引起麻醉的方法
【专利说明】引起麻醉的方法
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求2012年8月10日提交的美国临时专利申请号61/681,747,和 2012年7月10日提交的美国临时专利申请号61/670,098的权益，其内容通过引用以其整 体并入本文。
[0003] 关于在联邦政府资助的研究与开发下进行发明的权利的声明
[0004] 在由国立卫生研究院授予的拨款编号GM092821下以政府资助进行本发明。在本 发明中政府具有某些权利。 发明领域
[0005] 本发明提供通过确定麻醉剂的摩尔水溶解度来确定麻醉剂对麻醉剂-敏感性受 体的选择性的方法。本发明还提供通过改变或修饰麻醉剂以具有更高或更低的水溶解度来 调节麻醉剂对麻醉剂-敏感性受体的选择性的方法。本发明还提供通过经呼吸途径（例 如，经吸入或肺部递送）施用有效量的根据本方法鉴定的麻醉化合物而在受试者中引起麻 醉的方法。
[0006] 发明背景
[0007] 麻醉作用的分子机制
[0008] 普通临床用途中的所有全身麻醉剂调节三次跨膜（TM3)离子通道（例如，NMDA 受体），四次跨膜（TM4)离子通道（例如，GABAa受体），或两种离子通道超家族的成员 之一。Sonner,等人，Anesth Analg(2003)97 :718_40。例如，很多结构上不相关的吸入 麻醉剂增强GABAa电流并抑制NMDA电流。但为什么不同组的化合物均调节不相关的离 子通道呢？蛋白和配体之间高度特异的"诱导契合（induced fit)"模型，如对酶-底物 结合所建议的，（Koshland, Proc Natl Acad Sci U S A 1958;44:98-104)是有问题的， 因为其意味着跨非同源蛋白对非天然发现的化合物（即，麻醉剂）的特异结合位点的保 守性。Sonner, Anesth Analg(2008) 107:849-54。此外，对不同受体混杂的麻醉作用典 型地在50-200倍于有效中值浓度（EC50)的药物浓度发生，在所述有效中值浓度（EC50)， 对单个受体类型的调节典型地发生，诸如关于体的依托咪酯（etomidate)激 动作用（Tomlin 等人，Anesthesiology(1998)88 :708-17 ;Hill-Venning,等人，Br J Pharmacol (1997) 120 :749-56 ;Belelli,等人，Br J Pharmacol (1996) 118 :563-76 ;Quast, 等人，J Neurochem(1983) 41 :418-25 ;和 Franks, Br J Pharmacol 2006 ; 147 增刊 I : S72-81)或 NMDA 受体的地佐环平（dizocilpine)(MK_801)拮抗作用。Wong,等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1986) 83 :7104-8 ;Ransom,等人，Brain Res (1988) 444 :25-32;和 Sircar,等人，Brain Res (1987) 435 :235-40。尚未知什么分子特性赋予单个受体（或单个 受体超家族的成员）特异性和什么性质允许其它麻醉剂调节多个不相关的受体。然而，因 为离子通道调节对于赋予所需的麻醉功效一以及不希望的药物副作用一是重要的，因此希 望知道什么因素影响麻醉剂受体特异性从而开发新的和更安全的药剂。
[0009] 麻醉剂和特异的离子通道靶点。
[0010] 全身麻醉剂通过对细胞膜受体和通道作用介导中枢神经系统抑制，其对神经 兀具有净超极化作用。Sonner,等人，Anesth Analg(2003)97 :718-40 ;Grasshoff,等 人，Eur J Anaesthesiol (2005) 22 :467-70 ;Franks, Br J Pharmacol (2006) 147 增刊 1 : S72-81;33 ;Hemmings,等人，Trends Pharmacol Sci (2005)26 :503-10 ;和 Forman,等 人，Int Anesthesiol Clin(2008)46:43-53。尽管作为脂溶解性的功能，麻醉剂分配入细 胞膜，但是这些药剂最可能通过竞争性蛋白结合产生麻醉效果。实际上，已经显示，全身 麻醉剂竞争性抑制无膜酶的功能（Franks，等人，Nature (1984) 310 :599-601),这表明，月旨 相对于蛋白功能的麻醉剂调节不是关键的。对于这些麻醉剂中的一些已经鉴定了特异性 高亲和力结合位点。例如，丙泊酚（Jewett,等人，Anesthesiology(1992)77 :1148-54; Bieda,等人，J Neurophysiol (2004)92 :1658-67 ;Peduto,等人，Anesthesiology 1991; 75 :1000-9 ;Sonner,等人，Anesth Analg(2003)96 :706-12 ;和 Dong 等人，Anesth Analg (2002) 95 :907-14),依托咪酯（Flood,等人，Anesthesiology(2000) 92 :1418-25; Zhong,等人，Anesthesiology 2008; 108 :103-12 ;0, Meara,等人，Neuroreport (2004) 15: 1653-6)，和硫喷妥（Jewett,等人，Anesthesiology(1992)77 :1148-54 ;Bieda,等人，J Neurophysiol(2004) 92:1658-67 ;Yang,等人，Anesth Analg(2006) 102 :1114-20)均 有效增强体电流，并且它们的麻醉效果被GABAa受体拮抗剂，诸如木防己苦毒 素（pictotoxin)或荷包牡丹碱（bicuculline)有效拮抗或阻止。氯胺酮（ketamine) 主要（但不是完全）通过其对NMDA受体的拮抗作用产生麻醉。Harrison等人，Br J Pharmacol(1985) 84 :381-91 ;Yamamura,等人，Anesthesiology(1990) 72 :704-10;和 Kelland,等人，Physiol Behav (1993) 54:547-54。右美托咪定（Dexmedetomidine)是 特异性α 2肾上腺素受体激动剂，其受特异性α 2肾上腺素受体拮抗剂，诸如阿替美唑 (atipamezole)拮抗。Doze,等人，Anesthesiology (1989) 71 :75_9 ;Karhuvaara，等人，Br J ClinPharmacol (1991)31 :160_5 ;和 Correa-Sales，等人，Anesthesiology (1992) 76 : 948-52。可能不是巧合的是，单个受体促成大多数或全部麻醉效果所针对的麻醉剂还具有 低的水性ED50值（见，表1)。
[0011] 表1:
[0012] 一些麻醉剂的水相EC50
[0013]
【主权项】
1. 一种在受试者中引起麻醉的方法，所述方法包括：通过呼吸系统向〇述受试者施用 有效量的一种式V的化合物，或多种式V的化合物的混合物，由此在所述受试者中引起麻 醉， 其中：
R1，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9和R1?独立地选自H,X，CX3,CHX2,CH2X和C2X5;并且 其中X是卤素，所述化合物在25°C具有至少0. 1个大气压（76mmHg)的蒸气压，并且 式V中的氢原子数不超过碳原子数。
2. 权利要求1所述的方法，其中X是选自由F，Cl，Br和I组成的组的卤素。
3. 权利要求1至2中任一项所述的方法，其中X是F。
4. 权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组： a) 5-氯-1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-环戊烷（CAS# 362014-70-8); b) 1，1，2, 2, 3, 4, 4, 5-八氟-环戊烷（CAS# 773-17-1); c) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 5-八氟-环戊烷（CAS# 828-35-3); d) 1，1，2, 3, 3, 4, 5-七氟-环戊烷（CAS# 3002-03-7); e) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-环戊烷（CAS# 149600-73-7); f) 1，1，2, 2, 3, 4, 5-七氟-环戊烷（CAS# 1765-23-7); g) 1，1，2, 3, 4, 5-六氟-环戊烷（CAS# 699-38-7); h) 1，1，2, 2, 3, 3, 4-七氟-环戊烷（CAS# 15290-77-4); i) 1，1，2, 2, 3, 4-六氟-环戊烷（CAS# 199989-36-1); j) 1，1，2, 2, 3, 3-六氟-环戊烷（CAS# 123768-18-3);和 k) 1，1，2, 2, 3-五氟-环戊烷（CAS# 1259529-57-1)。
5. 权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组： c) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 5-八氟-环戊烷（CAS# 828-35-3); e) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-环戊烷（CAS# 149600-73-7);和 h) 1，1，2, 2, 3, 3, 4-七氟-环戊烷（CAS# 15290-77-4)。
6. -种在受试者中引起麻醉的方法，所述方法包括：通过呼吸系统向所述受试者施用 有效量的一种式I的化合物，或多种式I的化合物的混合物，由此在所述受试者中引起麻 醉， 其中：
n是 0_4， R1是H; R2,R3,R4,R5和R6独立地选自H，X，CX3,CHX2,CH2X和C2X5;并且 其中X是卤素，所述化合物在25°C具有至少0. 1个大气压（76mmHg)的蒸气压，并且 式I中的氢原子数不超过碳原子数。
7. 权利要求6所述的方法，其中X是选自由F，Cl，Br和I组成的组的卤素。
8. 权利要求6至7中任一项所述的方法，其中X是F。
9. 权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组： a) 1_ 氣 _1_[2, 2,2_ 二氣 _1_(二氣甲基）乙氧基]-甲醇（CAS# 1351959-82-4); b) 4, 4, 4-三氟-3, 3-双（三氟甲基）-1_ 丁醇（CAS# 14115-49-2