，将1.3ml(15mmol)的丙酰氯加入两相溶液中。在室温搅拌5小时后，分离水相和有机相，并用乙酸乙酯萃取水相三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩得到2.47g的预期产物。产率90％。
步骤2反式-2，3，5，6，7，8-六氢-8-羟基-7-丙酰胺基萘并[2，3-b]噻吩在装有机械搅拌器和氮气入口管的4升三颈烧瓶中，3.8g(99.5mmol)AlLiH4悬浮在850ml无水四氢呋喃。在-78℃，缓慢加入溶有22.8g(253mmol)由步骤1得到的产物的1060ml无水四氢呋喃并同时保持反应温度低于-70℃。在-78℃搅拌2小时后，向反应混合物内缓慢地加入2.5ml NH4Cl饱和水溶液，并使反应物达到室温。过滤沉淀物，并用大量的四氢呋喃洗涤。滤液真空浓缩。残留物(黑色蛋糖霜)在二氧化硅上用色谱法纯化(CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)得到15g的预期产物。产率65％。
步骤3反式-2，3，5，6，7，8-六氢-8-羟基-7-(N-丙胺基)萘并[2，3-b]噻吩在装有磁性搅拌器和氮气入口管的500ml三颈烧瓶内，2.3g(61mmol)AlLiH4悬浮在75ml无水四氢呋喃中。在室温下缓慢加入溶有6.2g(24.5mmol)由步骤2得到的产物的97ml无水四氢呋喃。在室温搅拌18小时后，通过接连地加入1.6ml水，1.3ml 20％的NaOH水溶液和5.8ml的水，使反应停止。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，而后过滤。用大量的四氢呋喃洗涤沉淀物，并将滤液真空浓缩，可得到1.37g蛋糖霜形式的预期产物。产率97％。
步骤4反式-2，3，5，6，7，8-六氢-8-羟基-7-(N-丙基-N-氯乙酰胺基)-萘并[2，3-b]噻吩在装有机械搅拌器的2升三颈烧瓶中，7.37g(28mmol)由步骤3获得的产物溶解在420ml乙酸乙酯中。在室温下，接连加入420ml 5％的Na2CO3水溶液和3.34ml(42mmol)氯乙酸。在室温搅拌0.5小时后，分离有机相和水相，并将水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，并用硫酸镁干燥，而后浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法纯化(CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)，得到6.69g的固体形式的预期产物，熔点(K)162-164℃，产率70％。
步骤5反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氢噻吩并[2，3-b]-3-氧-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘在装有磁性搅拌器和氮气入口管的500ml三颈烧瓶中，2g(49.3mmol)NaH(60％在油内，预先用戊烷洗涤脱脂)悬浮在37ml无水四氢呋喃中。在室温下，缓缓加入溶有6.69g(19.7mmol)由步骤4获得的产物的97ml无水四氢呋喃和27ml无水乙腈。在室温下搅拌6小时后，通过缓慢地加入水，并同时用冰水浴冷却反应混合物，使得反应终止。用H2O(200ml)和CH2Cl2(100ml)溶解反应混合物，分离两相，水相用CH2Cl2(每次50ml)萃取3次。合并有机相，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后得到5.86g固体形式的预期产物。熔点(K)168-170℃，产率98％。
步骤6标题产物在装有磁性搅拌器，冷凝器和氮气入口管的500ml双颈瓶中，4.83g(15.9mmol)由步骤5获得的产物溶解在182ml无水四氢呋喃中。在室温下缓缓加入15.9ml(15.9mmol)的甲硼烷-甲硫醚[BH3.S(CH3)2]。回流搅拌12小时后，缓缓加入甲醇，并同时用冰水浴冷却反应混合物，使反应终止。在室温搅拌0.5小时后，真空浓缩反应混合物。残留物用200ml甲醇溶解，并加入1ml 37％HCl的水溶液，继而加热回流1.5小时，然后真空浓缩。固体残留物用100ml的乙醚和100ml的1N氢氧化钠溶液溶解。水相每次用60ml的乙醚萃取四次。合并有机相，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后，得到5.14g稠厚的油。用100ml的乙醚溶解这些残留物，并通过加入氯化氢的乙醚液沉淀得到盐酸盐形式的标题产物(4.67g，产率90％)。
熔点(K)＞260℃。
1H NMR200 MHz(CDCl3/TMS)，δ13.15ppm(NH+，可与D2O交换的不稳定峰)；7.3(s，1H)；6.9(s，1H)；5.25(d，1H)；4.65(td，1H)；4.15(dd，1H)；3.5(d，1H)；3.2-3.4(m，5H)；2.7-3.1(m，5H)； 2.3-2.6(m，2H)；1.7-2.1(m，2H)；1.05(t，3H)。
实施例3反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氢-10-氧噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘
在装有磁性搅拌器和冷凝器的250ml双颈瓶中，3.56g(10.9mmo1)实施例2中盐酸盐形式的标题产物溶解在77ml水中。接连地向此溶液中加入5.5ml 1N HCl的水溶液和1.56ml(13.75mmol)30％H2O2。将混合物加热至80℃，并在此温度下搅拌0.5小时。待回复至室温后，通过加入1N氢氧化钠溶液使反应混合物碱化。水相用乙醚萃取3次，每次用50ml乙醚。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到3.57g稠厚的油。这些残留物在二氧化硅上用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/甲醇；97/3)得到1.09g的低极性亚砜和1.39g的高极性亚砜。两种亚砜分别用22ml和28ml的乙酸乙酯重结晶，并可能得到0.62g的低级性亚砜和0.87g的高极性亚砜，即总产率为62％。
-低极性亚砜熔点(MK)170-171℃。
1HNMR 400MHz(DMSO d6/TMS)，δ7.75(s，1H)；7.3(s，1H)；4.25(d，1H)；4.0-3.8(m，2H)；3.7-3.1(m，4H)；2.8(m，3H)；2.3(m，3H)；2.05(m，1H)；1.5(m，4H)；0.9(t，3H).
-高极性亚砜熔点(MK)169-170℃。
1H NMR 200MHz(DMSO d6/TMS)，δ7.75(s，1H)；7.3(s，1H)；4.25(d，1H)；4.0-3.8(m，2H)；3.7-3.1(m，4H)；2.8(m，3H)；2.3(m，3H)；2.05(m，1H)；1.5(m，4H)；0.9(t，3H)。
实施例4药理学研究证明了与D2受体相比，对D3受体具有选择性在体外通过D2和D3受体结合技术，在体内通过本发明的产物调整由D3多巴胺能拮抗剂7-OH-DPAT引起鼠的降温的能力。
1.材料和方法
1.1体外-结合本发明的化合物对于D3和D2受体的亲合力可以在制备膜上来测定，用[125I]碘代舒必利(iodosulpride)作为放射配体，雷氯必利(10μm)测量非特异性结合。结果用IC50值来表示。
1.2体内-鼠的降温实验采用体重为200-250g的雄性Wistar鼠，分别放在可以自由接近食物和水的笼里。将产物溶于蒸馏水中，并在其中加入几滴乳酸。通过皮下按1.0ml/kg的体积进行注射。剂量以碱的形式表达。鼠的直肠温度用一个数字型热敏探针记录(Millan et al.J.P.E.T.，1993，264，P.1364-1376)。在第一阶段，给鼠注射试验用的化合物或载体而后将它们放回笼子30分钟。然后再给鼠注射7-OH-DPAT(0.16mg/kg)，并再次将它们放回笼子。30分钟后，测定直肠温度，并与基础值比较测得差值(ΔT℃)。按照Finney法(Statistical Method in Biological Assays，2nd ed.，HafnerPublishing，New York，1964)计算降低50％的7-OH-DPAT效应时的抑制剂量(95％置信限)。
2.结果2.1结合本发明的化合物与D3受体的亲合性(IC50)为10-9M至10-7M，而它与D2受体的亲合性为10-7M至10-5M。
2.2鼠的降温在降温模型中，用实施例2中化合物的性能说明了本发明的化合物对于体内的D3受体所产生的效应。下表中列出了实验过程中测得的数据
(a)数值为平均值±偏差(sem)，每个值的n≥5*根据Dunnett试验对于载体/7-OH-DPAT的P＜0.05抑制剂量(ID50) (95％C.L.＝95％置信限)是0.41(0.19-0.87)mg/kg，皮下注射，这些清楚地证明了本发明的化合物不仅能识别体外的D3受体，而且在体内，通过其中介物在相同的D3受体中发挥了作用。
权利要求
1.化学式I的四环1，4-噁嗪化合物
其中*-A-D-E-代表
其中p代表2或3而m代表0，1或2；*X代表一个CH2基团，此外当-A-D-E-代表
时，X也可以代表一个氧原子；*n代表当X代表一个CH2基团时为0或1，而当X代表一个氧原子时只能为1；*R代表一个氢原子或一个(C1-C10)烷基，(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基，噻吩基和吡啶基中选择一个芳基来进行取代，同时这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；此化合物在1，4-噁嗪环和邻近它的环之间具有反式环联接，存在着外消旋形式和旋光异构体形式，它们也可与药用酸形成加成的盐类。
2.权利要求1的化合物，是反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氢噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘及其盐酸盐。
3.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于*化学式II的伯胺
其中X和n与权利要求1的规定相同，而-A’-D-E-代表-(CH2)3，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，与化学式III的卤代化合物反应
其中Hal代表一个氯或溴原子，而R’代表一个具有1至8个碳原子的环烷基；从苯基，噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基，这些芳基可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；或一个(C1-C9)烷基，(C2-C9)链烯基或(C2-C9)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或用从苯基，噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基来取代，这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可选用的取代基如卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基，*获得化学式IV的化合物
其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，然后将化学式IV的化合物在近似-78℃的四氢呋喃中用氢化铝锂或在乙醇中用氢硼化钠还原，*获得化学式V的反式酰胺醇
其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，*然后室温下将此化合物在四氢呋喃中用氢化铝锂还原*获得化学式VI的反式氨基醇
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，而R”与R的意义相同，氢原子和甲基除外；*化学式VI的化合物用化学式VII的酸卤处理
其中Hal和Hal’可以是相同的，也可以不同，分别代表一个氯原子或溴原子，*获得化学式VIII的化合物
其中A，-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同；*此化合物用碱金属的氢化物处理，*获得化学式IX的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*然后将化学式IX的化合物用甲硼烷-甲硫醚处理，*产生了化学式X的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*而当R”代表一个苄基时，相应的如化学式XI的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，将此化合物脱苄基，*获得化学式XII的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，接着将此化合物用甲基化试剂处理，产生了化学式XIII的化合物
其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，*化学式X，XII和XIII的化合物混在一起，形成了化学式I’的化合物的总体
其中A’-D-E，X，n和R与前文中的规定相同，通过以下的方式将此总体化合物氧化-在-A’-D-E-代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的情况下可以在乙酸和水中用琼斯试剂或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行氧化，或-在-A’-D-E-代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的情况下用过氧化氢或间氯过苯甲酸进行氧化，*获得化学式I”的化合物
其中X，n和R与前文中的规定相同而-A”-D-E-代表了基团
其中p与前文中的规定相同，而m’代表1或2；同时在-A”-D-E-代表
的情况下，相应的化合物〔也就是说更具体地相应于式I”a的化合物
其中p，X，n和R与前文中的规定相同〕可用氢硼化钠或氢化铝锂还原*获得化学式I”b的化合物
其中p，X，n和R与前文中的规定相同；其中-A’-D-E-仅代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的化学式I’的化合物和化学式I”和I”b的化合物形成了化学式I的化合物的总体，化学式I化合物的旋光体既可以从化学式II的起始物质的旋光体得到，又可以通过拆分化学式I的化合物的外消旋体获得，并且如果需要的话，用此法获得的化学式I的化合物可以用药用酸处理得到相应的酸加成盐。
4.可以用于治疗帕金森病，记忆紊乱，由于药物滥用引起的紊乱，抑郁症和精神病情形的药物组合物包含了根据权利要求1或2的化合物作为活性成分，同时还有1种或多种药用赋形剂。
全文摘要
下列化学式的新四环1，4-噁嗪化合物。其中A-D-E，X，n和R与说明书中的规定相同，可以是外消旋体和旋光异构体形式。这些化合物及其生理上可承受的盐均可用作药物。
文档编号A61P25/24GK1156147SQ9611453
公开日1997年8月6日 申请日期1996年11月8日 优先权日1995年11月9日
发明者J·L·派格里昂, B·古曼特, J·C·哈曼吉, M·米兰, V·奥迪诺特 申请人:阿迪尔公司