专利名称：：磁共振聚焦的用于外科手术和治疗的超声术的方法作为参考文献的在审申请本申请是1995年3月9日递交的在审申请号为08/401,974的继续部分，而该申请又是1994年3月11日递交的在审申请号为08/212,553的继续部分，这两个申请全部引入本文作为参考，并且也要求保护其优先权申请内容。于1993年6月11日递交的在审申请号为08/076,250的申请公开了包括含有一种治疗剂的气体填充的微球体的治疗药物释放系统，该申请特别强调了利用超声技术监测和测定在患者体内所述微球体的存在，然后使所述微球体破裂，以便在患者体内的存在所述微球体的该区域释放所述治疗剂。所述的该申请是于1991年6月18日递交的美国申请号为716,899和717,084的继续部分，而它们依次是1990年8月20日递交的美国申请号为569,828的继续部分，而该申请又依次是1989年12月22日递交的美国申请号455,707的继续部分。与刚才在上文中提出的在审申请号为08/076,250的申请具有相同的在先申请来源的于1993年6月11日递交的在审申请号为08/076,250的申请公开了用于制备适用于在超声成象术中用作为对比剂或用作为药物释放剂的气体填充的微球体的方法和设备。于1994年9月16日递交的在审申请号为08/307,305和同时于1993年11月30日递交的在审申请号为08/159,687及08/160,232的申请(其依次分别是同时于1993年6月11日递交的申请号为08/076,239和申请号为08/076,250的申请的继续部分)公开了制备用于诊断和治疗的气体和气体前体填充的微球体和多相液体和气体组合物的新的治疗释放系统和方法。本申请要求申请号为08/307,305，08/159,687，08/160,232，08/076,239和08/076,250和其在先申请的申请日为优先权日，并且它们全部引入本文作为参考。于1990年4月10日递交的申请号07/507,125也作为本文的参考文献，它公开了单独的或与一种或多种对比剂例如顺磁、超顺磁和质子密度对比剂混合的生物可溶性聚合体的应用。多种或一种聚合体/对比剂混合物可非强制性地与一种或多种生物可溶性气体混合以便增强得到的制剂的松散性。
背景技术：
：发明领域本发明涉及磁共振成象
技术领域：
，更具体地说，涉及稳定化的气体填充的泡囊作为磁共振成象(MRI)指导的超声手术的对比介质的用途。已有各种各样的成象技术用于诊断人的疾病。应用最早的成象技术之一是X-射线。对于X-射线，所产生的患者身体的图象反映出身体结构的不同密度。为了提高这一成象技术的诊断用途，利用了对比剂提高所需组织相对周围组织的密度，以便在X-射线下所需组织可见度更大。例如对于X-射线胃肠研究可广泛利用钡和碘化的对比介质以观察食管、胃、肠和直肠。另外对于X-射线计算机化的层面X-射线照相术研究技术(也就是计算机辅助的层面X-射线照相术即CAT)可利用这些对比剂以便改善胃肠道的可见度以及例如提高胃肠道与其邻接组织例如血管和淋巴结的对比度。使用所述对比剂可以提高食管、胃、肠和直肠内部的密度，并且可以将胃肠系统与周围结构区分开。磁共振成象技术是比较新的成象技术，它与X-射线不同，不利用离子化的辐射线。类似于计算机辅助的层面X-射线照相术(CAT)，MRI制备身体的交叉截面图象，但是，MRI具有能够使任何扫描平面(即中轴的，头顶的，矢形的或正交的)成象的其它优点。不幸的是，由于对新的或更好的对比剂的需要使得MRI作为身体的诊断方式的充分应用受到限制。没有合适的对比剂，利用MRI区分靶组织与相连组织经常是困难的。如果获得更好的对比剂，将会提高MRI作为成象工具的全面的应用，并且大大地提高该方式的诊断精确性。MRI利用磁场、射频能量和磁场梯度以便使身体成象。组织之间对比度和信号强度的不同主要反映出组织的T1(纵向的)和T2(横向的)松散值和质子密度(有效的是游离水含量)。在通过利用对比介质改变患者的一个区域的信号强度时，可利用几种可能的途径。例如，可以设计对比介质以便改变T1，T2或质子密度。现有技术的简述在过去，主要将注意力集中在用于MRI的顺磁对比介质。顺磁对比剂含有在主要磁场内具有局部小磁场作用的未配对的电子以便提高纵向(T1)和横向(T2)松散比例。大多数顺磁对比剂在多数情况下是有毒的金属离子。为了减低毒性，通常利用配体络合这些金属离子。得到的顺磁金属离子复合物具有降低的毒性。已经对作为MRI的对比剂的金属氧化物，最显著的是铁的氧化物进行了测试。例如低于20nm直径的小颗粒的铁的氧化物可能具有顺磁松散特性，而其主导效果是由于大的磁化率。因此，磁性颗粒对T2松散性具有主导作用。硝基氧是另一类也是顺磁性的MRI对比剂。它们的松散性相对较低，并且通常其作为MRI对比剂的效果低于顺磁离子。在一定场合使用时所有这些对比剂具有某些毒性作用，就其本身用作为灌注对比剂时没有一种是理想的。现有的MRI对比剂受到许多限制。例如，已知阳性对比剂由于其固有的蠕动和呼吸或心血管活动产生的运动使图象噪音增加。阳性对比剂例如Gd-DTPA还有更复杂的情况，其信号强度取决于对比剂的浓度和所用的脉冲的连贯性。胃肠道对对比剂的吸收例如使图象的译释更复杂，特别是在小肠的末端部分，除非使用足够高浓度的顺磁性物质(Kornmesser等人，Magn.Reson.Imaging，6124(1988))。比较而言，阴性对比剂对脉冲连贯性的变化较不敏感，并且提供了更一致的对比性。但是，在高浓度时，例如铁酸盐颗粒能够产生假的磁化率，尤其是例如在出现肠液吸收并且使超顺磁物质浓缩的直肠，证据更明确。通常阴性对比剂显示对脂肪的良好的对比性，但是，对于T1加权的图象，阳性对比剂相对于正常组织有良好的对比性。由于大多数病理组织比正常组织具有更长的T1和T2，因此它们在T1加权的图象上显示黑暗，而在T2加权的图象上显示明亮。这表明理想的对比剂应该在T1加权的图象上显示明亮，而在T2加权的图象上显示黑暗。现在可以购买的许多MRI对比介质没有满足这种双重标准。毒性是现有的对比剂的另一个问题。任何药物都有一些毒性，通常毒性与剂量相关。对于铁酸盐，在口服以后经常出现恶心以及肠胃气胀和血清铁瞬间提高。顺磁对比剂Gd-DTPA是一种钆与复合剂二乙撑三胺戊乙酸偶合的有机金属复合物。不进行偶合，游离的钆离子是极有毒的。此外，例如其中胃分泌酸和肠道释放碱的胃肠道的独特性产生了去偶合和将游离钆或其它顺磁剂从复合物分离的可能性，从而在胃肠道使用期间发生多种pH值变化。当然，使顺磁剂的剂量降低至最低对于使潜在的毒性降低到最小是重要的。在磁共振成象以及改进的成象技术中使用新和/或更好的对比剂是必需的。本发明特别涉及这些重要的结果。在上文于1990年4月10日递交的申请号07/507,125描述的有关MRI对比剂的研究中，已经公开了如何将气体与聚合物组合物和顺磁或超顺磁剂结合用作为MRI对比剂。其中已经证明由所说聚合物稳定的气体如何作为有效的磁化率的对比剂的作用以便降低在T2加权图象上的信号强度；所述系统用作为胃肠道MRI对比介质是特别有效的。Widder等人在公开的欧洲专利申请EP-A-0324938中公开了由热变性的生物相容性蛋白质如白蛋白、血红蛋白、和胶原蛋白产生的稳定的微气泡型超声成象剂。还可提及的是Moseley等人于1991年在加里福尼亚州纳帕召开的一次医学磁共振协会的会议上作过的一次报告，该报告概括成一摘要，标题为“微气泡一种新的磁共振敏感性对比剂”(MicrobubblesANovelMRSusceptibilityContrastAgent)。所利用的微气泡包括涂布有人白蛋白壳的空气。但是，该文献未揭示本发明这样的稳定的充有气体的泡囊。但是对于血管内使用，发明人发现用柔性化合物使气体稳定对于获得最佳结果是有利的。可利用蛋白质例如白蛋白使气泡稳定，但是得到的气泡壳可以是易碎的和坚硬的。由于几种原因，蛋白质是不理想的。首先，易碎的覆盖层限制了气泡扩张和衰退的能力。由于气泡在体内遇到不同的压力区(例如，经由心脏的循环从静脉系统移动到动脉系统)，易碎的壳破碎，气体将会跑掉。这限制了身体从气泡的对比剂中获得有用的对比性的时间的有效期。所述易碎的、破碎的片段可能也是有毒的。另外易碎覆盖层例如自蛋白的坚硬特性以及生硬得到的气泡使得测量体内压力十分困难。Quay公开的申请WO93/05819公开了具有高Q数的气体对于形成稳定的气体是理想的，但是其公开的内容局限于稳定的气体，而不是其稳定化以及包囊作用，如本发明所述。在第31页描述的一个优选的实施例中，利用三梨醇提高粘度，据说它依次可延长微气泡在溶液中的寿命。这不是本发明的基本需求，所涉及的气体具一定Q值或可扩散因子。Lanza等人在公开的申请WO93/20802中公开了声反射片层脂质体，该脂质体是在双层之间具有增大的水相空间的多片层脂质体或含有嵌套在双层间的非向心方式脂质体，并因此含有内分离的双层。该文献还叙述了其作为加强超声成象的超声对比剂以及在给患者给药时监测脂质体释放的药物的应用。D’Arrigo在美国专利4,684,479和5,215,680中分别公开了液包气乳化液和类脂涂层微气泡。根据本发明，已经发现稳定化的气体填充的泡囊对于同时的磁共振聚焦的非侵入性超声术是非常有效的非毒性对比剂。发明概述本发明涉及磁共振成象聚焦的用于外科手术和治疗的超声术的方法，该方法包括以用于磁共振成象的对比介质给需要外科手术的患者给药，该对比介质含有气体填充的泡囊，利用所述对比介质用磁共振成象术对患者扫描以便鉴定患者的需要外科手术的区域，对进行外科手术的区域应用超声术。应用超声以后跟随第二个扫描步骤，其中用磁共振成象对患者扫描。在超声应用的同时可应用磁共振成象。扫描和外科超声步骤可重复进行直到获得所需的效果。气体填充的泡囊含有在超声时释放到患者的特定区域的治疗剂。另外，本发明包括利用磁共振成象聚焦的治疗的超声术控制治疗剂释放到患者的某一区域的方法。该方法包括以含有治疗化合物的气体填充的泡囊对患者给药；利用磁共振成象监测泡囊以便测定在该区域存在的泡囊；并且利用超声术使泡囊破碎以便在该区域释放治疗剂。本发明还涉及利用磁共振成象聚焦的用于外科手术的超声术的方法，包括对需要手术的患者以含有气体前体填充的泡囊的用于磁共振成象的对比介质给药，使气体前体发生从液体到气体的相转变，用磁共振成象术对患者扫描以便鉴定患者的需要手术的区域，并且在该区域应用外科手术超声术。相转变步骤和磁共振扫描步骤可以同时进行。对比介质包括稳定化的气体填充的泡囊，其中气体是生物可溶性气体，例如氮气或全氟丙烷，但是它也可以来源于气体前体，例如，全氟辛基溴，以及由稳定作用的化合物例如生物可溶性类脂或聚合体形成而稳定该泡囊。本发明利用气体前体实施形成填充气体的泡囊的气体，经常伴随相当大的优点。这些气体前体可由许多因子活化，优选的是被温度活化。所述气体前体是一种化合物，其中在选定的活化或相变温度时，该化合物发生从液体或固体到气体的相变化。因此，通过将化合物的温度从低于活化或相变温度提高到高于活化或相变温度而发生活化。用类脂形成泡囊时，类脂可以是单层或双层形式，并且可以用单层或双层类脂形成一系列向心单层或双层。因此，类脂可用于构成单层脂质体(由一单层或双层类脂组成)，寡层脂质体(由两或三个单层或双层类脂组成)或多层脂质体(由多于三层的单层或双层类脂组成)。优选地，生物相容性类脂包括磷脂。非强制性地，对比介质包括顺磁和/或超顺磁对比剂，优选地由泡囊包被。非强制性地，对比介质也进一步包括液体氟化碳合物，例如一种全氟化碳，以便进一步使该泡囊稳定。优选地，液体氟化碳有泡囊包被。本发明的这些和其它方面根据下列详细描述将变得更显而易见。发明详述本发明涉及磁共振成象聚焦的用于外科手术和治疗的超声术方法，该方法包括以用于磁共振成象的对比介质对需要外科手术的患者给药，该对比介质含有气体填充的泡囊，利用所述对比介质用磁共振成象术对患者扫描以便鉴定患者的需要外科手术的区域，并且在实施手术的区域应用超声术。在超声步骤的同时可应用磁共振成象。应用超声以后跟随第二个扫描步骤，其中用磁共振成象对患者扫描。气体填充的泡囊含有在超声时释放到患者的特定区域的治疗剂。扫描和外科超声步骤可重复进行直到获得所需的效果。根据本发明，同时是指用超声和磁共振扫描可同时存在或同步使用；依次或连续使用；以便可观察到超声对泡囊和组织的破碎。因此，超声和磁共振可同时进行，或一个跟随另一个进行。磁共振成象技术与超声术一起使用可提高现在获得的成像疗法的精确性。磁共振成象技术与超声术一起使用的精确性证实泡囊的位置，因为可用磁共振成象对整个身体进行扫描，提供了可见的大区域，并且一旦定位，在身体的给定区域可用超声使泡囊破碎。本发明还涉及利用磁共振成象聚焦的外科手术超声术的方法，包括对需要手术的患者以含有气体前体填充的泡囊的用于磁共振成象的对比介质给药，使气体前体发生从液体到气体的相转变，用磁共振成象术和所述对比介质对患者扫描以便鉴定患者的需要手术的区域，并且在该区域应用外科手术超声术。另外，本发明包括利用磁共振聚焦的治疗的超声术控制治疗剂释放到患者的某一区域的方法。该方法包括以含有治疗化合物的气体填充的泡囊的对比介质对患者给药；利用磁共振成象监测泡囊以便测定在该区域存在的泡囊；并且利用超声术破碎泡囊以便在该区域释放治疗剂。如在上述和整个说明书中公开的，除非另有说明，否则下列术语将具有下列含义。“磁共振成象术”(MRI)使用静态主磁场；脉冲的射频能量和脉冲的磁梯度以制备图象，即，使泡囊可见。可利用射频和电梯度导致局部能量储存，并且活化泡囊，但是为了活化泡囊超声是优选的能量。在实施本发明的磁共振成象方法时，对比介质可单独或与其它诊断剂、治疗剂或其它药剂结合使用。所述其它药剂包括赋形剂，例如增味和增色物质。所应用的磁共振超声术是常规的并且描述于例如D.M.Kean和M.A.Smith“磁共振成象术原理和应用”(MagneticResonanceImagingPrinciplesandApplications)(William和Wilkins，Baltimore1986)。所述的MRI技术包括但不限于，核磁共振(NMR)和电子的自旋共振(ESR)，和磁共振成血管细胞术(MRA)。优选的成象方式是NMR。当然，除MRI以外，也可以利用磁成象术检测本发明范围内的泡囊。磁成象术利用磁场，不需要利用脉冲梯度或射频能量。磁成象术可用于检测磁性泡囊，例如但不限于铁磁泡囊。利用磁强计超导量子在下侧测量装置(SQUID)完成磁成象术。SQUID可快速地对所有的身体组织的磁颗粒进行筛选；然后将超声定位于那些区域。对于这方面的应用，磁共振成象术包括磁成象术，但应该了解磁成象术是磁性泡囊的图象并且不包括其核共振。“超声成象术”是在所需的组织上进行的，并且一旦到达其预定的组织目的地就利用超声的能量激活或破碎泡囊。聚焦的或涉及的超声是指将超声能量应用到身体的特定区域，从而使超声能量集中到选定的区域或靶圈内。另外，聚焦是指磁共振，它通过使泡囊和靶圈可见而引导超声；从而用超声同时观察和破碎所述组织。非侵入性是指不切开皮肤而使体内组织破碎或失调。在本发明中定义的超声是指导致组织坏死的外科手术，即组织的破碎和破坏；组织上的孔、穴、破裂处或划破的修复(例如疝)，整个或部分疾病组织(例如肿瘤)的减轻；由超声能量将邻接组织的泡囊活化或破碎。超声术是与核药和X-射线不同的诊断成象技术，因为它没有将患者与离子化辐射产生的毒害作用接触。此外，与磁共振成象技术不同，超声术相对便宜，可用作为便于移动的检测。在利用超声技术时，借助于一个传感器将声音传送到患者或动物。当声波传播过身体时，它们遇到组织和体液的界面。基于体内组织和体液的声学特性，超声波部分或全部被反射或吸收。当声波被界面反射时由传感器中的接收器检测并加工形成图象。体内的组织和体液的声学特性确定了在得到的图象中出现了对比性。另一种可选的方法，利用超声使泡囊可见，磁共振成象技术可用于激活泡囊。另外，超声能量的强烈强度可导致泡囊的破碎和活化。泡囊的活化依次破碎邻接组织以便导致该组织坏死。任何类型的诊断超声成象装置可用于实施本发明，该装置的特定类型或模型不是本发明方法的关键。设计用于超声检测体温过高的装置也是合适的，所述装置描述于美国专利4,620,546，4,658,828和4,586,512，其所有公开的内容作为本文的参考文献。优选地，该装置具有共振频(RF)光谱分析仪。传感器探测仪可以外部使用或被移植。通常在较低强度时启动超声术，并优选的是在峰共振频率时持续，然后提高强度，时间和/或共振频率直到微球体破碎。“泡囊”是指特征为存在内部空隙的球状整体。优选的泡囊是用类脂包括本文中描述的各种类脂配制而成。对于给定的泡囊，类脂可以是单层或双层形式，并且可以用单层或双层类脂形成一个或多个单层或双层。对于一个以上的单层或双层，单层或双层通常是向心的。本文中描述的泡囊包括通常称作为脂质体、微胞、气泡、微气泡、气凝胶、笼形束缚的泡囊等等的实体。因此，类脂可用于构成单层泡囊(由一单层或双层类脂组成)、寡层泡囊(由两或三个单层或双层类脂组成)或多层泡囊(由多于三层的单层或双层类脂组成)。按照需要，泡囊的内部空隙可以用液体，包括例如含水液体、气体、气体前体和/或固体或溶质物质，包括例如靶击配体和/或生物活化剂填充。“脂质体”通常是指两亲性化合物的球束或集合体，包括通常一个或多个向心层形式的类脂化合物。最优选的气体填充的脂质体被构建成单纯类脂层(即单层)或类脂的单个单层。可用各种各样的类脂制作脂质体，包括磷脂和非离子表面活性剂(例如niosomes)。最优选的包括气体填充的脂质体的类脂是在生理温度下呈凝胶状态。可将脂质体交联或聚合，并且在其表面携带聚合体例如聚乙二醇。将针对表皮细胞的靶击配体结合到气体填充的脂质体的表面。靶击配体是结合到泡囊的一种物质，并且它将泡囊导向特定的细胞类型例如但不限于表皮组织和/或细胞。靶击配体可以通过共价键或非共价键结合到泡囊。本文中脂质体也被称为类脂泡囊。最优选的脂质体在其内部实质上是不含水的。“微胞”是指当类脂化合物十二烷基硫酸酯的浓度在临界温度以上时由类脂化合物形成的胶体。由于形成微胞的许多化合物也具有表面活性剂特性(即能够降低表面张力以及喜欢水和脂肪的亲水和亲脂区域)，也可用这些物质稳定气泡。通常，这些微胞物质喜欢采用单层或六方形H2相构型，也还采用双层构型。当用微胞物质形成气体填充的泡囊时，通常该化合物采用含有朝向泡囊的脂肪族(脂肪喜欢的)成份和背向泡囊表面的亲水区的径向构型。为了靶击表皮细胞，将靶击配体结合到微胞化合物上或结合到与微胞化合物混合的两亲性物质上。另一种可选的方法，靶击配体可吸附到使泡囊稳定的微胞物质表面。“水凝胶”是指类似于微球体的结构，所不同的是通常水凝胶的内部结构由多个小空隙而不是一个空隙组成。另外，优选的水凝胶由合成物质组成(例如从烘烤间苯二酚和甲醛制备的泡沫体)，但是例如聚多糖或蛋白质的天然物质也可以用于制备水凝胶。靶击配体可吸附到水凝胶的表面。“笼形体”通常是指固体物质，它与作为宿主的泡囊结合，而不是覆盖泡囊的表面。固体、半多孔或多孔笼形体可用作为稳定泡囊的药剂，但是笼形体本身不能覆盖泡囊的整个表面。而是，笼形体形成已知为“笼”的具有固定泡囊的空间的结构，笼形体可吸附一个或多个泡囊。与微球体类似，一种或多种表面活性剂可掺入笼形体并且这些表面活性剂将帮助稳定泡囊。通常表面活性剂覆盖泡囊并且帮助维持泡囊与笼形体的结合。稳定泡囊的有用的笼形体物质包括多孔的磷灰石例如羟基磷灰石钙和聚合体与金属离子的沉淀例如藻酸与钙盐。针对表皮细胞的靶击配体可掺入到笼形体本身或掺入到与笼形体结合的表面活性剂物质。不受任何特定的操作理论的束缚，据认为本发明至少部分依赖于如下的事实气体、液体和固体相有不同的磁化率。在气体和水的界面，例如磁区域被改变，这导致例如氢核的自旋的相位移后。在成象时可看到表现为与气体/水界面邻接的信号强度降低。在T2加权的图象中这种作用更明显，并且最主要表现在梯度回声脉冲连贯性。利用窄谱带宽度的延伸读出的脉冲连贯性可提高这种作用。对梯度回声脉冲连贯性的回声时间越长，作用越大(即信号损失的程度和大小越大)。据认为用于本发明中的稳定化的气体填充的泡囊依赖于该相磁化率的不同以及在本文中描述的其它特性，并且提供高效水平的磁共振成象对比介质以及使对比介质的泡囊的有效破碎。从稳定化的化合物的基质形成即制备泡囊，所述化合物建立起气体填充的泡囊并且之后在磁共振成象技术中使用所需的时间内保留其大小及形状。该化合物还允许在一定的能量水平破碎泡囊，优选的所述能量是超声能量。最典型的这些稳定化化合物是那些具有疏水/亲水特性的化合物，以便它们在水存在下形成单层或双层等，以及泡囊。因此，通常在本文常称为稀释剂的水，盐水或其它水基介质是本发明的稳定化气体填充的泡囊对比介质。事实上，稳定化化合物可以是授予稳定化的泡囊各种所需的特性的化合物的混合物。例如，已经发现有助于基本的稳定化的化合物的溶解和分散的化合物具有优点。稳定化的泡囊的其它元素是气体，它在制备泡囊时是气体，或可以是气体前体，它对活化因子例如温度易起感应，并且从液体或固体相转变为气相。现在将描述用于本发明的稳定化的气体填充的对比介质的各个方面。使用方法根据本发明，提供了磁共振聚焦的同步的非侵入性超声术方法。通过将用于磁共振成象的对比介质对需要外科手术的患者给药，该对比介质含有气体填充的泡囊，用磁共振成象术给患者扫描以便鉴定患者的需要外科手术的区域，并且在该区域应用超声术和磁共振技术，从而实施本发明的成象方法。患者的区域是指整个患者或患者的特定区域或部分。在对患者给药后，采用MRI观察在磁共振成象中可见的泡囊。当根据MRI确定泡囊的位置是在患者的所需区域，然后将能量优选的是超声能量应用到该区域。该能量使泡囊活化，加热和直接和快速地使周围组织凝固坏死(外科超声术)。同时，如果需要，通过磁共振成象技术也可观察该区域。优选的是，用于泡囊活化的能量是高能量的连续的超声波，优选的是高于50毫瓦/cm2，更优选的是100毫瓦/cm2。取决于所需的治疗效果，能量可以是更高，最高达10瓦/cm2。最优选的是利用手掌握的磁共振相容性超声传感器将能量储存在该组织。超声传感器是由非亚铁离子和非铁磁性物质制备的。将能量供应给超声传感器的电缆具有法拉第常数护罩以便降低由电能穿过电缆供应传感器引起膺像的可能。用于治疗的超声的能量和脉冲的持续时间将取决于治疗目的。优选的是将超声能量集中并且选定焦点圈以便靶击预定的泡囊区域。聚焦的超声手术以约2瓦/cm2的能量进行。聚焦超声手术能量可以是至少2瓦/cm2-约10瓦/cm2。导致组织的直接的和快速的凝集坏死。同时对用于观察靶圈或区域的泡囊实施MRI。然后与超声技术一起在该靶圈泡囊加强该手术的效果。从约500毫瓦/cm2-约10瓦/cm2，优选的是约1瓦的能量范围对气穴现象的组织的破坏有效。泡囊降低了气穴现象的临界值，以便在靶组织的范围内以导致组织破坏的低能量的临界值出现气穴现象。在从约50毫瓦/cm2-500毫瓦/cm2的能量范围内发生泡囊的破碎或活化。通过非气穴作用可以破碎泡囊。当泡囊被超声能量足够快速和强烈地脉冲时，泡囊膜退化。当将能量和脉冲以指定的能量范围应用时，与泡囊破碎相关的瞬间微区域的温度提高出现，而该方法没有损害周围组织。破碎泡囊的这种效果有利于用于治疗剂的定位释放。由此，利用该技术可看见治疗剂释放到身体的一定区域。再者，来自泡囊破碎的能量可用于制造冲击波，以便也将储存的治疗剂释放到邻接组织。这特别适用于基因治疗，其中可利用冲击波在邻接细胞膜瞬间打开孔，有助于细胞吸收遗传物质。以泡囊作为核，可利用约500毫瓦/cm2-5瓦/cm2范围的能量提高高能量声音在为定位的组织的转变，从而将组织加热和诱导体温过高。对于气体前体的情况，当超声能量集中于该前体时，它可引起前体转变为气体状态。扩大的气体空穴制造了磁化率提高的一个区域，并且在磁共振成象中被快速地监测。通过选择合适限定的液体转变为气体的温度例如全氟己烷在56℃，选定前体可特别加强监测效果。因此本发明还可用于在MRI过程中监测非侵入性温度。当从气体前体形成泡囊时，气体前体周围的物质被破碎。另外，治疗剂可局部释放到邻接组织，而治疗剂被共破碎于泡囊内。当泡囊形成时由泡囊界面吸收的能量增加。这可用于增加体温过高的加热以及破碎泡囊。对比介质特别适用于提供心血管和胃肠区域的成象并且允许在心血管和胃肠区域实施超声手术和/或药物释放，但是也能够更广泛地用于例如血管系统的成象或以本领域内技术人员显而易见的其它方式使用。在本文中使用的术语心血管区域是指由心脏和导向心脏和来自心脏的血管系统的患者的区域。在本文中使用的术语胃肠区域或胃肠道包括由食管、胃、小肠和大肠和直肠限定的患者的区域。在本文中使用的术语血管系统是指身体的或身体的器官或部分的血管(动脉、静脉等等)。患者可以是任何类型的哺乳动物，但是最优选的是人。将会发现在同步的磁共振聚焦的非侵入性超声术中用作为对比介质的新的稳定化的气体填充的泡囊适合于在所有使用MRI的区域使用。如本领域内技术人员将会认识到，用于本发明中的稳定化气体填充的泡囊的给药可以以各种不同的方式，例如血管内、口服、直肠内等等方式，以各种剂量形式给药。当待扫描的区域是心血管区域时，优选的是本发明的对比介质以血管内给药。当待扫描的区域是胃肠区域时，优选的是本发明的对比介质以口服或直肠内形式给药。有效的给药剂量和给药的特定方式取决于患者的年龄、重量、特定的哺乳动物和待扫描的区域以及将会使用的特定的本发明的对比介质。通常，起始时供给较低水平的剂量，然后提高到获得所需的对比度加强。可利用各种结合的稳定化的气体填充的泡囊以便修饰介质的松散性行为或改变例如粘度、渗透性或可口性(对于口服给药的材料的情况)的特性。在实施本发明的同步的磁共振聚焦的非侵入性超声方法时，对比介质可以单独使用或与其它诊断、治疗或其它药剂结合给药。所述其它药剂包括赋形剂例如调味剂或调色剂。所使用的磁共振成象技术是常规技术，可参见例如D.M.Kean和M.A.Smith“磁共振成象技术原理和应用”(William和Wilkins，Baltimore1986)。所述的MRI技术包括(但不限于)核磁共振(NMR)和电旋转共振(ESR)。优选的成象方式为NMR。如上所述，气体填充的泡囊的应用区域和给药方式不仅限于血量空间，即血管系统。如果由口摄入泡囊，以便使胃肠道成象并且破碎其中的泡囊，那么利用在本发明中使用的气体填充的泡囊可以完成同步的磁共振成象技术聚焦的非侵入性超声技术。另一种可选的方法是，以这些稳定化的气体填充的泡囊的直肠给药可以导致使较低级的胃肠道包括直肠、降结肠、横结肠、和升结肠以及阑尾极好地成象，并且破碎其中的泡囊。借助于肠道途径也可以获得空肠的成象和回肠可想象地成象；并且破碎这些区域的泡囊。直接的腹膜内给药可观察腹膜并且破碎其中的泡囊。也涉及将稳定化的气体泡囊直接给药到耳导管内，以便人们可以看到管道以及咽鼓管，和如果存在穿孔术，可看到内耳。此外，也可以发生耳内泡囊的激活和破碎。也涉及将稳定化的气体泡囊鼻内给药以便帮助观察鼻隔膜以及鼻窦，并且破碎其中的泡囊。也可以组织间隙给药。因此可以增加本发明的泡囊对比剂的其他给药途径和成象以及破碎泡囊的组织区域，包括(但不限于)1)鼻内给药，以便使鼻通道和鼻窦包括鼻区域和窦和窦状腺成象；2)鼻内和口内给药，以便使呼吸道的其余部分包括气管、支气管、细支气管和肺成象；3)蜗管内给药，以便使听觉通道和咽鼓管，鼓室膜和外和内耳和耳管成象；4)眼内给药，以便与视觉相关区域成象；5)腹膜内给药，以便使腹膜可见；以及6)膀胱内即通过膀胱给药，以便借助于该区域使生殖泌尿道区域包括但不限于尿道、膀胱、输尿管、肾脏和肾的血管系统以及更远的部位成象，例如，实施膀胱造影术或证实输尿管反流的存在。另外，也可以类似的方法使脑、脊柱、肺区域、以及例如和不包括肥胖组织的软组织、肌肉、和器官成象并且可利用超声技术完成这些区域的外科手术。利用本发明的程序可实施超声介导的外科手术。超声介导的外科手术是指有效地导致组织坏死的外科手术，即破碎、破坏或组织的修复例如组织膜上小损伤(孔、破裂处或划破)的修复(例如疝)；整个或部分疾病组织(例如肿瘤)的减轻；由超声能量将邻接组织的泡囊活化或破碎。气体和气体前体本发明的泡囊包裹气体和/或气体前体。本文中所用的术语“气体和/或气体前体填充的”是指本发明所述的泡囊具有内腔，该内腔至少含有10％气体和气体前体，优选的是至少含有约25％气体和气体前体，较优选的是含有至少约50％气体和气体前体，更优选的是含有75％气体和气体前体，最优选的是含有至少约90％的气体和气体前体。在使用中气体的存在是重要的，较好的是泡囊内腔至少含有约10％气体，优选的是至少含有约25％，50％，75％，和最优选的是至少含有90％气体。任何生物可溶性气体和气体前体都可以用于本发明的气体和气体前体填充的泡囊。所述气体包括例如空气、氮气、二氧化碳、氧气、氩气、氟气、氙气、氖气、氦气、铷加强的(高度极化)氙气、铷加强的氩气、铷加强的氦气、铷加强的氖气或它们的组合。例如，NMR与19F一起使用比使用液体或固体能提高更灵敏的可见度。另外，各种氟化的化合物例如各种全氟化碳、氢氟化碳、和六氟化硫气体可以用于制备气体填充的泡囊。也可以使用在Quay公开的申请WO93/05819中气体，包括本文中描述的“Q”因子气体(该文献引入本文作为参考)。此外，可以使用顺磁气体和例如17O的气体。氧气应该是稳定的，因为氧气是可溶于血液的。采用优选的是聚合的或交联的脂质体或氰基丙烯酸酯微球体的非渗透性壳；或与全氟化碳例如全氟戊烷或全氟丁烷一起使用可以达到稳定化。所用的气体中，全氟化碳和六氟化硫是优选的。合适的全氟化碳气体包括例如全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟戊烷、全氟己烷、最优选地是全氟丙烷。不同类型的气体的混合物也是优选的，例如全氟化碳气体和其它类型的气体例如氧气等等。的确，据认为气体的组合特别适合用于同步的磁共振聚集的非侵入性超声技术。气体前体也可以是固体形式。基于固体前体形式的激活，碳酸钠晶体产生二氧化碳气体。固体和液体气体前体特别适用于体温过高的超声处理，可以将前体激活为气体状态。不管是由稳定化合物所制备的充气和气体前体的泡囊的要求，最好同样使用具有相当高稳定性的气体。高稳定性气体是指那些选自在含水介质中具有低(有限的)溶解性和扩散性的气体。气体如全氟化碳具有较低的扩散性和相对不溶性，因此在含水介质中更易稳定成气泡形式。使用气体前体是本发明一种任选的方案。特别是已发现全氟化碳适合用作气体前体。正如专业人员所认识到的，当本发明中所用的泡囊被首先形成时，已知的全氟化碳可被用作气体前体，即为液态，或可直接被用作气体，即为气态，以构成充气和气体前体泡囊。当然，这样一种全氟化碳是气体还是液体或固体依赖于其液/气相或固/气相变温度，或沸点。例如，较优选的全氟化碳之一是全氟戊烷，其液/气相变温度或沸点为27℃，这意味着在普通室温下此化合物为液体形式，但在人体的环境下将变成气体，这是由于人体温度高于其液/气相变温度或沸点。因此，在正常情况下，全氟戊烷为气体前体。至于另外的实施例，有全氟丁烷和全氟己烷，它们为全氟戊烷的最靠近的同系物。全氟丁烷的液/气相变温度为4℃且全氟己烷为57℃，使前者成为有效的气体前体，但可能作为气体更有用，然而通常后者却不得不作为气体前体，除非是在独特情况下，因为其高沸点的缘故。本发明的另一方面是使用氟化的化合物，特别全氟化碳帮助或增强所述充气和气体前体泡囊的稳定性，所述全氟化碳在本发明泡囊的使用温度下为液态。所述氟化化合物包括各种液体氟化化合物，例如由杜邦公司(Wilmington，DE)制造的氟化表面活性剂即ZONYLTM，以及液体全氟化碳。这种作为附加稳定剂有用的全氟化碳包括全氟辛基溴(PFOB)、全氟萘烷、perfluorodo萘烷、全氟辛基碘、全氟三丙胺、全氟三丁胺。通常，长度超过六个碳原子的全氟化碳在正常人体温度下将不是气体，即非气态，而是液体，即为液态。然而，这些化合物又可在制备本发明中使用的稳定的/充气和气体前体泡囊中使用。最好这种全氟化碳是全辛基溴或全氟己烷，其在室温下为液态。存在的气体可以是如全氟丙烷或氮气，或可由气体前体衍生得到，此气体前体也可以是全氟化碳，如全氟戊烷。假使那样的话，本发明泡囊将由全氟化碳混合物制备，可给出的全氟化碳实例有全氟丙烷(气体)和全氟戊烷(气体前体)和氟辛基溴(液体)。尽管不打算引用任何理论，但据推理液体氟化合物位于气体和泡囊膜表面间的界面上。从而在用于形成泡囊的稳定化化合物即生物可溶性类脂的内表面上形成全氟化碳稳定层，此全氟化碳层也可用于防止气体扩散通过泡囊膜。本发明范围之内的气体前体在制备和/或贮藏的温度下为液体，但至少在使用时或使用期间变成气体。例如，已发现液体氟化化合物例如全氟化碳当与通常用于制备本发明的泡囊的气体或气体前体结合时可以给予比单独使用气体或气体前体得不到的附加的程度的稳定性。因此，在本发明范围内可以将或气体前体如全氟化碳气体前体，如全氟戊烷与患者给药后仍保持液体的全氟化碳一同使用，即与其液体至气体的相变温度高于患者体温的全氟化碳一同使用，如全氟辛基溴。任何生物溶性气体或气体前体均可用于形成稳定的充气和气体前体泡囊。“生物可溶性”是指气体或气体前体导入病人的组织内时将不会产生任何程度的不可接受的毒性，包括变应原应答和疾病状态，并且最好为隋性。这样的一种气体或气体前体也应当适于制备可用作本文中所述的充气和气体前体的泡囊。使用本文中稳定的化合物，气体和气体前体填充的泡囊变得更加稳定，然后调整泡囊的大小以适应特定的MRI的应用。例如，血管系统的磁共振成象技术需要不大于30μ直径的泡囊，优选的是较小的泡囊，例如不大于约12μ的直径的泡囊，如果需要，气体和气体前体填充的泡囊的大小可通过一系列措施加以调节，这些措施包括微乳化、涡旋、挤压、过滤、超声处理、均化、重复凝固和融化循环，通过给定大小的微孔加压挤出，以及类似的方法。对于血管内使用，通常泡囊的平均直径低于30μ，优选的是平均直径低于12μ。对于靶击的血管内使用，例如，结合到一定的组织如肿瘤，泡囊的直径可以是低于1um的，甚至低于100nm的可看得见的范围。对于肠内即胃肠道给药，可以使用大一些的泡囊，例如最高为1毫米的尺寸，但是平均直径在20μ和100μ之间是优选的。如上所述，相对于它们的制备、形成和用途，本发实施方案还可包括被温度激活的气体前体。在下面表1中列出一系列液态至气态相变温度接近政党体温(37℃)或更低的气体前体和形成10微米最大尺寸的微气泡所需乳化液滴的大小。表1气体前体的物理性质和形成10μm泡囊的乳化液滴的直径*</tables>*引自ChemicalRubberCompanyHandbookotChemistryandPhysics，RobertC.WeastandDavidR.Lide，eds.，CRCPress，Inc.BocaRaton，Florida(1989-1990).下文列出了可能的气体前体目录，这些气体前体可用于形成规定大小的泡囊。然而，此目录并非限制性，因为有可能使用其它气体前体实现此目的。其实，针对于各种不同应用，实际上可使用任何液体来制备气体前体，只要它们处在适当温度时能够发生向气相的相转移以便在使用的某些时刻提供气体。在本发明中使用的适用气体前体为六氟丙酮、异丙基乙炔、丙二烯、四氟丙二烯、三氟化硼、异丁烷、1，2-丁二烯、2，3-丁二烯、1，3-丁二烯、1，2，3-三氯-2-氟-1，3-丁二烯、2-甲基-1，3-丁二烯、六氟代-1，3-丁二烯、丁二炔、1-氟-丁烷、2-甲基丁烷、十氟代丁烷、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、全氟代-1-丁烯、全氟代-2-丁烯、4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-甲基-1-丁烯-3-炔、硝酸丁酯、1-丁炔、2-丁炔、2-氯-1，1，1，4，4，4-六氟丁炔、3-甲基-1-丁炔、全氟代-2-丁炔、2-溴丁醛、羰基硫化物、丁烯腈、环丁烷、甲基环丁烷、八氟环丁烷、全氟环丁烯、3-氯环戊烯、八氟环戊烯、环丙烷、1，2-二甲基环丙烷、1，1-二甲基环丙烷、1，2-二甲基环丙烷、乙基环丙烷、甲基环丙烷、联乙炔、3-乙基-3-甲基二吖丙啶、1，1，1-三氟重氮乙烷、二甲胺、六氟代二甲胺、二甲基乙基胺、二(二甲膦)胺、全氟己烷、2，3-二甲基降冰片烷、全氟代二甲基胺、二甲基氧翁氯化物、1，3-二氧戊环-2-酮、4-甲基-1，1，1，2-四氟代乙烷、1，1，1-三氟乙烷、1，1，2，2-四氟乙烷、1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1-二氯-1，2，2，2-四氟乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氯-1，1，2，2，2-五氟乙烷、2-氯-1，1-二氟乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1-氯-1，1，2，2-四氯乙烷、2-氯-1，1-二氟乙烷、氯乙烷、氯代五氟乙烷、二氯三氟乙烷、氟乙烷、六氟乙烷、硝基-五氟乙烷、亚硝基五氟乙烷、全氟代乙胺、乙基乙烯基醚、1，1-二氯乙烷、1，1-二氯-1，2-二氟乙烷、1，2-二氟乙烷、甲烷、三氟化甲磺酰氯、三氟化甲磺酰氟、溴化二氟化亚硝基甲烷、溴氟甲烷、溴氯氟甲烷、三氟溴甲烷、硝基二氟氯甲烷、二硝基氯甲烷、氟氯甲烷、三氟氯甲烷、二氟氯甲烷、二氟二溴甲烷、二氧二氯甲烷、氟二氯甲烷、二氟甲烷、碘二氟甲烷、二硅烷醇甲烷、氟甲烷、碘甲烷、三氟碘甲烷、三氟硝基甲烷、三氟亚硝基甲烷、四氟甲烷、氟三氯甲烷、三氟甲烷、2-甲基丁烷、甲醚、甲基异丙基醚、乳酸甲酯、亚硝酸甲酯、甲基硫化物、甲基乙烯基醚、氖、新戊烷、氮气(N2)、一氧化二氮、1，2，3-十九碳烷三羧酸-2-羟基三甲基酯、1-壬烯-3-炔、氧气(O2)、1，4-戊二烯、正戊烷、全氟戊烷、4-氨基-4-甲基-2-戊酮、1-戊烯、2-戊烯(顺)、2-戊烯(反)、3-溴代-1-戊烯、全氟化-1-戊烯、四氯代邻苯二甲酸、2，3，6-三甲基哌啶、丙烷、1，1，1，2，2，3-六氟代丙烷、1，2-环氧丙烷、2，2-二氟丙烷、2-氨基丙烷、2-氯丙烷、1-硝基七氟丙烷、1-亚硝基七氟代丙烷、全氟丙烷、丙烯、六氟丙烷、2，3-二氯-1，1，1，2，3，3-六氟丙烷、1-氯丙烯、氯代丙烯(反)、2-氯代丙烷、3-氟代丙烷、丙炔，3，3，3-三氟代丙炔、3-氟苯乙烯、六氟化硫、十氟化二硫(S2F10)、2，4-二氨基甲苯、三氟乙腈、三氟甲基过氧化物、三氟甲基硫化物、六氟化钨、乙烯基乙炔、乙烯基醚、氩气。正如前面早已指出那样，全氟化碳是用作气体前体以及附加稳定组分的优选成分。这类全氟化碳成分包括饱和全氟化碳，不饱和全氟化碳，以及环状全氟化碳。通常优选饱和全氟化碳，它具有CnF2n+2分子式，其中n为1至12，优选2至10，较优选4至8，且最优选5。适宜的饱和全氟化碳的实例包括四氟甲烷、六氟乙烷、八氟丙烷、十氟丁烷、十二氟戊烷、全氟己烷、以及全氟庚烷。还优选具有CnF2n分子式的环状全氟化碳，其中n为3至8，优选3至6，并且包括如六氟环丙烷、八氟环丁烷和十氟环戊烷。使用有限溶解性气体使泡囊的功效最佳也是本发明的一部分。术语“有限溶解性”是指气体在四周含水介质中凭借其溶解性从泡囊中扩散出的能力。在含水介质中的较高的溶解性对泡囊中的气体赋于了气压梯度，这样使得气体具有从所述泡囊中扩散出来的趋势。另一方面，在含水介质中较低的溶解性会降低或削减泡囊和界面之间的梯度，这样使得气体从泡囊中扩散出来将会受阻。优选包裹在泡囊中的气体具有比氧低的溶解度，即1份气体溶于32份水中。参见MathesonGasDataBook，1996MathesonCompanyInc.。较优选包裹在泡囊中的气体具有比空气要低的水中溶解度；甚至更优选包裹中泡囊中的气体包含具有比氮气要低的水中溶解度的气体。稳定化合物使用一种或多种稳定化合物构成泡囊，并确保后续的气体或气体前体的包裹。甚至对于相对不溶性、不扩散性气体，如全氟丙烷或六氟化硫，当在形成充有气休和气体前体的泡囊的过程中使用一种或多种稳定化合物，可得到改进泡囊制品。相对于泡囊的大小、形状和/或其它特性，这些稳定化合物保持其稳定性和完整性。本文中所用的术语“稳定”或“稳定的”意指在有用的时间周期内泡囊基本上是抗降解的，即抗微球体结构或包裹的气体或气体前体损失。一般本发明的泡囊具有良好的贮存期限，在正常环境条件下在至少约二或三周期间内，常常能保持至少约90％原结构的体积。不过优选该期间为至少一个月，较优选至少二个月，甚至更优选至少6个月，更进一步优选18个月，且最优选三年。因此，充有气体和气体前体的泡囊一般具有令人满意的贮存期限，有时甚至在不利条件下，如高于或低于那些在正常环境条件下所得到经验温度和压力下也如此。在本发明中使用的泡囊的稳定性至少部分可归于制备所述泡囊的材料，并且常常没必要使用附加稳定添加剂，尽管这种使用是任选的并且常常优选如此使用，这类附加稳定剂及其特性下文中将给予更详尽描述。构成本发明泡囊的材料优选为生物可溶性类脂或聚合物材料，其中特别优生物可溶性类脂。此外，由于在给药之前配制，即产生微球体或泡沫体能力的简单性，这些泡囊可以很方便地当场制备。在制备本发明泡囊中所用的类脂和聚合物是生物相溶的。“生物相溶的”是在指类脂或聚合物导入到病人组织里时，它们将不会产生任何程度的不可接受的毒性，包括变应原应答和疾病状态。优选上述类脂或合物为隋性。生物相溶性类脂对于生物相溶性类脂材料，优选这类在自然界中常常被称作“两亲的”类脂材料(即极性类脂)，它们是指一方面具有亲脂性即疏水性，而另一方面同时又具有疏脂性即亲水性的材料的任一组分。亲水基团可以是带电部分或其它对水具有亲合性的基团。对制备用于本发明的稳定泡囊有用的类脂的实例包括天然和合成磷脂。它们包含带电磷酸盐“头部”基团，该基团是亲水的，连接在疏水长碳链尾端。这种结构容许磷脂实现单双层(单片层)排列，其中所有水不溶性烃端相互接触，留出多电荷磷酸盐头部区自由与极性含水环境相互作用。容易认识到一系列向心双层是可能的，即寡层和多层，并且这种排布也构成了本发明的一个方面。形成这种双层排布的能力是本发明中有用的类脂材料的一个特征。另一方面类脂也可为单层形式，并且这种单层类脂可用于形成单一单层(单层)排列。另一方面，单层类脂也可用于形成一系列向心单层，即寡层或多层，并且这种排列也被认为是包括在本发明范围之内。我们还发现获得本发明的稳定泡囊的重要性，这些泡囊可以在低于用作稳定化合物的类脂的凝胶态至液晶态相变温度下制备。这种相变温度是指类脂双层从凝胶态转变成液晶态的温度。例如参见Chapman等人“生物化学杂志”(J.Biol.Chem.)1974年第249期第2512-2521页。一般认为，凝胶态至液晶态的相变温度越高，在给定温度下则充气和气体前体泡囊的气体不透性越好。参见DerekMarsh，CRCHandbookofLipidBilayers(CRCPress，BocaRaton，FL1990)，第139页，给出了饱和二酰基-Sn-甘油基-3-胆碱磷酸的主链熔点转变。各种类脂的凝胶态至液晶态的相变温度对本专业人员而言显然是显而易见的，例如，见Gregoriadis编辑的LiposomeTechnology，Vol.I，1-18(CRCPress，1984)中所列。下表2中列出了某些代表性类脂和其相变温度表2饱和二酰基-Sn-甘油基(3)胆碱磷酸主链相变温度*</tables>*DerekMarsh“CRCHandbookofLipidBilayers”，CRCPress，BocaRaton，Florida(1990)，P.139.已发现通过向用于形成充气和气体前体泡囊的类脂中掺入至少少量带负电荷的类脂，有可能提高本发明所用泡囊的稳定性，“至少少量”是指总类脂量的约1至10摩尔百分比。适宜的负电类脂包括如磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和脂肪酸。这类负电类脂通过阻碍泡囊一起融合而破裂的趋势，可以提供附加稳定性，即负电类脂有助于在泡囊外表面上构成一均匀负电荷层，它将被其它泡囊上类似的带电外层所排斥。这样，可防止泡囊彼此之间近距离接触，这种接触常常导致有关泡囊的膜或皮层破裂并且导致触泡囊合并成单一较大的泡囊。当然这种合并过程的持续将导致泡囊显著降解。用于构成泡囊的类脂材料或其它稳定化合物还优选为柔性的，在本申请中充有气体和气体前全的泡囊的柔性是指结构改变其形状以通过尺寸小于泡囊的孔洞的能力。在选择适合制备本发明稳定泡囊的类脂时，发现各种类脂均适于泡囊的形成。任何本专业人员已知的适合脂质体制备的材料或其组合均特别有用。所用的类脂可以是天然的、合成的或半合成的。可用于制备本发明所用的充气和气体前体泡囊的类脂包括但不限于类脂如脂肪酸、溶血类脂类、具有饱和和不饱和类脂的磷脂酰胆碱，它包括二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二(十五烷酰)磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、磷脂酰乙醇胺如二油酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、神经鞘脂类如神经鞘磷脂、糖基类脂如神经节苷脂CM1和CM2、糖脂、硫苷脂、糖神经鞘脂、磷脂酸如二棕榈酰磷脂酸，棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、载有聚合物的类脂、所述聚合物如聚乙二醇即PEGY化类脂、几丁质、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮、载有磺化的单-、二-、寡-或聚糖的类脂、胆甾醇、胆甾醇硫酸酯以及胆甾醇半琥珀酸酯、维生素E半琥珀酸酯、含有通过醚和酯连结的脂肪酸的类脂、聚合类脂为本领域技术人员所公知的各种类脂、二乙酰基磷酸酯、二鲸蜡基磷酸酯、十八烷胺、心磷脂、含有链长为6-8个碳原子的短链脂肪酸的磷脂、具有不对称酰基链的合成磷脂(如一条为6碳原子酰基链而另一条为12碳原子酰基链的合成磷脂)、神经酰胺、非离子类脂包括niosomes如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇肪酸酯、聚羟基硬脂酸乙二醇甘油酯、聚蓖麻油酸乙二醇甘油酯、乙氧化大豆甾醇、乙氧化蓖麻油、聚氧乙烯、聚氧丙烯聚合物以及聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯，甾醇脂肪酸酯包括硫酸胆甾醇酯、丁酸胆甾醇酯、异丁酸胆甾醇酯、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、乙酸羊毛甾醇酯、棕榈酸麦角甾醇酯、以及正丁酸植物甾醇酯，甾醇的糖酸酯包括葡糖苷酸胆甾醇酯、葡糖苷酸羊毛甾醇酯、葡糖苷酸7-脱氢胆甾醇酯、葡糖苷酸麦角甾醇酯、葡糖酸胆甾醇酯、葡糖酸羊毛甾醇酯和葡糖酸麦角甾醇酯，糖酸和醇形成的酯包括葡糖苷酸月桂酯、葡糖苷酸硬脂基酯、葡糖苷酸十四烷酯、葡糖酸月桂酯、葡糖酸十四烷酯、以及葡糖酸十八烷酯，糖与脂肪酸形成的酯包括蔗糖月桂酸酯、果糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、葡糖醛酸、葡糖酸、accharicacid、以及多糖醛酸，皂草苷包括萨洒皂草配基、菝葜配基、常春配基、石竹素和毛地黄毒苷配基，甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油和甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、长链醇包括正癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、以及十八烷醇、6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷、二半乳糖二甘油酯、6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖、6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖苷、12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)十八烷酸、N-[12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)十八酰基]-2-氨基棕榈酸、4′-三甲铵基丁酸胆甾烯酯、N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺、1，2-二油酰-Sn-甘油、1，2-二棕榈酰-Sn-3-琥珀酰甘油、1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰甘油、1-十六烷基-2-棕榈酰甘油磷酰乙醇胺以及棕榈酰高半胱氨酸和/或它们的结合。如果需要，可使用各种阳离子类脂如DOTMA、N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵、DOTAP、1，2-二油酰氧基-3-(三甲铵基)丙烷和DOTB、1，2-二油酰基-3-(4′-三甲基铵基)丁酰基-Sn-甘油。一般而言，脂质体中阳离子类脂与非阳离子类脂的摩尔比可以是如1∶1000，1∶100，优选在2∶1至1∶10之间，较优选在1∶1至1∶2.5之间，且最优选为1∶1(阳离子类脂的摩尔量与非阳离子类脂摩尔量之比，例如DPPC)。当阳离子类脂用于构成泡囊时，各种类脂可由非阳离子类脂组成。这种非阳离子类脂优选为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺。代替上述阳离子类脂，带有阳离子聚合物如多熔素或聚精氨酸的类脂，以及膦酸烷基酯、次磷本酸烷基酯和亚磷酸烷基酯也可被用于构成泡囊。最优选的类脂为磷脂，优选DPPC，DPPE，DPPA和DSPC，且最优选DPPC。此外，可用于制造本发明中使用的稳定泡囊(为充有气体和气体前体的混合微泡形式)的饱和和不饱和脂肪酸的实例可包括最好含有12至22个碳原子的直链或支链形式的分子。也可使用由类异戊二烯单元组成和/或含异戊二烯基的烃基。适宜的饱和脂肪酸实例包括(但不限于)月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、以及硬脂酸，可使用的不饱和脂肪酸的实例包括(但不限于)月桂烯酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、6-十八烯酸、以及油酸，可用的支链脂肪酸的实例包括(但不限于)异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸、以及异硬脂酸。除饱和和不饱和基团外，充有气体和气体前体的混合泡囊也可由5碳类异二烯和含异戊二烯的基团构成。另外，部分氟化磷脂可用作为包裹泡囊的稳定化合物。生物相溶性聚合物用作制备本发明充气和气体前体泡囊的稳定化合物的生物相溶性聚合物可以是天然的、半合成的(经修饰的天然物)或合成的。此处术语“聚合物”表示由两个或多个重复单体单元，优选10个或更多个重复单体单元组成的化合物。此处术语“半合成聚合物(或改性的天然聚合物)”是指在某些方面被化学改性的天然聚合物。适于本发明使用的典型天然聚合物包括天然存在的多糖。这类多糖包括如阿聚糖、果聚糖、脱氧半乳聚糖、半乳聚糖、聚半乳糖醛酸、葡聚糖、甘露聚糖、木糖(如葡糖)、左聚糖、岩藻依聚糖、角叉菜胶、galatocarolose、果胶酸、果胶酶、直链淀粉、茁霉多糖、糖原、支链淀粉、纤维素、右旋糖酐、石脐素、几丁质、琼脂糖、角质素、软骨素、皮肤素、透明质酸、藻酸、山吨胶、淀粉和各种不同的天然均聚物或杂聚物如那些含有一种或多种下述醛糖、酮糖、酸或胺的聚合物赤藓糖、苏糖、核糖、阿糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔洛糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、纤维二糖、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、氨基半乳糖、和神经氨酸以及它们天然存在的衍生物。典型的半合成聚合物包括羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和甲氧基纤维素。典型的适合在本发明中使用的合成聚合物包括聚乙烯类(如聚乙二醇、聚氧乙烯、及聚对苯二甲酸乙酯)、聚丙烯类(如聚丙二醇)、聚亚胺酯(如聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮)、包括尼龙的聚酰胺、聚苯乙烯、聚乳酸、氟代烃、氟化碳(如聚四氟乙烯)和聚甲基丙烯酸甲酯，以及它们的衍生物。本专业人员一旦掌握了本申请内容，结合本申请和本专业公知的资料，如见Unger的美国专利5,205,290中所述内容(此文献内容可全部并入本文用作参考)，制备这种聚合物基泡囊的方法就变得显而易见。优选的是，当打算用于胃肠道时，所使用的聚合物是具有相对强水结合能力的聚合物。在使用时，例如在胃肠区域，具有强的水结合能力的聚合物结合大量的游离水，使聚合物携带大量的液体穿过胃肠道，从而充满胃肠道并且使之膨胀。被充满和膨胀的胃肠道使该区域具有更清晰的图象。另外，当需要胃肠道区域成象时，优选的是所使用的聚合物是一种在胃肠道区域基本上不被降解并且不被吸收的聚合物。使胃肠道区域内的代谢和吸收降低到最小是优选的，以便避免对比剂从胃肠道区域去除以及避免由于其降解而在胃肠道内产生气体。此外，特别是对于胃肠道使用的剂量，优选的聚合物是它们能够置换空气，并使该聚合物组合物中的大量气泡的形成降低到最小。本发明特别优选的实施例包括泡囊，其中形成稳定的气体和气体前体填充的泡囊的稳定化化合物包括三种成份(1)中性(例如，非离子和两性离子)类脂，(2)带负电荷的类脂，和(3)携带亲水聚合物的类脂。优选的是，所述带负电荷的类脂的量大于占存在的总类脂的1摩尔％，携带亲水聚合物的类脂的量大于占存在的总类脂的1摩尔％。所述带负电荷的类脂是一种磷脂酸也是优选的。令人满意的是，携带亲水聚合物的类脂是一种共价结合到所述聚合物上的类脂，并且所述聚合物优选的是具有从400到100,000的平均分子量。所述亲水聚合物优选的是选自于下列组聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮和它们的共聚物。PEG和其它的聚合物可以通过共价键与DPPE或其它类脂结合，例如酰胺、氨基甲酸盐或胺键合。另一种可选的方法，可将酯，醚，硫酯，硫酰胺或二硫键(硫酯)与PEG或其它聚合物一起使用以便将该聚合物结合到例如胆固醇或其它磷脂。如果亲水聚合物是聚乙二醇，携带这样一种聚合物的类脂被认为是“PEG化的”，对于聚乙二醇已有文献将其缩写为“PEG”。所述携带亲水聚合物的类脂优选的是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000，即具有相互其上携带平均分子量为5000的聚乙二醇的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺类脂(DPPE-PEG5000)；或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000。本发明所述的优选的泡囊的实例包括例如具有12.5摩尔％的二棕榈酰磷脂酸(DPPA)和具有10摩尔％的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(DPPE/PEG5000)的77.5摩尔％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。摩尔百分比分别为82/10/8的这些组合物也是优选的。有效的是DPPC组分是中性，因为磷脂酰部分是带负电荷的，并且胆碱部分是带正电荷的。因此，根据描述的原理将带负电荷的DPPA成份加入以增强稳定性，进一步涉及以带负电荷的类脂作为添加剂。第三种成份DPPE、PEG提供了由DPPE成份结合到类脂膜或泡囊外层上的PEG化的材料，其中游离的PEG成份环绕着泡囊的膜或外层，并且从而形成了阻挡各种身体的酶和功能是降解外源材料的其它内源剂的物理屏障。理论也认为PEG化的材料由于与水结构的类似，能够击败人免疫系统的巨噬细胞的作用，否则所述巨噬细胞环绕和去除外源物质。结果是稳定化泡囊作为对比剂时发挥作用的时间提高。其它和辅助稳定化合物使用除上面所述的生物相溶性类脂和聚合物之外的物质成分制备稳定的充气和气体前体泡囊也是本发明的一部分，其条件是如此制备的泡囊满足本文所述的稳定性和其它要求。这些成分可以是基础和基本的，即形成产生或制备稳定的充气和气体前体泡囊的主要基料。另一方面，它们可以是辅助性的，即作为辅助或增补剂，它们能增强基本稳定化合物的作用，或者能另外提供一些除基本稳定化合物所提供的特性之外的所需性质。然而，很难确定所给定的化合物是基本化合物还是辅助剂，这是由于所述化合物的作用是由根据生成稳定泡囊所产生的结果来实验确定。作为这些基本和辅助化合物怎样起作用的实例，已观察到摇动生物相溶性类脂和水或生理盐水进行简单结合常常得到混浊溶液，随后高压灭菌。这种混浊溶液可以起对比剂的作用，但美学上是令人讨厌的并且具有呈不溶或不扩散类脂颗粒形式的不稳定性。因此，可加入丙二醇通过促进类脂颗粒的溶解或扩散来除去混浊。丙二醇也起着增稠剂的作用，通过增加泡囊膜或表层的表面张力，可以改进泡囊的形成及稳定作用。有可能丙二醇进一步起着附加层的作用，该层包裹泡囊的膜或表层，因此提供了附加稳定性。有关其它这类基本或辅助稳定化合物的实例，可使用常规表面活性剂；参见D′Arrigo的美国专利4,684,479和5,215,680。另外的辅助和基本稳定化合物包括这类物质如花生油、Canola油、橄榄油、红花油、玉米油或任何其它通常已知的并且按照本说明书中所列出的要求及说明，适宜用作稳定化合物的食用油。此外，用于制备混合胶束体系的化合物也适于用作基本或辅助稳定化合物，这些包括(但不限于)月桂基三甲基溴化铵(十二烷基-)、鲸蜡基三甲基溴化铵(十六烷基-)、肉豆蔻基三甲基溴化铵(十四烷基-)、烷基二甲基苄基氯化铵(烷基＝C12，C14，C16)、苄基二甲基十二烷基溴/氯化铵、苄基二甲基十六烷基溴/氯化铵苄基二甲基十四烷基溴/氯化铵、鲸蜡基二甲基乙基溴/氯化铵或鲸蜡基溴/氯化吡啶鎓。已发现通过选择不同的本申请中所述的附加或辅助稳定剂，可以控制本发明中所用的充气和气体前体泡囊的大小、溶解性和热稳定性。这些稳定剂不仅通过它们与类脂涂层的物理作用，而且也通过它们改进充有气体和气体前体的泡囊的粘性和表面张力的能力来影响泡囊的这些参数。因此，本发明所用的充气和气体前体的泡囊可通过加入一种或多种下述各种成分被适当改进并且被进一步稳定(a)粘度调节剂，包括(但不限于)碳水化合物及其磷酸化和磺酸化衍生物；以及聚醚类，优选分子量在400和100,000之间的聚醚，二-和三-羟基烷烃及其聚合物，优选具有200和50,000之间分子量的；(b)乳化剂和/或加溶剂也可与类脂结合使用，此得到理想的改良和进一的稳定作用，这类物质包括(但不限于)阿拉伯胶、胆甾醇、二乙醇胺、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂醇、卵磷脂、单-和二-甘油酯、单乙醇胺、油酸、油醇、Poloxamer(如Poloxamer188，Poloxamer184和Poloxamer181)、硬脂酸聚氧乙烯50、聚烃氧基35蓖麻油、聚烃氧基10油醚、聚烃氧基20鲸硬脂醚、聚烃氧40硬脂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨醇单月桂酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺和乳化蜡；(c)可以与类脂一同使用的悬浮剂和/或粘度增加剂包括(但不限于)阿拉伯胶、琼脂、藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、岩浆、聚羧乙烯制剂934P、羧甲基纤维素、钙及钠和钠12、角叉菜胶、纤维素、糊精、明胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶、硅酸镁铝、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚烯吡酮、丙二醇藻酸酯、二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶和黄原胶、α-d-葡萄酸内酯、甘油、甘露糖醇，(d)还可被使用的合成悬浮剂，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙二醇以及多乙氧基醚；以及(e)还可包括张力提高剂，这些试剂包括(但不限于)山梨糖醇、丙二醇及甘油。含水稀释剂如上早已描述的那样，当泡囊为天然类脂时，稳定泡囊的特定组成为某些种类含水环境，这种环境诱导类脂(由于基疏水/亲水性质)形成泡囊(这种环境中可得到的最稳定构型)。可用于产生这种含水环境的稀释剂包括(但不限于)水，可以是脱离子的或含有任何数量的溶解盐等，它们将不会干扰稳定微球体的产生和保持或影响它们作为MRI对比剂的应用，以及常规盐水和生理盐水。顺磁和超顺磁对比剂在本发明的另一个实施方案中，本发明的基于稳定化气体填充的泡囊的对比介质进一步含有其它对比剂，例如常规的对比剂，它们起着提高用于同步的磁共振聚集的非侵入性超声术的对比介质的效力的作用。许多这样的对比剂是本领域内技术人员已知的，并且包括顺磁和超顺磁对比剂。适用于本发明的顺磁性对比剂的例子包括稳定的游离的基团(例如，稳定的硝基氧化物)，以及包括过渡、镧系和锕系元素，如果需要，它们可以是盐形式或与复合剂(包括其亲脂衍生物)，或与蛋白质大分子共价或非共价结合。优选的是过渡、镧系和锕系元素包括Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)和Dy(III)。更优选的所述元素包括Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Fe(II)、Fe(III)、Eu(III)和Dy(III)，尤其是Mn(H)和Gd(III)。如果需要这些元素可以是盐形式，例如锰盐如氯化锰、碳酸锰、乙酸锰、和锰有机酸盐例如葡萄糖酸锰和羟磷灰石锰盐；以及例如铁盐，例如硫化铁和亚铁盐例如氯化亚铁。如果需要，这些元素可以和复合剂(包括其亲脂衍生物)，或与蛋白质大分子共价或非共价结合。优选的复合剂包括例如二乙烯三胺-戊酸(DTPA)、乙烯二胺四乙酸(EDTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N’，N-四乙酸(DOTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷N，N’，N”-三乙酸(DO3A)、3，6，9-三氮杂-12-氧杂-3，6，9-三羧甲基烯-10-羧基-13-苯基-三癸酸甘油酸(B-19036)、羟基苄基乙烯基-二胺二乙酸(HBED)、N，N’-双(pyridoxyl-5-磷酸)乙烯二胺，N，N’-二胺(DPDP)、1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’，N”-三乙酸(NOTA)、1，4，8，11-四氮杂环四癸烷N，N’，N’，N-四乙酸(TETA)、kryptands(即大环混合物)、和去铁敏。更优选的是，复合剂是EDTA、DTPA、DOTA、DO3A和kryptands，最优选的是DTPA。优选的亲脂复合物包括复合剂EDTA、DOTA等的烷基化衍生物，例如，EDTA-DDP，即N，N’-双-(羧基-癸基酰胺甲基-N-2，3-二羟基丙基)-1，2-乙二胺-N，N’二乙酸盐；EDTA-ODP，即N，N’-双-(羧基-十八烷基酰胺甲基-N-2，3-二羟基丙基)-1，2-乙二胺-N，N’二乙酸盐；EDTA-LDP，即N，N’-双-(羧基-十二烷酰胺甲基-N-2，3-二羟基丙基)-1，2-乙二胺-N，N’二乙酸盐等等；如在1992年5月22日递交的美国申请号为887,290中公开的那些复合剂，该文献引入本文作为参考文献。优选的蛋白质大分子包括白蛋白、胶原、多精氨酸、多赖氨酸、多组氨酸、γ-球蛋白和β-球蛋白。更优选的是，蛋白质大分子包括白蛋白、多精氨酸、多赖氨酸、多组氨酸。合适的复合物包括Mn(II)-DTPA、Mn(II)-EDTA、Mn(II)-DOTA、Mn(II)-DO3A、Mn(II)-kryptand、Gd(III)-DTPA、Gd(III)-DOTA、Gd(III)-DO3A、Gd(III)-kryptands、Cr(III)-EDTA、Cu(II)-EDTA，或铁-去铁敏，尤其是Mn(II)-DTPA或Gd-(III)-DTPA。顺磁性螯合剂包括例如在美国专利5,312,617(引入本文作为参考)公开的顺磁性离子的烷基化螯合剂，如在美国专利5,385,719中公开的用于结合到气体填充的脂质体和结合到气体填充的聚合体脂质体的表面的顺磁性共聚合螯合剂，用于结合到气体填充的脂质体的磷脂以及结合到用于构建气体填充的脂质体的硝基氧化物的稳定化游离基(NSFRs)，和含有一种或多种顺磁性离子的最接近于一种或多种NSFRs的螯合剂成份(如在美国专利5,407,657中概括的)的杂合复合剂，所述螯合剂可用于构建顺磁性气体填充的脂质体。这些杂合复合剂大大地提高了松弛性，因此在磁共振中大大地提高了对泡囊的敏感性。硝基氧化物是顺磁性对比剂，它借助于硝基分子的一个未配对的电子提高T1和T2之间的松散性比例。作为MRI对比剂的给定的化合物的顺磁性效果至少部分与顺磁性核或分子的未配对电子的数量有关，特别是未配对电子数量的平方有关。例如，镉有七个未配对的电子，硝基氧化物分子仅有一个未配对电子；因此通常镉是比硝基氧化物更强的MRI对比剂，但是，有效的相关时间，用于评价对比剂效力的另一个参数，可能使硝基氧化物的松散性提高。当有效的相关时间非常接近于质子Larmour频率，松散性比例可急剧提高。当下降比例被减慢时，例如由于顺磁性对比剂结合到大结构上，使下降变慢，从而更有效地将能量转移，促进水的质子的松散。但是对于镉，电子旋转松散性时间是快速的，并且将限制到慢速旋转时间可以提高松散性的程度。但是对于硝基氧化物，电子旋转相关时间则更好，通过使这些分子的旋转相关时间变慢，可以使松散性趋向于提高。本发明的气体填充的泡囊对于到达变慢的旋转相关时间和得到松散性的提高的目的是理想的。虽然不打算与特定的操作理论结合，但是例如通过制备其烷基化衍生物，硝基氧化物可以包被气体填充的泡囊的周边，以致于使得到的相关时间最佳。此外，可以看到得到本发明的对比介质为磁球，是松散性最大的几何构型。如果需要，可将硝基氧化物烷基化或者将其制备成衍生物，例如硝基氧化物2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷基氧、游离基和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧、游离基(TMPO)。适用于本发明的超顺磁对比剂的例子包括经历过磁场区的金属氧化物金属硫化物、铁磁化合物、例如纯铁、磁铁氧化物(磁铁矿)、γ-Fe2O3、Fe3O4、硫化铁、磁性铁酸锰、铁酸钴和铁酸镍和用磁铁矿填充的铁蛋白或其它的磁性活性物质例如铁磁和超顺磁物质。上文中描述的例如顺磁和超顺磁对比剂可用作为泡囊内的成份或用于含有泡囊的对比介质。它们被用作泡囊内部成份，以溶液形式与泡囊一起给药，或掺入到形成泡囊壁的稳定化的化合物中。将超顺磁剂用作为笼形包合物，以吸附到泡囊和使泡囊稳定。例如，各种全氟化碳的乳液，例如全氟己烷或与不规则形状的铁氧化物混合的全氟氯碳。铁氧化物中的疏水的裂缝电子液体气体前体的毫微小滴吸附到固体物质的表面。如果需要例如可将顺磁或超顺磁对比剂以烷基化或其它衍生物的形式掺入到稳定化合物，尤其是泡囊的类脂壁。具体地说，借助于许多的不同的键例如乙酰氧基，硝基氧化物2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷基氧、游离基和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧，游离基可以与长链脂肪酸在环上不被甲基占领的位置形成加合物。所述加合物非常适合于掺入到稳定化合物中，尤其是类脂的特性，可以形成本发明的泡囊的壁。同样一种或多种顺磁剂和/或超顺磁剂的混合物可用于对比介质。如果需要，上述顺磁剂和超顺磁剂也可分别用于共给药。用于本发明中的气体填充的泡囊不仅可用作为超顺磁剂的有效的载体例如铁氧化物，而且显示具有可增加对比剂磁化率的作用。超顺磁对比剂包括金属氧化物，特别是铁氧化物但包括氧化锰，并且作为铁氧化物，含有各种数量的经历了磁场区的锰，钴和镍。这些药剂是毫微或微颗粒，具有非常高的磁化率和横向的松散性比例。较大的颗粒例如100nm直径，具有比R1松散性高得多的R2松散性，但较小的颗粒例如10-15nm直径，具有较低的R2松散性，但是具有更平衡的R1和R2值。最小的颗粒例如直径为3-5nm的单晶的铁氧化物颗粒具有较低的R2松散性，但是可能具有最平衡的R1和R2松散性比例。也可能将铁蛋白进行配制以便包被一个非常高松散性比例的超顺磁铁的核。已经发现在本发明中使用的气体填充的泡囊能够提高基于这些常规的铁氧化物的MRI对比剂的效力和安全性。将铁氧化物简单地掺入到用于制备泡囊的稳定化合物中。特别是，将铁氧化物掺入到基于类脂的泡囊的壁，例如吸附到泡囊的表面，或束缚于泡囊的内部，如在1992年2月18日授权的美国专利5,088,499中描述的。虽然不打算将本发明的行为方式限定到特定的理论，但是据认为泡囊通过几种原理提高超顺磁对比剂的效力。首先，据认为泡囊的功能使铁氧化物颗粒的表观的磁浓度提高，第二，据认为泡囊提高包括顺磁和超顺磁剂的MRI对比剂的表观的旋转相关时间。最后，泡囊似乎以提高表观的对比介质的磁区域的新机理发挥功能，并且据认为以下文中紧接着描述的方式发挥作用。泡囊被认作为具有不同的悬浮介质磁化率的弹性球区域，所述悬浮介质即含水的对比介质悬浮液，和对于胃肠道给药的情况是胃肠液，对于血管内注射和注射到另一身体空间是血液或其它体液。当考虑铁酸盐或铁氧化物颗粒时，应该注意这些对比剂对比性的作用依赖于颗粒大小，即它取决于铁氧化物颗粒的颗粒直径。该现象是非常普遍的，并且经常被称作为水分子的“长期的”松散性。以更物理化的方式描述，松散性机理是取决于该分子复合物的效果大小，该复合物中居留了一个顺磁原子，或一个顺磁分子，或几个顺磁分子。在下面的SolomonBloembergen等式中描述了一个物理解释，其中以被顺磁离子困扰的旋磁比例g定义顺磁性对旋转1/2核的T1和T2相关时间的关系1/T1M＝(2/15)S(S+1)γ2g2β2/r6[3Tc/(1+ωl2Tc2)+7Tc/(1+ωs2Tc2)]+(2/3)S(S+1)A2/h2[Te/(1+ωs2Te2)]以及1/T2M＝(1/15)S(S+1)γ2g2β2/r6[4Tc+3Tc/(1+ωl2Tc2)+13Tc/(1+ws2Tc2)]+(1/3)S(S+1)A2/h2[Te/(1+ωs2Te2)]其中S＝电子旋转量子数；g＝电子的g因子；β＝波尔磁子；ωl和ωs(＝657wl)＝核旋转和电子旋转的拉莫尔角操作频率；γ＝离子-核的距离；A＝极微小的偶合常数；Tc和Te＝分别是二极的和梯状的相互作用的相关时间；和h＝普朗克常数。参见例如Solomon，I.Phys.Rev.99，559(1955)和Bloembergen，N.J.Chem.Phys.27，572，595(1957)，引入本文作为参考。通常一些大颗粒比更大量的小得多的颗粒具有更大的效果，这主要由于较大的相关时间。如果将铁氧化物的颗粒制得更大，然而它们将会是有毒的，堵塞肺和激活复杂的串联系统。此外，颗粒的总的大小没有关系，但是特别是其边缘或外表面的颗粒的直径是关键。磁化区域和磁化率效果相对于与颗粒的表面呈指数下降。一般地说，对于二极(通过表面)松散性机理的情况，呈指数下降显示与r6的依赖性。根据文献，离开顺磁表面4个埃的水分子受到的影响比离开顺磁表面2个埃的水分子受到的影响低64倍。对于将对比性效果实现最大的理想情形是铁氧化物颗粒中空，有弹性，并且尽可能地大。直到现在，还没有可能做到这一点；此外，直到现在可能已经认识到这些利益。通过用对比剂包被泡囊的内部或外表面，即使单个的对比剂例如铁氧化物毫微颗粒或顺磁离子是相对小的结构，对比剂的效果可能是大大地得到加强。其中，对比剂作为效力大得多的球起作用，该球中由泡囊的直径确定磁化的有效区域，在泡囊的表面磁化区域最大。这些对比剂具有弹性，即依从性。而坚硬的泡囊装载于肺或其它器官，并且引起电子毒性反应，这些弹性的泡囊更易滑过毛细管。制备方法用于本发明的稳定化气体和气体前体填充的泡囊可用多种合适方法制备。这些对于泡囊是充气的，是气体前体填充的情况分别在下面描述，尽管具有气体和气体前体的泡囊是本发明的部分。应用气体一个优选的方案包含在低于类脂的凝胶向液晶的相变温度的温度下，在气体存在下，搅动含有稳定化合物，优选类脂的水溶液以形成气体和气体前体填充的泡囊。本文所用的术语搅动和其变通形式，意指摇动水溶液使气体从周围环境被导入水溶液中的任何运动。摇动必须有足够的力度以导致泡囊，特别是稳定化的泡囊的形成。摇动可以是涡旋，一侧至另一侧，或上下运动。不同形式的运动可以结合。而且，摇动可通过摇动盛类脂水溶液的容器，或通过摇动容器内的水溶液而不摇容器本身而进行。而且，摇动可以手动或机动。可用的机械摇动器包括，例如，摇动器平台如VWRScientific(Cerrtos，CA)摇动器平台，或已被发现能产生极好结果的从CrescentDentalMfg.Ltd.，Lyons，Ill.得到的Wig-L-Bug摇动器。本发明的一个优选方案是某些类型的摇动或涡旋被用于制造在优选大小范围的稳定泡囊。摇动是优选的，而优选的此摇动用Wig-L-Bug机械摇动器。根据优选的方法，摆动运动被用于产生气体和气体前体填充的泡囊是优选的。更优选的是运动以弧形摆动。更优选的是运动以约2°至20°之间的弧形摆动，进一步优选的是弧度在约5°至约8°之间。最优选的是运动在约6°至约7°之间摆动，最特定地约6.5°。可以期望的是，摆动率及其弧度，对于确定形成的气体和气体前体填充的泡囊的量和大小是关键的。本发明的一个优选方案是摆动数值，即全循环振动的数值在约每分钟1000和约20000的范围内。更优选的摆动或振动的数值将在2500至8000之间。上述Wig-L-Bug是指提供每10秒2000捣击，即每分钟6000次振动。当然，振动数取决于被搅动的内容的，质量越大，振动数越小。产生摇动的其它手段包括在高速或高压下散发的气体的作用。也应该明白的是，优选地，水溶液体积越大，力量的总量也相应增加。剧烈摇动被限定为每分钟至少约60次摇动运动，并且是优选的。每分钟至少60-300转的涡旋更优选。每分钟300-1800的涡旋是最优选的。基于摇动的气体和气体前体填充的泡囊的形成可被视测。需用于形成所需稳定化的泡囊水平的类脂的浓度将随所用类脂的类型而变化。并可容易地通过常规实验测定。例如，在优选的方案中，根据本发明的方法用于形成稳定化的泡囊的1，2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)的浓度为约0.1mg/ml至约30mg/ml的盐水溶液，更优选的约0.5mg/ml至约20mg/ml盐水溶液，最优选的为约1mg/ml至约10mg/ml盐水溶液。用于优选方案中的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)的浓度为约0.1mg/ml至约30mg/ml的食盐水溶液，更优选的为约0.5mg/ml至约20mg/ml的盐水溶液，最优选的为约1mg/ml至约10mg/ml的盐水溶液。除了上述的简单摇动法外，更复杂但由于该原因而不太优选的方法也可被应用，例如，液晶摇动气体滴注法，和真空干燥气体滴注法，如在1993年6月11日提交的美国申请号076250中所述的，该文献全文被引作本文的参考。当这类方法被使用时，将要被气体和气体前体填充的稳定化的泡囊可在气体注入之前用本专业技术人员显而易见的任何一种常规脂质体备技术制备。这些技术包括冻-熔，以及诸如声处理、螯合透析、均化、溶剂扩散、微乳化、自发形成、溶剂蒸发化、French压胞技术、洗涤剂透析和其它方法，每种包括以各种方式在含有所需的活性成份的溶液中制备泡囊以使治疗、美容或其它药剂被包裹，网捕，或系于产生的极性类脂基的泡囊内。参见，例如，Madden等人，ChemistryandPhysicsofLipids，1990，53，37-46，该文献全文被引作本文的参考。根据上述方法制备的气体填充的泡囊的范围在低于1μ至高于100μ的大小。另外，应该注意到，在挤压和灭菌工艺后，搅动或摇动步骤产生气体填充的泡囊，很少或没有残留的无水类脂相(Bangham，A.D.，Standish，M.M，&Watkins，J.C.(1965)J.Mol.Biol.13，238-252)存在于溶液的残留物中。产生的气体填充的泡囊在室温保存时稳定一年或甚至更长。如果需要，气体填充的泡囊的大小可通过微乳化、涡旋、挤压、过滤、声化、均化、重复冷冻和熔融循环、加压挤过固定大小的孔和类似的方法而调节。然而，一般最理想的是以如更后面所述形成的状态使用本发明的微球体和泡沫，而不作任何企图以修改其大小。气体填充的泡囊可用挤过过滤器的简单方法确定大小；过滤器的孔径大小控制产生的气体和气体前体填充的泡囊的大小分布。通过用两个或更多串联的，即迭加的过滤器，例如10μ接着是8μ，气体填充的泡囊具有集中在7-9μm左右的极窄的大小分布。过滤后，这些稳定化的气体填充的泡囊保持稳定超过24小时。通过在使用之前从无菌管去除悬浮液的时候，利用滤膜可以完成尺寸的筛选和过滤，优选的是在使用期间，将滤膜引入到注射器中。筛选一定尺寸的泡囊的方法包括利用含有一个管筒，至少一个滤膜和针头的注射器，并且采用榨出步骤来完成，所述榨出步骤包括从所述的管筒挤压所述的泡囊，使之通过安装在注射器的管筒和针头之间的滤膜，从而在根据本发明应用到以泡囊作为MRI对比剂的进行治疗的患者之前选出一定尺寸的泡囊。榨出步骤还包括将所述的泡囊挤入到所述的注射器，其中滤膜以相同的方式起作用，基于能否进入到注射器筛选一定大小的泡囊。另一种可选的方法是，用泡囊填充所述的注射器，所述泡囊已以其它方式选择了尺寸，在这种情况下滤膜的功能是保证通过从注射器挤压后只有在所需尺寸范围内的泡囊或所需的最大尺寸范围内的泡囊用于给药。用于实施尺寸的筛选和过滤步骤的典型的装置是显示于美国专利申请号08/401,974(1995年3月9日申请)的附图2的注射器和滤膜的组合(该文献引入本文作为参考)。在优选的方案中，稳定化合物溶液或悬浮液被挤过过滤器，而所说的溶液或悬浮液在摇动前被加热灭菌。气体填充的泡囊一旦形成，它们将被过滤以如前述大小化。形成气体和气体前体填充的泡囊之前的这些步骤能带来优点，例如，减少非水合的稳定化合物的量，因而提供明显更高产率的气体填充的泡囊，以及提供直接用于对患者给药的无菌气体填充的泡囊。例如，小瓶或注射器之类的混合容器可用过滤后的稳定化合物填充，尤其是类脂悬浮液，然后悬浮液在混合容器内，例如，通过高压灭菌而灭菌。气体可通过摇动无菌容器被注入类脂悬浮液内形成气体填充的泡囊。优选地，无菌容器装有过滤器以使气体填充的泡囊在接触患者前通过过滤器。这一优选方法的第一步，将稳定化的尤其是类脂溶液挤过过滤器，通过破碎干燥的化合物并暴露更大的表面积水合而减少非水合化合物的量。优选地，过滤器具有孔大小约0.1至约5μm，更优选地，约0.1至约4μm，再更优选地，约0.1至约2μm，最优选地，约1μm。非水合的化合物，尤其是类脂，表现为非统一大小的无定形块，并且是不理想的。第二步，灭菌提供可直接对需要MRI成象的患者给药的组合物。优选的是灭菌通过热灭菌完成，优选的是通过在至少约100℃高压灭菌，更优选的是，在约100℃至约130℃高压灭菌，还更优选为约110℃至约130℃，再更优选为约120℃至约130℃，最优选为约130℃。优选加热约至少1分钟，更优选为约1至约30分钟，再更优选为约10至约20分钟，最优选为约15分钟。如果需要，上面概括的第一和第二步可以颠倒次序，或者只有两个步骤中的一个被应用。当灭菌用不是在引起气体和气体前体填充的微球体爆裂的温度的热灭菌的方法进行时，灭菌可以紧接着气体填充的泡囊的形成而进行，并且是优选的。例如，γ射线可在气体填充的泡囊形成之前和/或之后被使用。应用气体前体除前述方案外，也可用含于类脂基的泡囊内的气体前体，它可由被给药的患者组织的温度、光或pH或其它性质活化，从捕集在类脂基的泡囊内的液体或固体相变为气态，膨胀产生用于本发明的稳定的充气的泡囊。此技术详细描述于1993年11月30日提出的专利申请号08/160232和08/159687中，它们都被全文引作本文的参考。制备气体前体填充的泡囊的技术通常类似于本文中描述的用于制备气体填充的泡囊的技术，所不同的是用气体前体替代气体。活化气体前体的优选方法是温度。活化或转变温度，和类似术语是指气体前体的沸点，在该温度下，气体前体从液体向气相的相变发生。有用的气体前体是那些具有在约-100℃至70℃范围的沸点的气体。活化温度对于各个气体前体是特定的。约37℃，或人类体温的活化温度对于本发明的气体前体是优选的。这样，液体气体前体在37℃被活化变为气体。然而，气体前体可以液体或气相用于本发明的方法。制备用于本发明的MRI对比剂的方法可在低于气体前体沸点进行，以使液体被掺入泡囊内。另外，所说的方法可在气体前体的沸点进行以使气体被掺入泡囊内。对于具有低沸点温度的气体前体，液体前体可用冷至低温的微流态剂装置乳化。沸点也可用液体介质中的溶剂降低以便以液体形成应用前体。该方法也可以在整个过程中温度被增加而进行，使工艺以气体的气体前体开始，以气体结束。气体前体可被选择以在目标组织或流体中就地形成气体，即当其进入患者或动物体，使用前，储存期间，和制造期间。生产温度活化的气体和气体前体填充的泡囊的方法可在低于气体前体沸点的温度下进行。在此方案中，气体前体被捕集到泡囊内使相变在生产期间不发生。实际上，气体和气体前体填充的泡囊以气体前体的液相生产。相变的活化可在温度被允许超过前体的沸点的温度的任何时候进行。而且，在已知液体气体前体的微滴内液体的量时，达到气相后泡囊的大小可被测定。另外，气体前体可被用于产生在用前预先形成的稳定的充气泡囊。在此方案中，气体前体在低于各个气体前体的液-气相变温度的温度下被加到装有悬浮的和/或稳定介质的容器中。如果温度超出，乳液在气体前体和液体溶液之间形成，气体前体从液体向气态相变。作为加热和气体形成的结果，气体置换液体悬浮液上部空间内的空气以形成捕集气体前体的气体，周围气体(例如空气)，或共同捕集气相气体前体的周转空气的充气类脂球。这一相变可适用于MRI对比介质的最佳混合和稳定化。例如，气体前体，全氟丁烷，可被捕集在生物共溶的类脂或其它稳定化合物内，随着温度升高超过4℃(全氟丁烷的沸点)，稳定化合物捕集的全氟丁烷气体产生。作为附加的例子，气体前体全氟丁烷，可被悬浮于含有乳化剂和稳定化剂如甘油或丙二醇的水悬浮液中，并用商用涡旋机涡旋。涡旋在足够低的使气体前体为液体的温度开始，并继续，样品的温度上升经过从液全向气态的相变温度。在这类操作中，在微乳化过程中，前体转化为气态。在适当的稳定化剂存在下，出乎意料地，产生稳定的充气泡囊。相应地，气体前体可被选择以在体内形成充气的泡囊或被设计成在生产过程中，或贮存时，或使用之前的某时间就地产生充气泡囊。作为本发明的另一方案，通过预先形成气体前体的液相进入水乳液中并保持已知大小，一旦实现相变为气态微泡的最大体积可用理想气体定律确定。为了从气体前体制造充气的泡囊，气相被假设瞬间形成，并且没有新形成的泡囊的气体由于扩散到液体(通常是天然含水的)中而消耗。因而，从乳液中已知液体的体积可以预测充气泡囊的大小上限。根据本发明，稳定化合物如类脂的乳液，气体前体，含固定大小液体的微滴可被配制，以达到特定的温度，气体前体的沸点，微滴将膨胀成确定大小的充气泡囊。确定大小代表上限至实际大小，因为诸如气体扩散到溶液中，失去气体到大气中，和增加压力的作用之类的因素是理想气体定律不能解决的因素。理想气体定律和用于计算从液体至气态相变时气泡体积的增加方程如下PV＝nRT其中P＝以大气压为单位的压力V＝以升为单位的体积n＝气体摩尔数T＝以°K为单位的温度R＝理想气体常数＝22.4L大气压度-1摩尔-1由液体乳液中液体的体积、密度和温度等，液体前体的量(例如摩尔数)以集体一前体的体积可被计算。当转化为气体时，将膨胀为已知体积的泡囊。计算的体积将反映充气泡囊的大小的上限，假设瞬间膨胀为充气的泡囊并且在膨胀的时间内可忽略气体的扩散。这样，对于在乳液中处于液态的前体的稳定化，其中前体微滴是球形的，前体微滴的体积由如下方程测定体积(球)＝4/3πr3其中r＝球的半径这样，一旦体积被预定，并知道液体在所需温度的密度，微滴中液体(气体前体)的量可被测定。为更进一步说明，可采用下列公式计算V气＝4/3π(r气)3由理想气体定律PV＝nRT代入V气＝nRT/P气或(A)n＝4/3[πr气3]P/RT数量n＝4/3[πr气3P/RT]*MWn变回为液体体积(B)V液＝[4/3[πr气3]P/RT]*MWn/D]其中D＝前体的密度解液体微滴的直径(C)直径/2＝[3/4π[4/3*[πr气3]P/RT]MWn/D]1/3简化为直径＝2[[r气3]P/RT[MWn/D]]1/3作为制备用作本发明MRI对比剂的所需大小的泡囊的另外的手段，用稳定化合物/前体液体微的体积和特定的半经，可以用适当大小的过滤器以确定气体前体微滴的大小为适当半径的球体。代表性的气体前体可用于形成规定尺寸例如10μ直径的泡囊。在本实施例中在人的血流中形成泡囊，因此典型的温度是37℃或310°K。在1大气压下和利用(A)中的等式，填充10μ直径的泡囊的体积需要7.54×10-17摩尔的气体前体。利用上面计算出的量的气体前体，和具有76.11的分子量，32.5℃的沸点和在20℃时0.7789g/ml-1的密度的1-氟丁烷，进一步计算预测对于10μ的泡囊需要5.74×10-15克的该前体。进一步外推，并且通过密度用等式(B)进一步预测形成最高限度为10μ的泡囊需要8.47×10-16毫升的液体前体。最后，利用等式(C)，制备最高限度为10μ的气体前体填充的泡囊需要形成半径为0.0272μ或相应的0.0544μ的直径的液滴乳液。特定大小的乳液可以通过用合适大小的过滤器容易地实现。另外，如可见的，必须用于形成规定大小的气体前体微滴的过滤器的大小，该规格的过滤器也足以除去任何可能的细菌污染，因而，也可用作灭菌过滤。在本发明的方法中用于制备作为同步磁共振成象聚焦的非侵入性超声对比剂的充气泡囊的此方案可以被用于由温度活化的所有气体前体。实际上，降低溶剂系统的凝固点允许使用在低于0℃的温度进行液-气相变的气体前体。溶剂系统可被选择以提供用于悬浮气体前体的介质。例如，可混溶于缓冲的盐水中的20％丙二醇显示的低于单独水的凝固点。通过增加丙二醇的量或加入诸如氯化物的物质，凝固点可以进一步降低。适当溶剂系统的选择可通过物理方法等确定。当物质、固体或液体，本文称作溶质，被溶于溶剂、诸如水基缓冲液，凝固点被降低，其量取决于溶液组成。这样，如Wall定义的，可以由下列方程表达溶剂的凝固点降低Inxa＝In(1-xb)＝ΔH熔/R(1/T0-1/T)其中xa＝溶剂的摩尔分数xb＝溶质的摩尔分数ΔH熔＝溶剂的熔化热T0＝溶剂的正常凝固点通过解方程产生溶剂的正常凝固点。如果xb相对小于xa，上述方程可被写作xb＝ΔH熔/R[T-To/ToT]≈ΔH熔ΔT/RT02上面的假设温度的变化ΔT小于T2，该方程可以进一步简化，假设溶质的浓度(以每千克溶质中的摩尔数)可以重量摩尔浓度m表示，则xb＝m/[m+1000/ma]≈mMa/1000其中Ma＝溶剂的分子量，和m＝以每1000克摩尔为单位的溶质的重量摩尔浓度。代入分数xbΔT＝[MaRTo2/1000ΔH熔]m或ΔT＝Kfm，其中Kf=MaRTo2/1000ΔH熔Kf指摩尔凝固点并对于水在1大气压下等于每单位摩尔浓度1.86度。上述方程可被用于精确测量用于本发明的气体前体填充的泡囊的摩尔凝固点。因此，上述方程可被用于估算凝固点降低并测定将溶剂的凝固温度降到适当值所需的液体或固体溶质的适当浓度。制备温度活化的气体和气体前体填充的泡囊的方法包括(a)涡旋用于本发明的气体前体填充的泡囊的水悬浮液；此方法的可变因素包括摇动前任意地高压灭菌，选择性地加热气体前体和类脂的水悬浮液，选择性地给装悬浮液的容器开口，选择性地摇动或使气体前体泡囊自发形成并冷却气体前体填充的泡囊悬浮液，选择性地将气体前体和类脂的水悬浮液挤过约0.22μ的过滤器，另外，过滤可在产生的泡囊的体内给药期间进行，应用约0.22μ的过滤器；(b)进行微乳化，其中本发明的气体和气体前体填充的泡囊的水悬浮通过在给患者给药前搅动和加热以形成泡囊被乳化；和(c)通过加热，和/或搅动形成气体前体在类脂中的悬浮液，其中低密底气体和气体前体填充的泡囊通过膨胀和转换容器内的其它泡囊而漂浮到溶液的顶部，并将容器开口以释放空气；和(d)在任一上述方法中，用密闭的容器盛气体前体和稳定化合物如生物共溶的类脂的水悬浮液，所说的悬浮液被保留在气体前体的相变温度之下，接着高温灭菌将温度移到高于相变温度，选择性地摇动，或使气体前体泡囊自发形成，其中在密闭的容器中气体前体膨胀增加所说的容器中的压力，冷却充气的泡囊悬浮液，然后也可摇动。在摇动气体注入法之前，冻干可用于从稳定化合物中除去水和有机物。干燥-气体注入法可被用于从泡囊中除去水。通过在干燥的泡囊中预捕集气体前体(即干燥前)，温热后，气体前体将膨胀而填充泡囊。气体前体也可在其进行具空后被用于填充干燥的泡囊。如干燥的泡囊被保持在低于其凝胶态至液晶温度的温度下，干燥的空腔可用处于气态的气体前体缓慢地填充，例如，全氟丁烷可被用于填充由二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)组成的干燥在4℃(全氟丁烷的沸点)和低于4℃，生物共溶的类脂的相变温度之间。在此情况下，在约4℃至约5℃的温度填充泡囊将是最优选的。用于制备温度活化的气体前体填充的泡囊的优选方法包括在低于类脂的凝胶态向液晶态相变的温度，在气体前体存在下摇动具有诸如生物相溶类脂的稳定化化合物的水溶液。本发明也期望制备气体前体填充的泡囊之方法的应用，包括在气体前体存在下摇动包含稳定化合物如生物相溶性类脂的水溶液，并分离出用于MRI成象的所得到气体前体填充的泡囊。通过上述方法制备的泡囊这里被归于通过凝胶态摇动气体前体注入法制备的气体前体填充的泡囊。普通地，现有技术的充水脂质体常规地在用于制造它们的类脂的相变温度之上的温度形成，因为它们更有弹性，因而是可以液晶态用于生物体系。参见，例如，Szoka和Papahadjopoulos，Proc.Natl.Acad.Sci.1978，75，4194-4198。相对地，根据本文描述的优选方案制造的泡囊是气体前体填充的，它具有更大的弹性，因为气体前体在气体形成后比水溶液更有压缩性和曲折性。因此，气体前体填充的泡囊在低于类脂的相变温度的温度形成时可被用于生物体系，尽管凝胶相更有刚性。由本发明期望的方法提供在温度活化的气体前体存在下搅动含有稳定化合物，如生物相溶性类脂的水溶液。本文所用的摇动被定义为搅动水溶液使气体前体从周围环境被导入水溶液中的运动。任何类型的搅动水溶液并导致导入气体前体的运动都可被用于摇动。摇动必须是足够有力的以在一个时期后形成合适数量的泡囊。优选地，摇动是足够有力的，使泡囊在短的时期，如30分钟，优选20分钟内，更优选在10分钟内形成。摇动可以通过微乳化，通过微流化，例如，打漩，如涡旋，一侧至另一侧，或上下运动。在加入处于液态的气体前体的情况下，除上面提出的摇动法之外，声处理可被应用。而且，不同类型的运动可以组合，摇动可通过摇动装类脂水溶液的容器，或通过摇动容器内的水溶液而不摇动容器本身而进行。进一步地，摇动可以手动或机动。可被应用的机械摇动器包括，例如，摇动器平台，如VWRScientific(Crritos，CA)摇动器平台，微流化器，Wig-L-BugTM(CrescentDentalManufacturing，Inc.，Lyons，IL)，后者已被发现能产生特别好的结果，和机械涂料混合器，以及其它已知机器。产生摇动的其它手段包括在高速或高压下散发的气体前体的作用。也应该懂得，优选地，对于较大体积的水溶液，总力量了相应地增加。剧烈摇动被限定为每分钟至少约60次摇动运动，并且是优选的。剧烈摇动的一个例子，以每分钟至少1000转涡旋是更优选的。以每分钟1800转涡旋是最优选的。靠摇动的气体前体填充的泡囊的形成可通过在水溶液顶部的泡沫的存在检测。这样伴随由于泡沫的形成而产生的水溶液体积的减小。优选泡沫的最终体积为类脂水溶液初始体积的至少约两倍；更优选泡沫的最终体积为水溶液初始体积的至少约三倍；再更优选泡沫的最终体积为水溶液初始体积的至少约四倍；最优选所有的类脂水溶液都转化为泡沫。所需的摇动时间期限可通过检测泡沫的形成而测定。例如10ml类脂溶液在50ml离心管中被涡旋约15-20分钟，直至气体和气体前体填充的泡囊的粘度变得足够稠使其在打漩时不再粘在侧壁上。此时，泡沫将引起含气体和气体前体填充的泡囊的溶液升至30至35ml的水平。所需形成优选的泡沫水平的稳定化合物，尤其是类脂的浓度将随所用稳定化合物如生物相溶的类脂的类型而变化，并且一旦按本文公开的内容准备，将很容易被专业技术人员测定。例如，在优选的方案中，用于形成根据由本发明期望的方法的气体和气体前体填充的泡囊的1，2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)的浓度为约20mg/ml至约30mg/ml盐水溶液。用于优选方案中的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)的浓度为约5mg/ml至约10mg/ml盐水溶液。具体地，DPPC以浓度20mg/ml至30mg/ml，靠摇动，产生总的悬浮液和捕集的气体前体体积比单独的悬浮液体积大四倍。DSPC以浓度10mg/ml，靠摇动，产生完全没有任何液体悬浮液体积并含全部泡沫的总体积。本专业技术人员应该懂得，只要受本文公开的内容准备，用作原料的类脂和其它稳定化合物，或泡囊最终产物，可在进行本发明的方法之前或之后操作。例如，稳定化合物如生物共溶的类脂可被水合然后冻干，进行冷冻和熔融循环，或简单水合。在优选的方案中，在形成气体和气体前体填充的泡囊之前，类脂被水合，然后冻干。根据本发明期望的方法，诸如但不限于空气的气体的存在，也可由周围气氛提供。周围气氛可以是密闭容器内的气氛，或在非密闭容器内，可以是外部环境。另外，例如，气体可被注入或其它方式或加入具有类脂水溶液的容器内或类脂水溶液自身内以提供非空气的气体。不比空气重的气体被加到密闭的容器内，而比空气重的气体被加到密闭或非密闭的容器内。因此，本发明包括空气和/或其它与气体前体一起的共捕集。如已在上面与稳定化合物有关的段落中所述的，由本发明期望的优选方法在低于所用类脂的凝胶态向液晶态相变温度的温度进行。对“凝胶态向液晶态相变温度”，意思是指类脂双层将从凝胶态向液晶态转化的温度。参见，例如，Chapman等人，J.Biol.Chem.1974，249，2512-2512。因此，上述稳定化的泡囊前体可以与用于本发明其它稳定化泡囊相同的方式被使用，一旦通过施用于患者组织而活化，其中诸如温度或pH等因素可被用于引起气体的产生。优选地是本方案其中气体前体在接近所说的患者正常体温从液体向气态进行相变，并由所说的患者组织的温度活化以相变为气相。更优选地，本方法中患者组织是具有约37℃正常温度的人体组织，并且其中气体前体在接近37℃正常温度的人体组织，并且其中气体前体在接近37℃进行从液体到气态的相变。所有包括制备用于本发明的稳定化气体和气体前体填充的泡囊的上述方案，可被高压灭菌或灭菌过滤，如果这些过程在气体注入步骤之前或先于温度介导的悬浮液中温度敏感的气体前体的气体转化。另外，一种或多种抗菌剂和/或防腐剂可被包括在稳定化泡沫的制剂中，如苯甲酸钠，所有的季铵盐、叠氮化钠、methylparaben、propylparaben、山梨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、氯丁醇、脱氢乙酸、乙二胺、一硫代甘油、苯甲酸钾、偏亚硫酸氢钾、山梨酸钾、亚硫酸氢钠、二氧化硫和有机汞盐。这类灭菌，也可由其它常规手段如辐射实现，对于将稳定化微球体用于侵入性情况下如用于血管内或腹膜内将是必须的。合适的灭菌手段对于被稳定化气体和气体前体填充的泡囊和其应用的本发明所涉及的专业人员将是显而易见的。通常对比介质以水悬液形式贮存，但在干燥的泡囊或干燥的类脂球的情况下，对比介质可以用前预备好重组的干粉储存。本发明在下面所示的实例1-11中得到进一步证实。但是所提供的实施例不以任何方式限制本发明的范围。实施例实施例1将运铁蛋白结合到葡聚糖上，并且将其加入到铁盐溶液中。在装备有气压舱的热系统探测(HeatSystem，Farmingdale，N.Y.)声波处理机的厌氧环境的舱内通过将亚铁离子和三价铁离子的混合物溶解到水和pH为1.0的盐酸中，而制备超顺磁铁氧化物的溶液。利用标准尺寸的电极臂在介质/高功率的情况下激活声波处理机，当氧气穿过溶液气泡时，将0pH突然提高到pH＝12。结果是得到由磁铁矿、Fe3O4组成的铁氧化物的毫微颗粒。将毫微颗粒在正常盐水中洗涤，并且利用差级离心收获直径为20nm和更小的毫微颗粒。将这些毫微颗粒以10毫克/毫升的毫微颗粒的浓度悬浮于含有10毫克/毫升的二棕榈酰磷脂酰胆碱的正己烷中。将正己烷蒸发并且将包被了磷脂的铁氧化物的毫微颗粒冻干。因此，制备铁氧化物毫微颗粒，所述颗粒用携带运铁蛋白的葡聚糖包被。将浓度为10毫克/毫升的超顺磁铁氧化物与2毫克/毫升的全氟戊烷和含有10毫克/毫升的二油酰磷脂酰胆碱的20毫克/毫升的普卢兰尼克F-68在含有5.5％重量的甘露醇的无菌水中混合。将其微流体化，并且导致产生包被了运铁蛋白的全氟戊烷的胶体悬浮液，所述运铁蛋白以磁铁矿颗粒作为代表。将其静脉给药(剂量＝5毫升)到25岁年龄的被怀疑子宫外孕的雌性患者。由于运铁蛋白结合到胎盘组织，磁性标记的泡囊定位于子宫外孕，由MRI观察。对子宫胎盘组织使用高能连续波超声，2MHz，2.5瓦特/cm，由于泡囊导致的声波能量吸收量提高，然后超声波能量破坏子宫的胎盘组织。这避免了使用切开程序，例如剖腹术或更侵入性的操作例如剖腹镜，因为在磁共振指导下的超声治疗法通常经皮完成的，没有必要进行外科手术进入。实施例2在含有20毫克/毫升普卢兰尼克F-68和5.5％重量的甘露醇的10毫克/毫升的磷脂(82摩尔％DPPC，7摩尔％DPPE-PEG5000和10摩尔％DPPA和1摩尔％DPPE-PEG5000抗血纤维蛋白抗体)中制备全氟己烷(0.2毫克/毫升)和全氟戊烷(0.2毫克/毫升)的胶悬体。向其中加入5毫克/毫升的铁氧化物毫微颗粒并且如前面实施例所述将该材料微流体化。将该物质给怀疑患有血管血栓的患者静脉给药。用超导量子INFEROMETRY装置(SQUID)磁场计，一种磁成象类型对患者身体扫描，确定磁化率明显提高的区域在患者的额骨静脉。通过超声成象证实凝块的存在。然后将500毫瓦/cm2的高能量超声波用于结合泡囊的凝块区域。在SQUID或磁场计的指导下完成超声处理。在超声传感器上安装SQUID，作为传感器的一部分。当超声处理出现时，用磁场计可检测到磁化率的变化。微泡囊导致声音能量的吸收提高；在超声成象或磁成象中容易看到在乳化液中全氟己烷从液体到气体的相转变，因为在热扩张期间泡囊扩张，导致凝块局部裂解，并且减轻使用治疗血栓的非侵入性外科手术。实施例3将在微泡囊膜上浸透顺磁铁氧化物颗粒的气体填充的微泡囊注射到肘前的窝。泡囊首先被淋巴管接纳，在用超导量子INFEROMETRY装置(SQUID)进行的磁共振中鉴定为载有肿瘤的淋巴结的清晰的轮廓。根据对淋巴结的鉴定，然后使用针对鉴定载有肿瘤的聚焦的超声传感器，在SQUID指导下使用连续的超声波排序。制备微泡囊以便共振和释放热能形式的能量，从而加热，随后破坏肿瘤。利用SQUID，进行再次磁共振成象，在淋巴系统中载有肿瘤的成象不再可鉴定，说明肿瘤被破坏，从而提高了非侵入性外科手术技术。实施例4在美国专利5,312,617中公开的由N，N’-双-(羧基-癸基酰胺甲基-N-2，3-二羟基丙基)-1，2-乙二胺-N，N’二乙酸锰(MN-EDTA-DDP)和Mn-EDTA-ODP，一种顺磁复合物制备了气体填充的微泡囊(该文献引入本文作为参考)，将该泡囊注射到患有恶性肿瘤的患者中。利用MRI鉴定淋巴链中的肿瘤的精确尺寸和位点，并且用磁共振成象和与磁共振成象相溶的传感器同时进行超声技术处理，操作是在1.5瓦/cm2和0.75MHz的频率进行的。气泡的存在导致沉积的能量提高，该组织加热以及局部空穴。采用在装备了回声平面成象梯度的机器上进行同步的磁共振成象而非侵入性地监测组织坏死的程度以及组织的温度，因此实现了非侵入性外科手术。实施例5对于患有脑动静脉畸形(AVM)的患者，制备头盖骨挡板，外科手术暴露硬脑膜。将患者置于MRT-0.5特斯拉，干涉磁共振成象技术系统，(GEMedicalSystem，Milwaukee，WI)。利用这种磁共振系统可以在有同步的磁共振成象术的外科手术期间进入患者。用0.2毫升/千克的AerosomesTM注射到患者，所述AerosomesTM由2毫克/毫升的类脂组成，所述类脂含有75摩尔％DPPC，8摩尔％DPPE-PEG5000和8摩尔％DPPA和9摩尔％血小板激活因子(PAF)、AvantiPolarLipids、空气和全氟丁烷气体的混合物捕获的AlabasterAlabama。使用PAF的目的是在从AerosomesTM释放PAF之后将血小板激活，以便刺激AVM的血栓形成。在磁共振成象过程中，装备了成象和治疗功能的高能量的磁共振相溶的超声传感器定位于AVM。在静脉注射AerosomesTM之后，它们穿过大导管，并且进行AVM的微循环。利用磁共振成象技术和超声术容易看到微泡。在磁共振成象时，在通过AVM转移期间获得的梯度回声明亮的血成象上微泡描述为信号空白，在超声术中气泡表现为雪暴似的透明斑反射。将超声传感器集中于AVM，以便超声显示的病灶区域相当于血管的病灶。当超声术的动力水平提高时(例如高达几瓦)实施同步的磁共振成象技术和超声术。在超声术中从空穴的辐射阻碍了许多骨骼的观察，磁共振仍然显示异常详细的周围组织。异常执行高能量超声术的外科医生能更好地控制靶击，射击和高能量传感器的能量水平并且避免损坏关键的周围大脑血管结构。该步骤导致AVM，凝结的坏死区域，以及血管病灶血栓的烧蚀。在该步骤结束时在超声术中用于组织内凝结的坏死，气泡的集合，大多数的骨骼的成象受到阻碍，但是磁共振成象显示了整个外科手术区域以及外科手术对处理的和周围的组织的影响。实施例6用MRI对怀疑有出血的受伤牺牲者进行扫描。扫描显示脾脏出血。将上述实施例中使用的Aerosomes静脉注射，不同的是Aerosomes也捕获1毫克/毫升的凝血酶，同时进行同步的磁共振成象技术和超声成象技术。当Aerosomes穿过脾的动脉，外科医生将磁共振相容的超声传感器的超声动力增加到约1.0瓦/cm2，并且Aerosomes爆开释放出PAF和凝血酶。获得血栓并且出血被停止。同步的磁共振血管造影术证实脾动脉血栓的形成。该侵入性程度较低到最小的步骤是较便宜的并且比常规切开外科手术较少导致发病。实施例7给患有乳腺癌的患者静脉注射100毫升的全氟戊烷泡囊，上述泡囊用磷脂、82摩尔％DPPC、8摩尔％DPPE-PEG2000和10摩尔％DPPA(平均直径＝约1微米)和10摩尔％烷基化的携带锰的抗体的复合物(Mn-EDTA-ODP)、抗乳腺癌(人)CA-15-3的单克隆抗体、抗人乳腺癌的IgG1(SIGNETLABS，Dedham，MA)包被。泡囊还含有10摩尔％的结合到泡囊膜上的阿霉素的烷基化衍生物。四小时之后以MRI给患者扫描。在腋下鉴定出加强的淋巴结，表明转移性的疾病。磁共振相溶的1MHz超声探针定位于淋巴结，将200毫瓦/cm2的高能量的连续超声波加到该淋巴结。以商品磁铁例如1.5特斯拉(GESigmaMilwaukee，WI)，利用快速的脉冲序列，例如SpoiledGRASS，TR＝30毫秒和TE＝5毫秒，以30°的急转角进行实数时间同步的磁共振成象术。当加热期间泡囊被控制时，磁共振成象术上可以看到泡囊为低信号强度的增加区域，它对应于由泡囊引起的磁化率区域。当泡囊爆开时，可看到更能说明的次强度的瞬间区域。在泡囊爆开和清除之后泡囊消失。由于泡囊爆开在瘤形成的淋巴结中阿霉素前药被释放并且被激活。实施例8在装备有气压舱的热系统探测(HeatSystem，Farmingdale，N.Y.)声波处理机的厌氧环境的舱内，通过将亚铁离子和三价铁离子盐的混合物溶解到水和pH1.0的盐酸，制备超顺磁铁氧化物。利用标准尺寸的电极臂在介质/高功率的情况下激活声波处理机，当氧气穿过溶液气泡时，将pH突然提高到pH＝12。该结果是得到由磁铁矿、Fe3O4组成的铁氧化物的毫微颗粒。将毫微颗粒在正常盐水中洗涤，并且利用差级离心收获直径为20nm和更小的毫微颗粒。将这些毫微颗粒以10毫克/毫升的毫微颗粒的浓度悬浮于含有10毫克/毫升的二棕榈酰磷脂酰胆碱的正己烷中。将正己烷蒸发并且将包被了磷脂的铁氧化物的毫微颗粒冻干。然后将10％重量的包被了磷脂的铁氧化物的毫瓦颗粒加入到1毫克/毫升的磷脂中，所述磷脂由82摩尔％二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、8摩尔％二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PEG5000(DPPE-PEG5000)和8摩尔％二棕榈酰磷脂酸(DPPA)和2摩尔％棕榈酰二氨二氯络铂衍生物。将磷脂、磷脂包被的铁氧化物和棕榈酰化前药的混合物以1毫克/毫升的磷脂总浓度悬浮于密封的无菌容器中的普通盐水中，该容器中全部空间有全氟丁烷气体。将该物质在Wig-L-BugTM中以4200rpm振摇2小时，导致泡囊携带磷脂包被的前药，在其表面装饰了铁液化气毫微颗粒。将20毫升剂量的泡囊(平均直径＝约2微米，气泡浓度＝1×109/毫升)静脉注射到患者，利用磁共振成象技术获得快速的GRASS序列。在磁共振成象技术中容易看到铁氧化物标记的泡囊为引起次强度区域的磁化剂。证明基于前药泡囊的对比剂在形成血管的肿瘤的区域涉及淋巴结和其它组织中积累。按如上所述在磁共振指导下使用1MHz超声波使泡囊爆开并且获得局部药物的释放。实施例9将抗肌球蛋白抗体，ChickenMuscle，CatalogueNo.476123，(CALBIOCHEM，Jolla，CA)结合到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。将其0.1毫克/毫升加入到无菌水中的5.5％重量的甘露醇中的浓度为0.1毫克/毫升全氟戊烷以及5毫克/毫升的磷脂(90摩尔％的DPPC和10摩尔％DPPA)。用氧和氧-17使该混合物产生气泡，然后利用微流体化计(Microfluidics，Newton，MA)以16000psi使其微乳化20轮次，导致携带乳化抗体的全氟戊烷的胶体。将10毫升的该材料注射到怀疑心肌梗塞的患者并且进行磁共振成象术。在快速的GRASS磁共振成象技术证明在梗塞的心肌层区域是磁化率提高的区域。在心肌层定位磁共振相容的连续的超声波传感器，用0.100瓦/cm2超声能量处理心肌层。这导致气泡爆开并且将氧气局部释放到缺血性组织。实施例10按照实施例9所述制备泡囊，所不同的是用阳离子磷脂DOTMA，N-[1(-2，3-二油酰氧)丙基]N，N’-氯化三甲基铵替代DPPA和用DPPE替代DPPC。然后如上所述制备携带抗体的全氟戊烷的胶体颗粒，在全氟戊烷内装载了氧-17气体。然后将10毫克/毫升的编码血管表皮生长因子(VEGF)的基因的DNA加入并且在4℃，低动力装置将该悬浮液旋转2分钟。对怀疑心肌梗塞的患者进行磁共振成象技术。在对比剂给药后约30分钟在心肌层鉴定低信号强度的一个区域。将磁共振相容的超声传感器集中于缺血性/梗塞的心肌层区域，利用梯度回声的回声平板成象技术在装备了共振梯度，(AdvancedNMR，Woburn，MA)，被改型的1.5特斯拉(GESigmaSystem，Milwaukee，WI))的磁共振系统进行实数时间的同步磁共振成象技术，全氟戊烷微泡发生“爆开”。这导致编码VEGF的基因在梗塞的/缺血性心肌层中局部整合并且局部基因表达。新的血管对VEGF发生应答而增殖，新血管的生长提高。这导致更健康的区域性心肌层。实施例11通过用从全氟丁烷和氧-16的混合物制备的气体的前部空间摇动类脂82摩尔％DPPC，7摩尔％DPPE-PEG5000和5摩尔％DPPA和6摩尔％DOTMA的混合物而制备阳离子泡囊。在摇动之后，如在前面用Wig-L-BugTM的实施例中公开的，加入100毫克/毫升的编码VEGF的基因的DNA，将该混合物缓慢旋转1分钟。这导致DNA吸收到微泡囊的表面。对于在磁共振下观察，较高数量的泡囊比泡囊磁标记更是必要，但是在T2加权的旋转回声或快速旋转回声或梯度回声脉冲序列仍检测到泡囊。对于患有外周血管疾病的涉及较低的端点的糖尿病患者，利用2DTime的Flight脉冲序列进行磁共振血管造影术(MRA)，一种类型的磁共振成象技术。在腘动脉显示显著的变狭。将携带DNA的微泡囊静脉给药并且基于来自MRI和超声术的泡囊信号，在皮肤表面的磁共振成象技术的指导下使用高能量的超声波处理以便将能量聚焦于腘动脉的变狭区域。这导致在动脉变狭位点局部的泡囊捕获和基因释放。VEGF的局部表达促进了旁支和新导管的形成，从而改善了血向远端腿的流动。在本文中记载和描述的所有专利，专利申请和出版物其全部引入作为本文的参考。除了本文中描述以外，根据前面的描述对本发明作各种修饰对本领域内技术人员而言是显而易见的。所述修饰都在所附的权利要求的范围内。权利要求1.一种磁共振聚焦的用于外科手术超声术的方法，包括以用于磁共振成象技术的对比介质给需要外科手术的患者给药，所述对比介质含有气体填充的泡囊，用磁共振成象技术，利用所述的对比介质扫描所述的患者，以鉴定患者的需要外科手术的区域，以及给所述区域应用超声术以便实施所述的外科手术。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的超声技术的应用是与第二个扫描步骤同步进行的，从而用磁共振成象技术扫描所述的患者。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的超声技术的应用之后跟随第二个扫描步骤，从而用磁共振成象技术扫描所述的患者。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的外科手术是在下列区域之一完成的血管、心血管、胃肠道、鼻内管道、听觉管道、眼内区域、腹膜内区域、肾、尿道、生殖泌尿管道、脑、脊柱、肺区域和软组织。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的泡囊包含靶击药剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体填充的泡囊进一步包括治疗剂，在超声技术应用时所述治疗剂被释放。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的治疗剂选自于下列组寡聚核苷酸序列、反义序列、抗体、和化疗药剂。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的超声术修复所述患者的所述区域的孔。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的孔是在所述患者的血管系统。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体填充的泡囊是静脉内给药。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体是选自于下列一组气体空气、氮气、二氧化碳、氧气、氟、氦、氩、氙和氖。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体是氟化的气体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的氟化气体是选自于下列一组气体全氟化碳和硫的六氟盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的全氟化碳气体选自于下列一组气体全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟己烷和全氟戊烷。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体是17O。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述的对比介质进一步包括顺磁剂或超顺磁剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的对比剂是顺磁剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的顺磁剂包括选自于下列一组的顺磁离子过渡元素，镧系和锕系元素。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的顺磁离子是选自于下列一组元素Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)及Dy(III)。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的顺磁离子是Mn(II)。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述的顺磁剂包括硝基氧。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述的对比剂是超顺磁剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的超顺磁剂包括金属氧化物或金属硫化物。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述的超顺磁剂包括金属氧化物，其中金属是铁。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述的超顺磁剂是铁蛋白、铁、磁铁氧化物、γ-Fe2O3、铁酸锰、铁酸钴和铁酸镍。26.一种磁共振聚焦的用于外科手术的超声术的方法，包括以用于磁共振成象技术的对比介质给需要外科手术的患者给药，所述对比介质含有气体前体填充的泡囊，使气体前体发生从液体到气体的相转变，用磁共振成象技术，利用所述的对比介质扫描所述的患者，以鉴定患者的需要外科手术的区域，以及给所述区域应用超声术以便实施所述的外科手术。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述的气体前体从液体到气体的相转变和用磁共振成象是同步发生的。28.利用磁共振聚焦的治疗超声技术使治疗化合物在患者的特定区域控制释放的方法，该方法包括以用于磁共振成象技术的对比介质给需要外科手术的患者给药，所述对比介质含有气体填充的泡囊和治疗化合物；用磁共振成象技术，利用所述的对比介质扫描所述的患者，以确定在该区泡囊的存在，以及给所述区域应用超声术以便使所述的泡囊破裂从而在该区域释放治疗化合物。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体填充的泡囊是用19F填充的，所述磁共振成象技术是核磁共振技术。30.根据权利要求1所述的方法，其证实但是气体填充的泡囊是组织间隙给药的。31.根据权利要求1所述的方法，其中所述的气体选自于下列一组气体铷加强的氙，铷加强的氩，铷加强的氦，和铷加强的氖。全文摘要通过将磁共振成象(MRI)对比介质给患者给药,然后采用MRI技术对患者扫描并且然后利用超声实施手术的磁共振聚焦的外科超声术的新方法,其中所述对比介质包含气体填充的泡囊。这些方法也可以使用包含气体前体填充的泡囊的MRI对比介质,所述泡囊在给药之后在体内完成从液体到气体的相转变。另外,MRI对比介质含有治疗化合物。文档编号A61B8/13GK1180304SQ96192434公开日1998年4月29日申请日期1996年3月6日优先权日1996年3月6日发明者埃文·C·翁格尔申请人:ImaRx药物公司