专利名称：色伐他丁与贝特的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A抑制剂(HMG-CoA抑制剂)色伐他丁(cerivastatin)与贝特(fibrate)的组合，及其在预防和治疗脂质代谢紊乱和疾病以及由它们引起的障碍中的应用。
EP-A-0276807描述了具有六氢萘母结构的HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐的组合，以及该组合在调节血清脂质和胆固醇水平中的应用。
EP-A-0455042公开了帕伐他丁与贝特的组合，及其在治疗血脂异常中的应用。特引用该文件和上述EP-A-0276807中关于更进一步的现有技术的讨论作为参考。
到目前为止没有公开过HMG-CoA还原酶抑制剂色伐他丁与贝特的组合。我们已经发现色伐他丁与贝特的组合具有有利性质，特别是关于作用和耐受性的有利性质。
因此，本发明涉及色伐他丁与贝特的组合。
色伐他丁是(+)-[3R，5S，(E)]-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸的国际非专利药名。在本申请上下文中，术语色伐他丁还包括酯、内酯、以及特别是可药用盐。色伐他丁特别优选以其钠盐形式(“色伐他丁钠”)使用。
在本申请上下文中，贝特是指祛脂酸的衍生物和类似物。在本申请上下文中，非诺贝特—2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙酯、和苯札贝特—2-[4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸是优选的。非诺贝特是特别优选的。
依据优选的实施方案，除了色伐他丁和贝特、特别是非诺贝特以外，本发明组合不包含任何其它药物活性化合物。
本发明色伐他丁与贝特的组合在脂质代谢紊乱的治疗中显示出了令人惊奇的优点。可提及的实例有血脂异常，血脂异常在例如糖尿病患者中发生，但是在没有患糖尿病的患者中也会发生血脂异常。当使用本发明组合时，在治疗作用、例如在降低LDL(低密度脂蛋白)水平方面观察到了预料不到的加和作用。因此与单独使用它们进行的单一治疗相比，可减少色伐他丁与贝特的用量。
本发明组合的区别特征还在于它们具有令人惊奇地良好的耐受性，虽然在文献中描述它们具有大量不利的副作用例如横纹肌溶解。据文献描述在接受洛伐他丁与吉非贝齐或烟酸的组合的患者中会发生严重的横纹肌溶解(Physician′s Desk Reference，52ndEd.，1998，p.1695)。
因此本发明组合适于预防和治疗血液脂质水平紊乱以及与其有关的疾病。本发明组合优选用于治疗血脂异常。
在本文中“血脂异常”是指混合高脂血症，即表现出增加的胆固醇水平(LDL和总胆固醇)和增加的甘油三酯水平的疾病。然而，血脂异常也可在正常的总胆固醇水平或LDL胆固醇水平和/或正常的甘油三酯水平下发生。对于这种情况，血脂异常是指正常的脂质颗粒转化成特别是致动脉粥样化脂质颗粒。这种致动脉粥样化脂质颗粒的可提及实例是小而密集的颗粒(LDL颗粒的亚部分)或乳糜微粒残留物。本发明组合适于治疗血脂异常的这两种变型。
增加的胆固醇水平在这一点上是指总的胆固醇水平超过200mg/dl，或者LDL胆固醇水平超过130mg/dl，增加的甘油三酯水平是指其水平超过150mg/dl。
本发明组合还特别适于在糖尿病患者中治疗血脂异常。
由于对血清脂质水平有作用，本发明组合还特别适于预防和治疗动脉粥样硬化。
本发明组合优选用于人类医疗，但是也适用于兽医，特别是适用于治疗哺乳动物。
本发明组合可通过非胃肠道途径给药，或者优选口服给药。
可通过已知方法将活性化合物配制成常规制剂，所述制剂可以是液体或固体制剂。其实例有片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和果汁剂。
因为色伐他丁在非常低的剂量即有活性，所以可制成差别很大的不同类型制剂。这样，一方面，可将这两种活性组分单独配制。对于这种情况，这两种活性组分无需同时给药，相反，将色伐他丁与贝特在不同时间给药可能是有利的。对于这种分隔给药，可以将这两种单独活性组分的制剂例如片剂或胶囊几乎彼此同时合放在一个合适的原始包装中。
也适用于本发明组合的其它制剂是固定联合制剂。在本文中，“固定联合制剂”是指其中这两种活性组分以固定的定量比例一起存在的药物剂型。这种固定联合制剂可制成例如口服溶液，但是优选制成固体口服药物制剂例如胶囊或片剂。在本申请上下文中，固定联合制剂是优选的。
本发明色伐他丁与贝特的组合每天给药可最高达3次，但是优选每天给药1次。
制剂含有0.025mg-4 mg、优选0.2mg-1.6mg色伐他丁钠，和2mg-2000mg、优选10mg-500mg贝特。本发明意义上的贝特特别是非诺贝特和苯札贝特。
为了获得有效结果，本发明组合通常以大约1-60μg/kg色伐他丁和0.1-100mg/kg贝特的日剂量口服给药；对于非胃肠道给药，日剂量为大约0.5-30μg/kg色伐他丁和0.05-50mg/kg贝特，其中所述剂量分别是基于体重计的。
如果适当的话，可能需要使用在上述剂量范围之外的剂量，即给药剂量取决于体重或给药途径、个体对药物的反应、制剂类型、和给药的时间或间隔。因此，在有些情况下采用低于上述最小量的剂量可能就足够了，而在另一些情况下必须采用超出上述剂量上限的剂量。当以较大量给药时，最好将其分成多份单独剂量在一天内给药。
在这一点上，本发明组合还具有下述得以证实的优点根据特定的药物加工优化法(参见例如EP 0757911A)，还可任选以200mg或更低的剂量施用非诺贝特(对于贝特来说该剂量是比较低的)。
因此色伐他丁和非诺贝特这两种活性化合物特别适于配制成固体口服给药剂型形式的固定联合制剂。通常已知患者服药的可靠性(配合性)在极大程度上取决于每次给药剂型的数量和剂型的大小与重量(固体口服剂型)这样的因素。因此，单独服用的不同药物的数目应当尽可能地少(这是固定联合制剂的优点)，并且固体口服给药剂型的大小和重量应当尽可能地小以使患者尽可能地愉快施用。目前，没有任何抑制素(statins)与贝特的固定联合制剂可以以低于色伐他丁与非诺贝特的固定联合制剂的剂量给药而达到完全疗效。因此可制得具有最小尺寸和最小重量的固体口服药物制剂形式的固定联合制剂。因此本发明色伐他丁与非诺贝特的固定联合制剂最大可能地让患者配合，从而极大地改善了治疗的安全性和可靠性。
出于药理原因，色伐他丁优选在晚上给药。贝特，甚至非诺贝特和苯札贝特通常在早晨给药。用这些制剂进行的临床实验一般是依据所述给药方案进行，但是也可以采用其它给药方案。通过这两种制剂的组合和改变组合物或官能度，可控制活性化合物的释放。例如，通过使一种组分的活性化合物延迟释放(推迟释放)，可实现按照作用开始时间的上述分离释放。在例如WO82/01649中描述了一种延迟释放的非诺贝特。
所述固体口服给药剂型是通过一般的标准方法制得的。组分是可药用并且在生理上无害的组分，例如填充剂纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、糖(例如乳糖)、糖醇(例如甘露醇、山梨醇)、无机填充剂(例如磷酸钙)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉和纤维素衍生物)，以及制备具有所需特性的药物制剂所需的所有其它赋形剂，例如润滑剂(硬脂酸镁)、崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)、释放延迟剂(例如纤维素衍生物、聚丙烯酸衍生物)、稳定剂、矫味剂、着色剂。
也可依据标准方法使用常规药物赋形剂制备含有溶解或悬浮形式的各活性化合物或两种活性化合物的液体制剂。这些液体药物制剂的给药体积一般为1-1Oml。用于这些液体制剂的赋形剂的实例有溶剂(例如水、醇、天然和合成油例如中链甘油三酯)、助溶剂(例如二醇、二醇衍生物)、湿润剂(例如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠)、和制备具有所需特性的药物制剂所需的其它赋形剂，例如增粘剂、pH矫正剂、甜料和矫味剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂。
胶囊制剂外壳的主要成分是例如明胶或羟丙基甲基纤维素。
本领域技术人员熟悉的药物赋形剂还描述在例如下述手册中《药物赋形剂手册》(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”)，Wade，A.& Weller，P.J.，American Pharmaceutical Association，Washington，第2版，1994。
如下所述制备每片含有0.4mg活性化合物、并且具有下述组成的色伐他丁片剂。
该方法是常规湿法制粒法(典型批量为5kg-120kg)，其中是将甘露醇作为粉末基质加到装置中，并用包含色伐他丁钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮和水的制粒液体进行制粒。干燥后，将颗粒过筛(0.8-1.25mm)，加入硬脂酸镁和交联聚维酮，然后混合(5-15分钟)，制片(90mg/片)，并任选用光保护漆将片剂包衣。通过改变组合物中活性化合物和甘露醇的含量，可获得作用强度(活性化合物含量)为0.025mg-4mg的片剂。
依据标准方法制备非诺贝特片剂。
将色伐他丁片剂与非诺贝特片剂以在合适原始包装中的组合形式一起用于治疗上述脂质代谢紊乱。
将实施例1的色伐他丁颗粒与非诺贝特颗粒、粉末混合物或小丸以适当的定量比例一起填充到胶囊(由硬明胶或纤维素衍生物制得)中。该胶囊填充是这样进行的首先将这两种组分混合并均化，然后用具有2个计量部件的胶囊填充机或简化机器填充剂胶囊。
16周后的结果如下表所示，所得结果是仅用非诺贝特治疗或仅用色伐他丁治疗和采用二者联合治疗所获得的结果。结果用变化百分比表示，各变化百分比都是基于初始值计的。
胆固醇 LDLHDL甘油三酯(总的)胆固醇胆固醇色伐他丁0.3mg-20.7％-29.3％ +6.5％ -10.8％非诺贝特200mg-16.2％-21.8％ +13.0％-32.2％色伐他丁0.3mg+ -30.4％-41.3％ +13.0％-38.7％非诺贝特200mg
权利要求
1.色伐他丁与贝特的组合。
2.权利要求1的组合，其特征在于贝特是非诺贝特或苯札贝特。
3.权利要求1的色伐他丁与非诺贝特的组合。
4.权利要求1-3任一项的组合，其特征在于，除了色伐他丁与贝特以外不包含任何其它药物活性化合物。
5.权利要求1-4任一项的组合，其特征在于，色伐他丁的含量为0.025mg-4mg。
6.权利要求1-5任一项的组合，其特征在于，贝特的含量为2mg-2000mg。
7.权利要求1-6任一项的组合在制备用于治疗疾病的药物中的应用。
8.包含权利要求1-6任一项的组合的药物。
9.权利要求8的药物，其特征在于所述药物是配制成固定联合制剂。
10.权利要求9的药物，其特征在于，优选配制非诺贝特以使得贝特的作用以可控方式开始。
11.制备权利要求8的药物的方法，其特征在于，依据常规操作将活性化合物与合适的药物赋形剂混合，然后将所得混合物转化成合适的制剂。
全文摘要
本发明涉及3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶A抑制剂(HMG－CoA抑制剂)色伐他丁与贝特的组合,及其在预防和治疗脂质代谢紊乱和疾病以及由这种紊乱和疾病引起的疾病中的应用。
文档编号A61K31/44GK1330544SQ99814627
公开日2002年1月9日 申请日期1999年12月6日 优先权日1998年12月18日
发明者J·伊彭, U·肖彭, R·茨格勒, F·许克勒 申请人:拜尔公司