用于控释药物传递装置的速率控制膜的制作方法

专利名称：：用于控释药物传递装置的速率控制膜的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包括速率控制膜的药物传递装置，以控制从装置向病人释放药物的速率。更具体的是，本发明涉及用于药物传递装置的速率控制膜，其特征在于它经受了本发明的退火过程。本发明的速率控制膜，特别是在贮存时间方面，显示出改进的膜性能。
背景技术：
：使用速率控制膜控制药物从药物传递装置的传递是公知的。例如，美国专利3，797，494、4，031，894、4，201，211、4，379，454、4，436，741、4，588，580、4，615，699、4，661，105、4，681，584、4，698，062、4，725，272、4，832，953、4，908，027、5，004，610、5，310，559、5，342，623、5，344，656和5，364，630揭示了包括速率控制膜的透皮药物传递装置，在此引证所述专利的全文供参考。如这些专利所揭示的，各种材料，包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯可用来形成用于透皮药物传递系统的速率控制膜。K．P．R．Chowdary等在“制备和评估乙酸纤维素膜作为透皮使用的速率控制膜(PreparationandEvaluationofCelluloseAcetateFilmsasRateControllingMembranesforTransdermalUse″[IndianDrugs29(7)]一文里揭示了用于形成透皮药物传递装置所用的速率控制膜的其它材料。对于选定的膜材料，将聚合物粒料转化为膜后，如上面列出的美国专利3，797，494所述，这样能达到透皮药物传递装置所需的速率控制改变速率控制膜的组成、孔径或厚度，通过合适的配方调节给予的药物制剂的粘度，或将膜的孔浸渍在扩散介质里。然后将速率控制膜装入透皮药物传递装置里，对其没有另外的处理。包括速率控制膜的由扩散和渗透驱动的吸收液体的剂型在现有技术中也是已知的。例如，美国专利3，845，770和3，916，899，在此引证供参考，揭示了一种装置，它包括围绕在含有供传递到病人的药物的小室周围的壁。装置的壁对液体是可渗透通过的。这样从装置里释放药物被吸收的液体经壁进入装置，其速率由壁的通透性和跨壁的渗透压梯度决定。美国专利3，987，790、4，111，202、4，111，203、4，203，439、4，327，725、4，612，008、4，865，845、5，034，229、5，057，318、5，059，423、5，110，596、5，112，614、5，137，727、5，234，692和5，234，693揭示了其它由扩散和渗透驱动的吸收液体的剂型，所有上述专利在此引证供参考。另外，美国专利4，931，295、5，024，842和5，160，743揭示了包括围绕着药物的包衣的剂型。包衣包括水溶性外包衣聚合物和下层包衣。使外包衣和下层包衣退火，得到连续的围绕着药物的不溶性膜或薄膜，它在使用的水环境里溶解。与现有技术的由热塑性聚合物形成速率控制膜相关的一个问题在于，加工后经长时间，由于微区结构的相分离而发生形态上的变化。这些形态上的变化会改变膜功能。例如，通过吸收液体的装置的膜的水渗透或水摄入速率可能随时间而改变，导致装置的渗透性前后不一致。与现有技术在控释药物传递装置里使用的未经退火的速率控制膜有关的另一个问题是，在贮存期里，特别是当这类装置暴露于较高的温度时，膜的渗透性会改变。若发生了这样的情况，系统不再有作为贮存时间的函数保持稳定的药物释放速率。例如，由于系统暴露于较高的温度而使速率控制膜对药物的渗透性的增加超过优选的范围时，这尤为不利。改变给药速率会影响疗效，并导致不需要的副作用。本
技术领域：
的普通人员可以知道，贮存时药物传递装置的速率控制膜性能的改变会在有速率控制膜的任何装置里发生，并引起很严重的问题。术语简述本文使用的术语“药物”有最广的含义，表示预期对应用其的生物体产生某种生物学的、有益的、治疗的或其它预期作用(如渗透增强作用)的任何物质。本文使用的术语“个体”表示活的哺乳动物，包括，但不限于，人体或其它灵长类动物、家畜和牛、猪和马等运动动物，和猫和狗等宠物。本文使用的术语“膜性能”指膜的性质，它会影响其中使用膜的药物传递装置所要求的速率的控制程度，膜的性质包括，如药物的渗透性、水的渗透性和／或水的摄入。本文使用的术语“透皮”指经皮肤给药和经粘膜给药，即药物通过皮肤或粘膜组织进入全身循环。发明概述根据本发明，准备用于控释药物传递装置的速率控制膜在装入药物传递装置前或后进行退火步骤的预处理。本发明的退火步骤能提供在一定的时间里膜性能前后一致的速率控制膜。在一个实施方案里，本发明经退火的速率控制膜包括，与未经退火的膜相比，其渗透性增加，这一类膜特别是在整个贮存时间内对热瞬态更有预见性。根据另一个实施方案，经过本发明退火步骤处理的速率控制膜即使在较高的温度贮存后其渗透性也能保持在较好的范围里。因此，本发明的一个方面是提供用于控释药物传递装置的速率控制膜，所述的膜克服了现有技术速率控制膜的不足。本发明的另一方面提供了在一定时间里显示前后一致的膜性能的速率控制膜。本发明的另一方面是提供用于透皮药物传递系统的速率控制膜，所述的膜对于热瞬态具有更可预见的药物渗透性。本发明的另一方面是提供用于透皮药物释放装置的速率控制膜，所述的膜具有作为贮存时间的函数的稳定的药物渗透性。本发明的另一方面是提供用于透皮药物传递装置的速率控制膜，所述的膜能增加药物渗透性。本发明的再一方面提供了用于吸收液体的药物传递装置的速率控制膜，所述的膜在一定的贮存时间里显示前后一致的水渗透性和水摄入性。因此，本发明包括下列单独或组合的方面一种用于控释药物传递装置的速率控制膜，其特征在于使所述的膜经受比膜聚合物熔点低约30℃到约5℃的高温，持续约1-250小时，然后装入传递装置。膜材料可选自乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯共聚物，聚烯烃，包括环氧乙烷共聚物，如Engage(DuPontDowElastomers)，聚酰胺，纤维素类物质，聚氨酯，聚醚嵌段酰胺共聚物，如PEBAX(ElfAtochemNorthAmerica，Inc．)和聚乙酸乙烯酯。装置可为透皮药物传递装置，它包括在背衬层和接触粘合层之间的药物贮存层，其中速率控制膜在药物贮存层的近皮肤侧。药物贮器也可含有一种或多种渗透增强剂和／或其它赋形剂。装置可为透皮药物传递装置，它包括背衬层，在背衬层近皮肤侧的含有渗透增强剂的渗透增强剂贮器，在渗透增强剂贮器近皮肤侧的含有至少一种透皮给予的药物的药物贮存层，和用于保持所述药物装置与皮肤的药物传递关系的手段，其中速率控制膜位于渗透增强剂贮器和药物贮器之间。另外，膜可被密封于吸收液体的药物传递装置的不可渗透的贮器的一端的内表面，其中吸收液体的药物传递装置包括不可渗透的贮器，它含有一个活塞，所述的活塞将贮器分成了含药物的室和含水溶胀剂的室，其中含水溶胀剂的室包括有容纳膜的出口。含药物的层可包含亮丙瑞林(1euprolide)。膜在装入传递装置前可冷却到室温。另外，本发明涉及用于控释药物传递装置的速率控制膜的制备方法，包括a)将膜暴露于低于膜聚合物熔点约30℃到约5℃的预定温度；b)使膜在该预定温度下保持约1-250小时；和c)将所述的膜装入控释药物传递装置。本发明的这些和其它方面、特征和优点从下列更详细的阐述和附图里将更加明显。附图简述图1是可根据本发明使用的透皮治疗药物传递装置的一个实施方案的剖面图。图2是可根据本发明使用的透皮治疗药物传递装置的另一个实施方案的剖面图。图3是可根据本发明使用的透皮治疗药物传递装置的再一个实施方案的剖面图。图4是可根据本发明使用的吸收液体的药物传递装置的一个实施方案的剖面图。图5是未经退火的含9％乙酸乙烯酯的乙烯乙酸乙烯酯薄膜的DSC图，其中在-50℃到150℃范围里以10℃／分钟的速率加热。图6是退火的含9％乙酸乙烯酯的乙烯乙酸乙烯酯薄膜的DSC图，其中在-50℃到150℃范围里以10℃／分钟的速率加热。图7是来自经退火和未经退火的速率控制膜的本发明系统的芬太尼的体外皮肤流量的图。图8是来自经退火和未经退火的速率控制膜的本发明系统的乙醇的体外皮肤流量的图。图9是芬太尼的体外皮肤流量对退火温度所作的图。图10是显示退火和未退火聚氨酯膜的水摄入的图。图11是显示聚氨酯塞形膜的水摄入对退火时间所作的图。图12是显示对于包括经退火和未经退火的膜的系统来说，系统增加的重量对时间的图。图13是包括经退火和未经退火的膜的系统显示的平均系统释放速率对时间的图。图14和15是在干燥的或1％湿度条件的退火烘箱中退火的各种聚氨酯膜，其水摄入对退火温度的图。图16是显示退火温度和湿含量对聚氨酯硬片的熔融温度的影响的图。发明详述根据本发明，用于控释药物传递系统的速率控制膜经受了退火过程，所述的退火过程包括在聚合物粒料转变为膜之后或在其本身的转变过程中，使速率控制膜在特定的时间里经受退火温度(Ta)。使膜在退火温度下保持一段预定的时间，接着在0．1-150小时，优选地在0．1-48小时里冷却到室温。然后将膜装入控释药物传递系统。合适的退火条件根据特定的聚合物膜，基于其热性质，包括玻璃化温度Tg和熔点Tm，分子量，分子量分布和结晶动力学来选择。可选择较宽的退火条件范围。退火温度高于膜材料的Tg，低于Tm。在Tg和Tm中间处的Ta下发生的退火过程最为迅速。在刚好低于Tm的Ta处可观察到结晶的形成最大。本发明优选的退火温度在高于约30℃和比聚合物膜材料的熔点至少低5℃的范围里，优选地约为45℃-80℃的范围里。最好使膜在退火温度下保持约1-250小时，更优选的是约1-75小时。根据较佳实施方案，优选的是在退火步骤前让膜在室温下放置预定的时间使其弛豫。优选的实施方案涉及对热瞬态更可预见的速率控制膜。根据该实施方案，将经本发明退火过程的速率控制膜的渗透性在系统暴露于热瞬态之后维持在预定的最大水平以下。根据该实施方案退火的膜在整个给药期间对于预定的给药间隔提供了预定的传递速率。根据本发明特别优选的实施方案涉及包括乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的速率控制膜。所需的膜渗透性除了选择合适的退火条件之外还可通过合适地选择共聚物的乙酸乙烯酯(VA)的含量来达到。一般来说，膜的渗透性随着EVA膜的VA含量的降低而降低。根据该实施方案优选的退火条件包括在约45-75℃，最好在约52℃-72℃退火温度退火约1小时-72小时，最好约2-36小时，VA含量为4-18％，最好为5-12％。可用差示扫描量热法(DSC)分析测定膜退火的程度，这可用本
技术领域：
公知的方法来进行。优选的实施方案包括EVA共聚物速率控制膜，在大于约60℃的退火温度时注意到DSC图里出现明显的改变。在这些温度时，如图5和6可见，在约98℃下观察到第一个峰(Tm)，这在各个退火温度下基本上是一致的。但是，第二个峰，对未经退火的EVA膜(9％乙酸乙烯酯)在约51℃下观察到(图5)，在约40℃和更高的温度下退火时在较高的温度下出现(如图6所示，EVA(9％乙酸乙烯酯)膜在60℃下退火2小时，第二个峰在7l℃下出现)。EVA共聚物速率控制膜的优选实施方案涉及一种速率控制膜，其DSC图里的第二个峰在约51-80℃，最好在56-75℃温度下出现。另外，对于退火的EVA，优选地在约32-40℃的范围里观察到较不明显的第三个峰。根据包含聚氨酯膜的优选的实施方案，DSC分析显示，退火温度增加会导致熔点稍稍的增加。相似的是，湿含量从0稍稍上升到1％时会导致熔点的稍稍增加。根据该实施方案，优选地在干燥条件下退火。经过本发明退火过程的速率控制膜克服了现有技术中存在的不足。根据一个实施方案，根据本发明退火的膜与没有用本发明处理的膜相比，令人惊奇地使速率控制膜对药物的渗透性增加。这与由于经退火的速率控制膜的密度较高而对药物的渗透性降低的预期相反。例如，聚合物的密度和结晶度是影响聚合物渗透性系数的因素。一般来说，密度和结晶度越高，渗透性系数和所得的膜渗透性越低。参见“渗透和扩散数据(PermeabilityandDiffusionData)”聚合物手册，第3版，J．Bradley＆E．H．Immergut，J．Wiley，1989，第435页。虽然不为特定的理论所限制，发明者相信，根据该实施方案，本发明退火方法会明显增加与退火的膜的结晶区域连结的无定形相的运动，因此导致退火膜观察到的渗透性增加。本发明优选的实施方案涉及用于如图1所示的透皮药物传递装置的速率控制膜。在图1中，本发明的透皮治疗系统1包括由不可渗透的背衬2形成的袋、速率控制膜3和接触粘合层4，被可除去的保护性剥离内衬5所覆盖。不可渗透的背衬用来提供有药物溶解和悬浮于其中的凝胶形式的药物贮器6的中央容积。可采用轴向的接触粘合剂层4之外的手段使系统保持在皮肤上，例如在药物从系统流向皮肤的途径之外有一圈粘合剂。也可使用粘合剂覆盖层或诸如带子和弹性臂带的其它固定手段。现参见图2，它显示了本发明的透皮治疗系统的多层叠类型。装置10包括优选地为含有分散于其中的药物和渗透增强剂的骨架形式的药物贮器12。贮器12是夹在背衬层14和速率控制膜16之间的三明治形式，背衬层14较好地对药物和渗透增强剂混合物都不可渗透。图2中，药物贮器12由其粘度足以保持其形状的材料形成，优选的是聚合物材料。装置10通过接触粘合层18粘附于皮肤表面17。对于特定的制剂，粘合剂复盖层或其他固定手段可能比轴向接触粘合剂更好。应这样选择层18的粘合剂，使它与系统组分和皮肤相容，对药物或其它系统组分没有任何形式的相互作用而改变其功能。粘合剂层18可任选地含有增强剂和／或药物。可除去的衬里(未显示)通常沿着粘合剂层18的暴露表面，并在将装置10用于皮肤17之前除去。图3显示本发明的另一个实施方案，装置20放置在皮肤27上。在该实施方案里，透皮药物传递装置20包括有至少两个区域22和24的多层药物制剂／增强剂贮器21。区域22由基本上如图2揭示的药物贮器构成。区域24包括优选地由基本上与区域22使用的相同骨架构成的渗透增强剂贮器。区域24包括完全分散的渗透增强剂，没有任何过饱和的药物。用于控制渗透增强剂从区域24向区域22释放速率的速率控制膜23放置在两个区域之间。也可任选地使用用于控制增强剂和／或药物从区域22向皮肤释放速率的速率控制膜(未显示)，它在皮肤27和区域22之间存在。在装置20的药物制剂／增强剂贮器21上是不可渗透的背衬25和粘合剂覆盖物26。背衬层25优选地对药物和渗透增强剂不可渗透，优选地比区域24稍大，以防止区域24里的材料与覆盖层26里的粘合剂发生不利的相互作用。也可使用其它固定手段，如上述的同轴接触粘合剂。另外，优选地在装置上提供在使用前可除去的衬里(未显示)，并在将装置20用于皮肤27之前除去。速率控制膜可由可渗透的、半渗透的或微孔材料制成，这些材料是本
技术领域：
公知能控制药物进出传递装置的速率的材料，或是本文前面引证供参考的专利揭示的材料。合适的材料包括，但不限于，聚烯烃，包括聚乙烯、聚乙酸乙烯酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物。高密度聚乙烯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物代表本发明优选的速率控制膜材料。适合用于制造图1-3所示的透皮装置各层的各种合适材料是已知的或在本文前面引证供参考的专利里得以揭示。例如，构成图1-3的药物贮器／渗透增强剂贮器的基质可为凝胶或聚合物，包括水性或非水性组合物。例如，合适的基质材料包括，但不限于，天然和合成橡胶或其它聚合物材料、增稠的矿物油、硅酮液体、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或凡士林油。除了药物和渗透增强剂外，需要时，基质也可含有稳定剂、染料、颜料、惰性填充剂、增稠剂、赋形剂和其它本
技术领域：
已知的透皮传递装置的常规组分。本发明透皮治疗装置按本
技术领域：
已知的方法，如前述所列专利里的方法制备。图4显示了另一个优选的实施方案，它涉及用于，如前面列出的专利里揭示的吸收液体的装置(共同待批申请08／791，699，在此引证供参考)的扩散或渗透驱动的药物传递装置的膜。这些装置可植入个体使之以受控的方式在预定的给药时间里释放药物。一般来说，这些装置通过从外部环境吸收液体并释放相应量的药物来进行工作。这些系统的容积传递速率由设计、尺寸和速率控制膜的材料性质决定，与膜材料的水摄入性紧密相关。膜材料的水摄入性越高，水通过膜的渗透速率也越快。对于一些膜材料，如高摄入水的亲水性聚氨酯，软片段的无定形微区在控制水摄入上起很重要的作用，因此也对膜的水渗透速率有很重要的作用。可以预期，加工后，由于发生了相分离，材料膜的性能，如水摄入和水渗透速率会随时而发生改变。根据本发明的膜退火会加速形态改变并稳定膜性能，从而使膜的性能前后一致并可以预测。半结晶材料，如聚氨酯，退火也会加速硬片段和软片段的相分离，结果结晶(硬)片段结合在一起形成分散在连续的无定形(软)非晶体区域里的微晶区域。退火后，膜装入如图4所示的液体吸收装置。液体吸收装置30包括不可渗透的贮器32，它被活塞34划分成两个室。第一个室36适合容纳药物，第二个室38适合容纳液体吸收剂。优选的液体吸收剂是NaCl，它具有合适的成片剂，如聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠、水和聚丙烯酸钠。其它合适的液体吸收剂是如美国专利5，413，572(在此引证供参考)揭示的渗透剂和渗透聚合物。膜40与不可渗透贮器一端的内表面成密封关系。膜可为片状层或通过已知方法，如注入成型、挤出之类方法形成任何所需的形状。优选的实施方案包括如图4所示的膜塞。在图4所示的实施方案中，液体吸收装置30另外包括在反扩散螺纹调节出口44和在贮器32的内表面上的螺纹46之间形成的流动途径42。膜40控制吸收液体进入装置的速率，典型地由聚合物材料构成，所述的聚合物材料包括，但不限于，增塑的纤维素材料，诸如羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)的增强的聚甲基丙烯酸甲酯，和诸如聚氨酯和聚酰胺的热塑性弹性体材料，聚醚-聚酰胺共聚物，诸如PEBAX的聚醚嵌段酰胺共聚物，热塑性共聚聚酯之类。热塑性弹性体材料优选的是水摄入范围和水渗透值范围宽的材料，它们可注射成型并易于加工，水合时溶胀，可用于广泛用于垫圈和密封的硬度计。混合或未混合的聚氨酯是特别优选的膜材料。Tecophilic，一种水摄入性高的医用级脂族的聚醚聚氨酯，由ThermedicsInc．(美国马里兰州)制造，是特别优选的膜材料。可这样得到根据该实施方案的优选的膜功能，如水摄入性和水渗透性使低的和高的水摄入性材料混合，或直接合成具有不同水摄入性的材料。例如，Tecophilic由脂族“硬片段”和不同性质的聚乙二醇(PEG)和聚丁二醇(PTMG)的“软片段”构成，在聚合物合成阶段可改变PEG和PTMG的性质，以得到所需的水摄入性和水渗透性。一般来说，水摄入性高和水渗透性高的材料包含较高比率的PEG。用于制备图4液体吸收装置的其它元件的各种材料是本
技术领域：
已知的，或在前面列出的本文引证供参考的专利里有所揭示。该技术方案里优选的退火温度是约50℃-100℃，较好的约50℃-80℃，最好是约55℃-75℃。退火时间约1-250小时，优选的是约4-72小时，最好是约12-18小时。退火前，加工后的膜在室温下放置约至少12小时到7天，更优选的是至少约2-3天使之弛豫。让膜弛豫再退火的组合方案可使所得的膜以更快的速率达到稳态的功能。根据本发明的膜退火也会增强膜的机械强度。据信本发明可于各种药物的传递。应当明白，一种以上的药物可通过本发明的装置传递。例如，前述本发明引证供参考的专利和专利申请揭示了适合用本发明装置给药的合适的药物。一般来说，本发明的实施包括用于传递所有重大领域里的治疗药物的装置，所述的药物包括但不限于ACE抑制剂、腺垂体激素、肾上腺素能神经元阻断剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α2-肾上腺素能激动剂、止痛剂、解热药和抗炎药、雄性激素、局部和全身麻醉药、抗成瘾性药物、抗雄性激素、抗心率失常药、抗哮喘药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶药、抗凝剂、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、止吐药和胃动力药(prokineticdrug)、抗癫痫药、抗雌激素、抗真菌药、抗高血压药、抗微生物药、抗偏头痛药、抗蕈毒碱药、抗癌药、抗寄生虫药、抗帕金森氏症药、抗血小板药、抗孕激素、抗甲状腺药、止咳药、抗病毒药、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸二酮(azaspirodecanediones)、巴比妥酸盐、苯并二氮杂类、苯并噻二嗪类(benzothiadiazides)、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性的β1-肾上腺素能拮抗剂、选择性的β2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液体积和组成的药物、丁酰苯类、影响钙化的药物、钙通道阻滞剂、心血管药物、儿茶酚胺和拟交感药物、胆碱能激动剂、胆碱酯酶活化剂、皮肤病药、二苯基丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻滞药、神经节刺激药、乙内酰类、控制胃酸和治疗消化性溃疡的药物、造血药、组胺、组胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠药和镇静药、免疫抑制药、轻泻剂、甲基黄嘌呤类、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻滞药、有机硝酸酯、阿片类止痛剂和拮抗剂、胰酶、吩噻类、诸如亮丙瑞林的LHRH和它的类似物、孕激素、前列腺素、治疗精神病的药物、类维生素A、钠通道阻滞剂、用于强直和急性肌肉痉挛的药物、琥珀酰亚胺类、硫代黄嘌呤类、溶血栓药、甲状腺药、三环类抗抑郁药、有机化合物微管转运抑制剂、影响子宫运动的药物、扩血管药、维生素之类。下列实施例供阐述本发明，并非以任何方式限定本发明。实施例1根据下列过程制备包含水性乙醇凝胶的透皮治疗系统。将芬太尼碱加到95％乙醇和纯水的混合物里。在搅拌下将2％羟乙基纤维素胶凝剂慢慢地加到溶液里，并混合至得到均匀的凝胶(约1小时)。在聚酯薄膜上溶液浇铸耐胺的硅氧烷医用粘合剂(XCF2992，DowCorning，MidlandMI)庚烷溶液而在系统的可剥离衬里上形成0．05mm厚的接触粘合剂层。将由EVA(9％VA)构成的退火或未退火的速率控制膜加压层压于暴露的粘合剂，系统结构如下表1所示。使进行本发明退火步骤的速率控制膜(系统2和4)维持在约60℃约24小时，接着冷却到室温2天，然后加压层压至粘合剂。表1系统结构<tablesid="table1"num="001"><table>系统(图7中的符号)膜退火膜厚度(密尔)1(*)没有2．02(□)退火3．03(■)没有3．54(△)退火2．05(△)没有2．0</table></tables>提供由聚酯thylene、铝、聚酯和EVA的多层物构成的背衬(Scotchpak1220，3MCo．，美国明尼苏达)，在旋转的热封机上将水凝胶放在背衬和剥离衬里／粘合剂／速率控制膜之间。冲切出5cm2大小的密封袋，马上形成袋以避免乙醇损失。让袋系统平衡至少两星期，以使速率控制和粘合层里的药物和乙醇浓度达到平衡。除去层压物可剥离的衬里，将芬太尼释放表面对着使用前刚擦干的人体表皮片角质层侧放置。多余的表皮捆在装置周围，结果装置的边缘不暴露于接受液。将覆盖了表皮的装置用尼龙网和金属线安装在有释放速率杆的Teflon支座上。杆然后在固定体积的接受液(0．05M磷酸盐缓冲液，pH6．5)里，在35℃下往复运动。每经给定的时间间隔，从试管里除去全部接受液，用已在35℃下平衡的等体积新鲜的接受液代替。将接受液在加盖的小瓶里在4℃下放置到以HPLC分析芬太尼碱或乙醇含量为止。从药物浓度和接受液的体积、渗透面积和时间间隔按下式计算出药物的流量(药物浓度×接受液体积)／(面积×时间)=流量(微克／厘米2·小时)图7显示了芬太尼从如上制备的系统在体外流经皮肤的流量。如图7所示，包括经退火的速率控制膜的系统与包括未经退火的膜的系统相比显示出较高的芬太尼流量。在包括退火膜的系统之间药物流量的变化比包括未经退火的膜的系统间观察到的流量变化小。图8显示出乙醇从如上制备的系统体外流经皮肤的流量。如图8所示，包括经退火的速率控制膜的系统与具有未经退火的膜的系统相比显示更为一致、且更高的乙醇流量。实施例2根据实施例1所述的过程制备包括2密尔、3密尔或3．5密尔EVA(9％VA)膜和表面积为10厘米2的系统。使卷状2．0密尔EVA膜在60℃的桑拿室里退火2-34小时，同时使3．0和3．5密尔的EVA膜在60℃烘箱里退火两小时。然后测量包括退火膜的系统的芬太尼和乙醇的释放速率，与测得的包括未经退火膜的控释系统的释放速率进行比较。这样测定释放速率在35℃下将系统放在含有固定量接受液(0．05M磷酸盐缓冲液，pH6．5)的封闭的罐里。每经给定的时间间隔，从罐里除去全部接受液，取而代之的是已在35℃下预先平衡的等体积新鲜接受液。将接受液放置在4℃加盖的小瓶里直至用HPLC分析芬太尼碱或乙醇的含量。从药物浓度和接受液的体积、渗透面积和间隔时间如下式计算出药物的流量(药物浓度×接受液体积)／(面积×时间)=流量(微克／厘米2·小时)图2显示了芬太尼和乙醇的平均体外释放速率。表2芬太尼和乙醇从退火的和未退火的系统的平均释放速率实施例3研究退火温度对芬太尼流量的影响。根据实施例1的过程制备系统。使速率控制膜在45-80℃的各个温度下退火两小时。然后通过实施例1所述的皮肤流量实验测量来自这些系统的芬太尼流量。结果如图9所示，它是在施加系统后的2-29小时里芬太尼平均流量(μg／cm2·h)对退火方法温度所作的图。从图9可见，在2-29小时期间，芬太尼的平均流量随着退火温度的增加而基本上成线性地增加。实施例4研究贮存对EVA膜渗透稳定性的影响。这样制备供体溶液将芬太尼碱加到95％乙醇和纯水的混合物里。向溶液中慢慢加入2％羟乙基纤维素胶凝剂，同时搅拌和混合直至得到均匀的凝胶(约1小时)。进行流量测定实验，以测量芬太尼从供体溶液流经含9％乙酸乙烯酯(EVA9)的经退火的EVA薄膜的流量，并与流经未退火的EVA9膜的芬太尼流量进行比较。使EVA9膜在60℃下退火2小时。膜1在流量实验前15个月退火，而膜2在流量实验当天进行退火。用标准玻璃扩散池进行实验，所述的扩散池由供给室和接受室构成。将速率控制膜水平放置在每个扩散池里，处于下部加盖的接受室和上部加盖供给室之间。接受室有通气管(未加盖)和取样口(加盖)。O形环放在膜和供给室之间，夹子将两个小室夹在一起。向每个接受室里加入接受液0．05M磷酸盐缓冲液，pH6．5。将扩散池放在35℃的温度控制水浴振荡器里，在加入供给液前达到该温度。供给液包含芬太尼凝胶，芬太尼是大量过量的，以保持30小时取样期间流量稳定。每间隔一定时间，从试验池里取出接受液，取而代之的是已在35℃下预先平衡的等体积新鲜接受液。然后用HPLC分析每一时间间隔后接受液里的芬太尼含量，以便计算出芬太尼从供给液经膜的渗透速率。从药物浓度和接受液的体积、渗透面积和间隔时间如下式计算出药物流经速率控制膜的流量(药物浓度×接受液体积)／(面积×时间)=流量(微克／厘米2·小时)表3贮存对EVA9膜渗透性的影响从表3可见，膜1在室温下放置15个月后，其渗透性是稳定的。实施例5进行试验研究退火对高密度聚乙烯(HDPE)膜的影响，用烟碱作为模型药物。这样制备药物贮器使60重量％乙烯乙酸乙烯酯(39％乙酸乙烯酯)和40重量％烟碱混合，在室温下平衡。通过用注射器将约0．4克药物贮器放在Scotchpak聚酯背衬的可热封的银面上制备10cm2的贴剂。将HDPE树脂(LR723、LR734和LS901，Millenium，美国得克萨斯)浇铸成薄膜，然后在70℃烘箱里加热2小时。将被试验的HDPE薄膜放在药物贮器混合物上，一片Teflon薄膜放在HDPE薄膜上，使这些薄膜热封在一起。通过在热封区域各处用手工打孔从制备的层压物里切割下完成的系统。进行体外释放速率实验以测定烟碱经退火的HDPE膜的释放，并与未经退火的HDPE膜的烟碱释放进行比较。除去剥离衬里，然后用尼龙网和金属线将装置安装在有释放速率杆的Teflon支座上。在32℃下使杆在固定体积的接受液(蒸馏水)里往复运动。每经给定的时间间隔，从试管里取出全部接受液，取而代之的是已在32℃下预先平衡的等体积新鲜接受液。通过260nm处的UV吸收来测量蒸馏水接受液里的烟碱浓度。从药物浓度和接受液的体积、渗透面积和间隔时间如下式计算出药物的流量(药物浓度×接受液体积)／(面积×时间)=流量(微克／厘米2·小时)结果如表4所示。表4烟碱经退火和未退火的HDPE薄膜的流量(微克／厘米2·小时)从表4可见，包括退火膜的系统比包括未退火速率控制膜的系统得到的烟碱流量大。实施例6研究乙酸乙烯酯含量对EVA速率控制膜的渗透性的影响，用睾酮作为模型药物。通过使睾酮、95％乙醇混合，并在搅拌下加入羟丙基纤维素制备包含26重量％睾酮、1-2重量％羟丙基纤维素和剩余％的95％乙醇的贮器凝胶。通过使聚异丁烯(MW1200000)、聚异丁烯(MW35000)和轻质矿物油混合来制备接触粘合剂组合物。将50微米厚的接触粘合剂层浇铸在75微米厚的硅氧烷化的聚对苯二酸乙二酯可剥离的衬里薄膜上。所得两层物质部件的接触粘合面被层压到50微米厚的退火或未退火的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物薄膜上，其各自的乙酸乙烯酯含量如表5所示。退火的EVA膜在42℃下加热5天。凝胶化的睾酮-乙醇混合物放在EVA膜上。将由镀铝的聚对苯二酸乙二酯构成的、带有EVA热封涂层的背衬膜放置在凝胶上，并用旋转热封机热封EVA共聚物。用圆形冲头从层压物上冲切下完成的系统，并放置在密封袋里以防止失去挥发组分。除去层压物可剥离的衬里，然后将系统安装在Teflon杆上。已知体积的接受液(0．10％苯酚／H2O)然后放在试管里，在35℃下平衡。将带有连接的系统的Teflon杆然后放在35℃的水浴里。通过与马达连接进行连续、垂直的混和。每经给定的时间间隔，从试管里取出整个接受液，取而代之的是已在35℃预先平衡的等体积新鲜接受液。接受液在4℃下、加盖的小瓶里放置，直至以HPLC分析测定睾酮的含量。从药物浓度和接受液的体积、渗透面积和间隔时间如下式计算出药物的流量(药物浓度×接受液体积)／(面积×时间)=流量(微克／厘米2·小时)结果如表5所示。表5睾酮经各种VA含量的退火和未退火的EVA膜的平均释放速率<tablesid="table5"num="005"><table>乙酸乙烯酯(VA)％AVG(12-30小时)睾酮经未退火膜释放速率(μg／cm2·小时)AVG(12-30小时)睾酮经退火膜释放速率(μg／cm2·小时)12．21．391．5691．041．2291．021．216．60．460．50</table></tables>实施例7如实施例1所述制备含芬太尼的10厘米2系统。将包含6．6％VA的EVA膜(厚度50微米)与包含9％VA的系统比较。在研究体外释放速率前，将系统暴露于各种热应力，按实施例1的方法测定施加热应力后膜的渗透性是否超过优选的最大限度。系统的优选最大释放速率是敷贴后0-2小时里低于34．5微克／cm2·小时，敷贴后2-12小时低于6．8微克／cm2·小时，敷贴后12-24小时低于4．7微克／cm2·小时。从表6可见，经退火的EVA9膜超过0-2和2-12小时的预定限度，而经退火的EVA6．6膜在50℃的热应力下放置一天之后还在这些限度的范围里。表6施加热应力后的芬太尼释放速率<tablesid="table6"num="006"><table>％VA热应力0-2小时释放(μg／cm2·小时)2-12小时释放(μg／cm2·小时)12-24小时释放(μg／cm2·小时)6．6无6．11．81．459无12．93．62．766．6退火的无7．53．492．786．6退火的45℃，16小时27．46．43．86．6退火的45℃，40小时27．86．33．956．6退火的50℃，4小时22．15．753．856．6退火的50℃，16小时24．86．44．06．6退火的50℃，24小时27．36．263．599退火的50℃，24小时41．08．93．6</table></tables>实施例8进行试验观察退火对聚氨酯膜水摄入性的影响。使聚氨酯膜(65％TecophilicHP-60D-35和35％TecoflexEG-85A的混合物，Thermedics，Inc．)在52℃下加热0、4、8、16、24和32小时，此后称重，放置在室温下的密封袋子里。然后将膜放在37℃下的15毫升水里达7天，取出，称重前擦干以除去任何表面水。这样计算水摄入量水摄入(H2O％)=(Ww／Wd)×100，其中Ww是从水中取出后的膜重量，Wd是热处理后膜的干重。图10显示了退火和未退火膜的水摄入量作为试验前放置时间的函数。从图10可见，退火膜的水摄入值比未退火膜的更一致。图11显示水摄入量为退火时间的函数。实施例9这样进行试验观察退火对聚氨酯膜水渗透性的作用测定图4显示的装有退火和未退火膜的装置的重量增加。通过注射成型制备两套聚氨酯膜塞(TecophilicHP-60D-35，Thermedics，Inc．)。一套在65℃下退火24小时，另一套不进行退火。每套膜的一半马上装配成系统进行重量增加试验(第1天)，另一半放置28天，此时装配系统进行重量增加试验。活塞34和贮器32用硅氧烷医用液体轻轻润滑。活塞34然后插入室36的开口端。然后使膜塞40对准贮器中心插入，并轻轻地推动塞，直至完全被贮器啮合为止。然后将该系统放在试验介质里(37℃去离子水)，称重测定系统的重量作为时间的函数。为防止水通过小孔渗透进入制剂室，将系统插入在空容器(vacutainer)盖子上切削的符合轮廓的洞，结果膜端封闭在空容器里，孔端伸出容器。然后用试验介质填充空容器，它包围着系统的膜端。整个组件放在第二个小瓶里，密封并放置在37℃的水浴中。这样测量系统的重量增加从真空容器里拿出系统，擦干，称重，然后放回充满水浴的真空容器，水浴再用加热的水浴替代。这样计算重量增加△W／△t=[W(i)-W(i-1)]／[t(i)-t(i-1)]，其中W(i)是时间t(i)时的系统重量。结果如图12所示。实施例10比较包括退火和未退火膜的系统的释放速率。根据实施例9制备膜并放置在系统里。每套膜的一半马上装入系统并试验其释放速率(第1天)，另一半放置28天后装入系统并试验其释放速率。该系统填充由1-2％蓝色染料和98-99％水组成的蓝色染料溶液。这样进行试验，将填充染料的系统放在有预先温热的液体(35毫升蒸馏水或磷酸盐缓冲的盐水溶液)的玻璃试管里。在130天期间这样定期取样将系统转移到新鲜的预先填充的、预先温热的试管里并测量旧的试管里的染料量。通过用分光光度计测量周围释放介质的吸光度来测定释放速率。蓝色染料的标准设置为630纳米，制备所有配方的标准曲线。通过将释放介质的吸光度与标准曲线比较测定释放速率(微升／天)。结果如图13所示。实施例11研究退火温度和湿含量对退火膜塞水摄入性的影响。通过注射成型制备聚氨酯(HP-60D-35，HP-60D-20，Thermedics，Inc．)膜塞。然后将膜塞在50℃、65℃或80℃、湿度条件0或1％下退火24小时。按实施例8的方法测定水摄入性。图14显示HP-60D-35膜的结果，图15显示HP-60D-20膜的结果。图16显示这些退火温度和湿度条件对聚氨酯硬片段熔融温度的影响。我们对本发明已作了一般的描述，并揭示了特定的实施方案，包括申请人认为实施本发明的最佳方式，应当明白，本
技术领域：
的普通技术人员可对本发明作出各种修改而不背离由下列权利要求书限定的本发明的范围。权利要求1．一种用于控释药物传递装置的速率控制膜，其特征在于所述的膜在比膜聚合物的熔点低约30℃-5℃的较高温度下经受预定的约1-250小时，接着装入传递装置。2．根据权利要求1所述的速率控制膜，其中膜材料选自乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯共聚物，环氧乙烷共聚物，聚酰胺，纤维素类物质，聚氨酯，聚醚嵌段酰胺共聚物，和聚乙酸乙烯酯。3．根据权利要求1所述的速率控制膜，其中膜包含乙烯乙酸乙烯酯共聚物。4．根据权利要求3所述的速率控制膜，其中乙酸乙烯酯的含量约为4-18％。5．根据权利要求4所述的速率控制膜，其中膜的特征在于DSC图的第一个峰在约94-99℃，第二个峰在大于约50℃处。6．根据权利要求5所述的速率控制膜，其中乙酸乙烯酯含量约5-12％。7．根据权利要求2或5所述的速率控制膜，其中装置是透皮药物传递装置，包括在背衬层和接触粘合层之间的药物贮存层，所述的速率控制膜在药物贮存层的近皮肤侧。8．根据权利要求7所述的速率控制膜，其中药物贮器包含选自睾酮、雌二醇和芬太尼的药物。9．根据权利要求2或5所述的速率控制膜，其中装置是透皮药物传递装置，所述的装置包括背衬层，在背衬层近皮肤侧上、含有渗透增强剂的渗透增强剂贮器，在渗透增强剂贮器的近皮肤侧上、含有至少一种透皮给予的药物的药物贮器层，和将所述的药物传递装置与皮肤保持药物传递关系的手段，其中速率控制膜位于渗透增强剂贮器和药物贮器之间。10．根据权利要求2所述的速率控制膜，其中膜包括选自聚氨酯或聚醚嵌段酰胺共聚物的材料。11．根据权利要求10所述的速率控制膜，其中这样放置膜，使它与吸收液体的药物传递装置的不可渗透的贮器一端的内表面形成封闭关系，其中所述的吸收液体的药物传递装置包括不可渗透的贮器，所述的不可渗透的贮器有一活塞，将贮器划分成含药室和含水溶胀剂室，其中含水溶胀剂室具有出口供容纳所述的膜。12．根据权利要求11所述的速率控制膜，其中所述的含药室包含亮丙瑞林。13．根据权利要求1所述的速率控制膜，其中较高的温度是约45℃-80℃，预定的时间是约1-75小时。14．根据权利要求1所述的速率控制膜，其中膜在装入传递装置前冷却到室温。15．根据权利要求3所述的速率控制膜，其中较高的温度是约52-72℃，预定的时间是约2-36小时。16．根据权利要求10所述的速率控制膜，其中较高的温度是约55-75℃，预定的时间是约12-48小时。17．一种用于控释药物传递装置的速率控制膜的加工方法，包括a)将膜暴露在比膜聚合物熔融温度低约30℃到约5℃的预定温度下；b)使膜在预定的温度下保持约1-250小时的时间；和c)将所述的膜装入控释药物传递装置。18．根据权利要求17所述的方法，其中预定的温度约45℃到80℃。19．根据权利要求18所述的方法，其中将膜在预定温度下保持约1-75小时。20．根据权利要求17所述的方法，其中膜在装入装置前在约0．1-150小时期间冷却到室温。21．根据权利要求17所述的方法，其中膜被装入透皮药物传递装置，包括与相同材料的未退火膜相比，其药物渗透性增加。22．根据权利要求17所述的方法，其中膜用选自乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯共聚物，环氧乙烷共聚物，聚酰胺，纤维素类物质，聚氨酯，聚醚嵌段酰胺共聚物，和聚乙酸乙烯酯的材料制备。23．根据权利要求17所述的方法，其中膜从乙烯乙酸乙烯酯共聚物制备。24．根据权利要求23所述的方法，其中膜包含4-18％乙酸乙烯酯。25．根据权利要求24所述的方法，其中膜包含5-12％乙酸乙烯酯。26．根据权利要求24所述的方法，其中预定温度为约52-72℃，时间为约2-36小时。27．根据权利要求17所述的方法，其中膜从高密度聚乙烯形成。28．根据权利要求17所述的方法，其中膜在加工后暴露于所述预定温度前在室温下放置至少约12小时。29．根据权利要求28所述的方法，其中膜在加工后暴露于所述预定温度前在室温下放置至少48小时。30．根据权利要求17所述的方法，其中膜包括聚氨酯。31．根据权利要求30所述的方法，其中预定温度为约55-75℃，时间约12-48小时。32．根据权利要求31所述的方法，其中这样放置膜，使它与吸收液体的药物传递装置的不可渗透的贮器一端的内表面成封闭关系，其中所述的吸收液体的药物传递装置包括不可渗透的贮器，所述的贮器包含一活塞，将贮器划分成含活性物质的室和含水溶胀剂的室，其中含水溶胀剂的室装有出口供容纳所述的膜。33．根据权利要求32所述的方法，其中膜是塞形状。全文摘要本发明提供了用于控释药物传递装置的速率控制膜,它在一定时间里是稳定的,显示出可预见的和一致的膜性能。根据另一方面,膜具有改进的渗透性。根据本发明,速率控制膜接受预处理的退火步骤,其中膜在较高的温度下保持预定的时间,接着在装入控释药物传递装置前,冷却到室温。文档编号A61K31/568GK1282240SQ98812475公开日2001年1月31日申请日期1998年12月3日优先权日1997年12月22日发明者L·W·克莱纳,R·M·盖尔,R·G·伯格伦,G·T·童,陈国华申请人:阿尔扎有限公司