阿瑞匹坦注射制剂的制作方法
【专利说明】阿瑞匹坦注射制剂
[0001] 本申请要求2012年5月24日提交的具有序号61/651501的美国临时申请以及 2013年3月15日提交的具有序号61/798276的美国临时申请的优先权，两者通过引用并入 本文。 发明领域
[0002] 本发明领域是给个体施用阿瑞匹坦的胃肠外、特别是注射剂型。在特别优选的剂 型中，阿瑞匹坦是稳定且溶解的形式。
[0003] 背景
[0004] 阿瑞匹坦（5-([(2R，3S)-2-((R)-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧 基）-3-(4-氟-苯基）吗啉代]甲基2, 4-三唑-3 (2H)-酮）是止吐化合物，属于 通过阻断神经激肽（NKl)受体而介导其作用的P物质拮抗剂类别。阿瑞匹坦是人类P物 质NK-I受体的选择性高亲和力拮抗剂,并且由Merck & Co.生产（可以商品名 得）。其可作为口服胶囊获得，用于预防和控制急性和延迟的化疗诱导的恶心和呕吐，并且 用于预防手术后的恶心和呕吐。
[0005] 阿瑞匹坦是白色至灰白色的结晶固体，具有534. 43的分子量和以下结构：
[0006]
【主权项】
1. 一种注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂，包括： 水性单相溶剂系统，包括水、第一共溶剂、表面活性剂和第二共溶剂； 其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂W在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在； 其中所述第二共溶剂W等于或小于所述水和所述第一共溶剂总和的6体积％的量存 在；和 浓度至少5mg/ml的阿瑞匹坦。
2. 权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第一共溶剂是短链醇。
3. 权利要求2所述的无菌液体制剂，其中所述短链醇是己醇。
4. 权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
5. 权利要求4所述的无菌液体制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醋。
6. 权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是短链聚己二醇或二甲基己 醜胺。
7. 权利要求6所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是短链聚己二醇并且W等于 或小于3体积％的量存在。
8. 权利要求6所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是二甲基己醜胺并且W等于 或小于1体积％的量存在。
9. 权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第一共溶剂是己醇，所述第二共溶剂是 短链聚己二醇或二甲基己醜胺，并且其中所述表面活性剂是聚山梨醋。
10. 权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述无菌液体制剂没有所述第二共溶剂。
11. 一种用于制备注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂的试剂盒，所述试剂盒包括： (a)包括溶剂系统的第一容器，所述溶剂系统包括第一共溶剂、表面活性剂和任选的第 -共溶剂； 其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂W在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在； 其中所述任选的第二共溶剂W等于或小于所述第一共溶剂和所述表面活性剂总和的 30体积％的量存在； 浓度至少9mg/ml的阿瑞匹坦； 化）包括无菌水性稀释剂的第二容器，所述无菌水性稀释剂的量足W使阿瑞匹坦稀释 成至少5mg/ml浓度；并且 其中非水性溶剂系统和所述无菌水性稀释剂W如下量存在；使得浓度至少5mg/ml的 阿瑞匹坦在所述无菌液体制剂中完全溶解且稳定。
12. 权利要求11所述的试剂盒，其中所述第一共溶剂是短链醇，并且其中所述表面活 性剂是非离子表面活性剂。
13. 权利要求11所述的试剂盒，其中所述第二共溶剂是短链聚己二醇或二甲基己醜 胺。
14. 权利要求11所述的试剂盒，其中所述无菌水性稀释剂是水。
15. -种增加阿瑞匹坦在水性溶液中溶解度和稳定性的方法，该方法包括： 制备水性单相溶剂系统，包括水、第一共溶剂和表面活性剂，其中所述第一共溶剂和所 述表面活性剂W在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在； 将阿瑞匹坦溶解于第二共溶剂W形成浓缩的阿瑞匹坦溶液； 将所述浓缩的阿瑞匹坦溶液与所述水性单相溶剂系统组合，从而形成具有增加的阿瑞 匹坦溶解度和稳定性的阿瑞匹坦制剂。
16. 权利要求15所述的方法，其中所述第一共溶剂是短链醇。
17. 权利要求15所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
18. 权利要求15所述的方法，其中所述第二共溶剂是短链聚己二醇或二甲基己醜胺。
19. 权利要求15所述的方法，其中阿瑞匹坦制剂含有至少5mg/ml阿瑞匹坦。
20. 权利要求15所述的方法，其中所述阿瑞匹坦制剂中的阿瑞匹坦在4(TC和75 %相对 湿度下储存时保持为溶液持续至少一个月。
【专利摘要】制备了水性稳定且随时使用的阿瑞匹坦制剂。特别优选的制剂包括共溶剂和表面活性剂的协同组合，并且可以进一步包括第二共溶剂。在考虑的制剂的其他优点中，阿瑞匹坦以高浓度溶解并在甚至延长的时段内保持溶解和稳定。
【IPC分类】A61K47-18, A61P1-08, A61K47-10, A61K31-5377, A61K47-26, A61K47-34, A61K9-08
【公开号】CN104619312
【申请号】CN201380027152
【发明人】T·欣戈拉尼, K·索皮梅思, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】因诺制药有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年5月24日
【公告号】CA2874700A1, EP2855436A2, US20130317016, WO2013177501A2, WO2013177501A3, WO2013177501A4