囊泡制剂、试剂盒和用图
【专利说明】囊泡制剂、试剂盒和用途
[0001] 本发明涉及含有囊泡制剂的组合物、试剂盒、其制备方法或其用途。
[0002] 囊泡制剂为已知的。本发明提供用于局部使用的改进的制剂组合。
[0003] 美国专利号6, 165, 500描述一种用于应用提供有膜状结构的药剂的制剂，所述膜 状结构由一个或若干个两亲性分子层或两亲性载体物质组成，以具体地用于将所述药剂运 输到天然屏障如皮肤和类似物质中并且运输通过这些天然屏障。这些Transfersomes?由 一种或若干种组分组成，最常见的为碱性物质、一种或若干种边缘活性物质以及药剂的混 合物。
[0004] 美国专利申请公布号US 2004/0071767描述基于具有悬浮于药学上可接受的介 质中的至少三种两亲性组分的复合聚集物的非留体抗炎药（NSAID)的制剂。
[0005] 美国专利申请公布号US 2004/0105881描述展开面聚集物，所述聚集物可悬浮于 适合液体介质中并且包含至少三种两亲物（两亲性组分）并且能够提高活性物通过半渗透 屏障如皮肤的运输，特别是对于通过此类聚集物穿透屏障所进行的体内侵袭性药物应用。 W02010/140061描述用于治疗深部组织疼痛的"空白"囊泡制剂的用途。WO 2011/022707描 述相同"空白"囊泡用于治疗与脂肪酸不足有关的病症以及尤其是与炎症有关的病症的用 途。
[0006] 这些文件没有公开或教授囊状制剂用于治疗红斑痤疮的用途。
[0007] 在此申请部分中引用的任何参考文献并不承认该参考文献为本申请的现有技术。 以上所述公布以引用的方式整体并入本文。
[0008] 本发明涉及包含囊泡制剂的组合物和试剂盒。
[0009] 本发明涉及一种包含以下两种或更多种的组合物：
[0010] a)包含一种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与 表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
[0011] b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或 硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
[0012] c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或 硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
[0013] 组合所述类型的囊泡制剂的益处涉及穿透皮肤的速度、深度以及穿透皮肤的效 力。可定制弱制剂以产生靶向进入深度、速度以及所要求的靶标类型的制剂。
[0014] 例如，如果需要具有其中一些囊泡制剂保留在表面上以吸收疏水性靶标的制剂， 则需要一些深入穿透的囊泡制剂以靶向表皮层内的疏水性物质，所述制剂可包含大约30% 含有一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂（其中磷脂或硫脂与表 面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1)并且获得大约70%包含一种或多种磷脂或硫脂 和一种或多种表面活性剂（其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1)。
[0015] 可包括不同组合，以定制所述制剂。
[0016] 囊泡制剂描述于W02011/022707和W02010/140061以及整个本申请中。所述制剂 可为乳膏、洗剂、软膏、凝胶、溶液、喷雾剂、漆或成膜溶液。
[0017] 囊泡制剂不需要包含任何已知的生物活性成分。
[0018] 所述组合物还可包含含有一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊 泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为17:1至19:1或者5:1至9:1。
[0019] 本发明涵盖包含一种或多种磷脂或硫脂和有效于递送脂肪酸和/或磷脂或硫脂 的一种或多种表面活性剂的囊泡制剂。所述表面活性剂可为非离子型。这些囊泡制剂适用 于任何施用方法，如皮下、局部或静脉内施用。
[0020] 优选在任何药物活性剂、即任何非脂质非表面活性剂药物活性剂缺乏下配制本发 明的制剂。
[0021] 如本文所用术语"制剂"并不意味着暗指所述成分或组分与已受到法规批准用于 治疗红斑痤疮的药物活性剂、即任何非脂质非表面活性剂的活性剂组合。
[0022] 药物活性剂在此被定义为有药理学活性、代谢活性或免疫活性的药剂。这可被定 义为具有生物活性的。
[0023] 本发明的囊泡制剂能够（不希望受到理论约束）通过独特的囊泡特性实现其功 能，所述囊泡为由表面活性剂和脂质如大豆磷脂酰胆碱组成的双层囊泡。囊泡的独特性源 于特定量的非离子型表面活性剂在制剂中的包含，这在一定程度上改变磷脂膜，使得所得 的囊泡处于固定的液晶态，并且由于这些表面活性剂还赋予膜稳定性，所以所述囊泡为可 极端变形的和稳定的（具有减小的硬度而不会破裂）。
[0024] 囊泡制剂形成为悬浮于（例如）局部应用的含水缓冲液的囊泡。所述囊泡为高度 亲水性的，并且此特征与其极端可变形性一起成为其运输穿过皮肤的能力的关键。当本发 明的制剂应用于皮肤并且允许干燥时，囊泡的再水化驱动力与其可变形性组合引起囊泡移 动到在皮肤穿透性屏障上方和下方的较高水含量的区域中。这驱动它们移动通过毛孔和细 胞内间隙。表面活性剂与非离子型表面活性剂的特定比率有助于经皮递送囊泡。
[0025] -旦它们穿过皮肤，本发明的囊泡最终作为完整囊泡存在。囊泡的有效清除由于 其相对大的尺寸而不会通过皮肤微血管（毛细血管）进行，但是假设它们随着间隙液体运 输到皮肤应用部位下方的其它组织和/或更深组织。使用用标志物分子（酪洛芬）标记的 本发明的囊泡进行的临床前研究显示，囊泡不会进入血管，因为在局部应用之后，在最小全 身吸收的情况下（在检测水平下或接近检测水平）局部观察到高浓度的标志物分子。
[0026] 本发明的组合物可缺乏生物活性剂或者可包含生物活性剂或化妆剂。
[0027] 适合生物活性剂包括：防腐剂、抗生素、麻醉剂、止痛剂、皮肤光亮剂、以及抗组胺 齐U、类固醇、抗炎剂、抗病毒剂、防晒乳、润湿剂、烟碱、抗真菌剂、抗微生物剂、营养品、精油 或激素。
[0028] 所述制剂可包含化妆剂。
[0029] 本发明的组合物可包含如以上a)、b)和c)所列出的所有三种囊泡制剂。
[0030] 在本发明的另一个实施方案中，它涉及包括含有选自以下的不同组合物的两个或 更多个隔室的试剂盒：
[0031] a)包含一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或 硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
[0032] b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或 硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
[0033] c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或 硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
[0034] 本发明的试剂盒描述为包括对于涉及权利要求1所述的组合物的选项描述的囊 泡制剂。
[0035] 所述试剂盒可格式化为使得两个或更多个隔室邻接或不邻接并且包装在一起。试 剂盒可包括三个或更多个隔室。隔室可包含不同于关于a)、b)和c)所列出的那些的另外 的组合物。
[0036] 所述试剂盒可格式化为使得标记所述隔室中的一个或多个以指示剩余的或分配 的组合物的量。
[0037] 所述试剂盒可包括组件，在所述组件上或内可混合来自两个或更多个隔室的组合 物。两个或更多个隔室可形成多腔管。
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