专利名称：一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法。
背景技术：
阿瑞吡坦(apr印itanl)是目前上市用于止吐的NK-1受体拮抗剂。NK-I受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐。而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺钼)导致的呕吐。阿瑞匹坦是NK-I受体阻滞剂，通过与NK-I受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。阿瑞匹坦可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-I受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。阿瑞匹坦是唯一一个已经上市的NK-I受体药物。其止吐完全控制率比5-羟色胺受体拮抗剂类药物提高了 14.98%。多项临床研究证明，包含阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺钼为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳，而且不加重不良反应。阿瑞吡坦还是细胞色素P450 (CYP) 3A4的中度抑制剂。理论上由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)为CYP3A4的底物，当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。因此，当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时前者的剂量应减低。但这并不适用于接受含糖皮质激素化疗方案者。目前临床上也未见标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议，目前只按已确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。肿瘤是一种严重威胁人类生命及生活质量的疾病，现全球为此而接受放化疗患者超过1000万人。但肿瘤治疗相关副反应严重且频繁；肿瘤患者及疾病已至进行性阶段的个体常存在疼痛和骨并发症(恶性肿瘤相关高血钙症和骨转移等)以及恶心和呕吐等。上述副反应和并发症均须及时进行治疗，进而保证肿瘤患者得以继续接受治疗且有更好的生活质量。肿瘤治疗支援疗法正是以此为目的发展起来的，它吸引了许多世界领先制药公司和生物技术企业的极大注意，经过约十五年的培育而形成了一个至今仍在高速增长的巨大市场领域。恶心和呕吐是另一类肿瘤化疗相关最为常见的副反应，它们影响到约85%的患者。微乳是一种新型的药物制剂。它是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的一种透明或半透明、低粘度、各向同热力学稳定的溶液体系，该体系粒径均勻。由于微乳制剂可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物在体内的吸收，提高生物利用度。在一定程度上能保护药物在胃肠道内免遭酶降解，增强不稳定药物的稳定性，粒径小且均勻，是被包容的药物分散度提高，促进药物的透皮吸收。由于微乳液滴的粒径小于血红细胞，粘度较低，可直接注射，常用于难溶性药物的注射给药。因而微乳作为药物载体，特别是在注射给药方面越来越受到医药工作者的亲眯。阿瑞匹坦胶囊剂目前已用于临床肿瘤患者放化疗引起的呕吐。对于严重呕吐患者，口服给药给患者带来很大的不便，并且药物的吸收与生物利用度也大大降低。阿瑞匹坦注射剂型对于临床治疗有重大意义。目前虽有阿瑞匹坦的前体药物福沙吡坦二甲葡胺注射剂的出现，但其实在阿瑞匹坦的基础上经过复杂的反应合成，成本提高，大大增加了患者的负担。
发明内容
发明目的针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种注射用阿瑞匹坦微乳剂，以实现有效解决阿瑞匹坦口服剂临床应用不便、吸收不好、生物利用度不高等问题。本发明的另一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳剂的制备方法。本发明还有一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳小水针、输液剂及冻干粉针的制备方法。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下
一种注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于由以下质量百分比的各组分组成0. 05% 2%阿瑞匹坦，5% 30%注射用油，0. 5% 10%乳化剂，1 10%助乳剂，5% 20%保护剂；注射用水60 80%。优选的质量百分比的各组分组成1. 0% 1. 5%阿瑞匹坦，7% 15%注射用油，8% 10%乳化剂，7 13%助乳剂，8% 13%保护剂；注射用水60 69%。所用注射用油为注射用豆油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中等脂肪链长度的甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、花生油、玉米油、橄榄油中的一种或几种，优先选用大豆油。所用乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种，优先选用蛋黄磷脂。所用助乳剂为乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或多种，优先选用乙醇。所用保护剂为甘油、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、氨基酸中的一种或几种，优先选用甘油。所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂的PH值为6. 0 8. 0。所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂的粒径为50nm 150nm。所述的注射用阿瑞匹坦微乳小针剂与冻干粉剂用等渗生理相容性溶液稀释后粒径在200nm以下。注射用阿瑞匹坦微乳剂，规格为1 IOOOml/齐U。剂型为适合临床静脉给药的小针剂、输液剂与冻干粉针剂。冻干粉剂的的规格为10 IOOmg/支。一种制备注射用阿瑞匹坦微乳剂的方法，包含以下步骤
混合阿瑞匹坦和乳化剂，用乙醇溶解，在60°C下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状，继续控温60°C，加热溶解，制得粗乳；在粗乳中加入助乳化剂，加入适量乙醇溶解，控温60°C，搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解保护剂，得水相；混合澄清油相和水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至6. 0 8. 0，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMI^左右，均质多次，制得注射用阿瑞匹坦微乳；灌装，热压灭菌，即可。有益效果与现有的阿瑞匹坦口服剂相比，本发明的注射用阿瑞匹坦微乳剂具有的突出优点包括由于阿瑞匹坦不溶于水，不溶于有机溶剂，为实现阿瑞匹坦注射剂，本发明制备成功阿瑞匹坦微乳剂及阿瑞匹坦微乳冻干粉剂，可实现大规模工业化生产，相对于福沙吡坦二甲葡胺注射剂，成本大大降低，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1
注射用阿瑞匹坦微乳剂，由各组分组成0. 5g阿瑞匹坦，30g大豆油，3g蛋黄磷脂，1. 5g乙醇，5g甘油，60g注射用水。制备混合阿瑞吡坦和蛋黄磷脂混合，用乙醇溶解，在60°C下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状，继续加热溶解，搅拌至均勻，温度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入适量乙醇溶解；在60°C下继续加热搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相和水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至7. 2，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMPa左右，均质3次，用0. 22 ,um膜过滤除菌，制得注射用阿瑞匹坦微乳。实施例2
注射用阿瑞匹坦微乳剂，由各组分组成2g阿瑞匹坦，5g油酸乙酯，IOg泊洛沙姆，3g丙三醇，20g蔗糖，60g注射用水。混合阿瑞匹坦和泊洛沙姆，用适量乙醇溶解，在60°C下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状，继续加热溶解，搅拌至均勻，温度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入油酸乙酯，加入适量乙醇溶解；在60°C下继续加热搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解蔗糖，得水相，混合澄清油相和水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至6. 8，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMI^左右，均质3次，用0. 22Wm膜过滤除菌，制得注射用阿瑞匹坦微乳。实施例3
注射用阿瑞匹坦微乳剂，由各组分组成0. 05g阿瑞匹坦，6g花生油，6g聚山梨酯80，2g聚乙二醇400，5. 95g葡萄糖，80g注射用水。制备方法同实施例2，其中初乳的pH为8. 0。实施例4
注射用阿瑞匹坦微乳冻干粉剂，由各组分组成0. 5g阿瑞匹坦，15g大豆油，6. 5g蛋黄磷脂，Ig乙醇，8g甘油，69注射用水。乳剂的制备方法同实施例2，将制得的注射用阿瑞匹坦微乳在_55°C预冻干12h，真空冷冻干燥80h。制得注射用阿瑞匹坦微乳冻干粉剂。实施例5
注射用阿瑞匹坦微乳小针剂，由各组分组成2g阿瑞匹坦，20g大豆油，IOg蛋黄磷脂，3g乙醇，5g甘油，60g注射用水。混合阿瑞匹坦于蛋黄磷脂，并用乙醇溶解，在60°C下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状；加热继续溶解，搅拌至均勻，温度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入适量乙醇溶解；在60°C下继续加热搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相和水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至6. 8，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMI^左右，均质3次，制得注射用阿瑞匹坦微乳。用0. 22 .ι皿膜过滤除菌。(6)经检察合格后，将含有阿瑞匹坦115mg的微乳充氮灌装于5ml玻璃瓶中，经115°C热压灭菌30min，冰水浴迅速降温制得阿瑞匹坦小针剂。实施例6
注射用阿瑞匹坦微乳小针剂，由各组分组成0. 5g阿瑞匹坦，15g大豆油，0. 5g蛋黄磷脂，IOg乙醇，5g甘油，69g注射用水。制备方法同实施例5，其中，阿瑞匹坦微乳的pH为7. 2，5ml玻璃瓶中含有阿瑞匹坦150mgo实施例7:阿瑞匹坦微乳输液剂的制备。注射用阿瑞匹坦微乳输液剂，由各组分组成0. 2g阿瑞匹坦，9. 5g大豆油，9. 8g蛋黄磷脂，5. 5g乙醇，Ig甘油，74g注射用水。混合阿瑞匹坦和蛋黄磷脂，用乙醇溶解，在60°C下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状；加热溶解，搅拌至均勻，温度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入适量乙醇溶解；在60°C下继续加热搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相与水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至8. 0，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMI^左右，均质3次，制得注射用阿瑞匹坦微乳。用0. 22 ym膜过滤除菌。经澄明度检察合格后，将含有阿瑞匹坦115mg的微乳加入注射液用生理盐水充氮灌装于IOOml玻璃瓶中，经115°C热压灭菌30min，制得阿瑞匹坦微乳输液剂。实施例8:阿瑞匹坦微乳输液剂的制备。注射用阿瑞匹坦微乳输液剂，由各组分组成1. Og阿瑞匹坦，IOg橄榄油，IOg聚乙二醇-辛酸甘油酯，IOg 1，2-丙二醇，8g木糖醇，61g注射用水。制备方法同实施例7，其中，阿瑞匹坦微乳的pH为7. 2，250ml玻璃瓶中含有阿瑞匹坦 150mg。
权利要求
1.一种注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于由以下质量百分比的各组分组成0. 05% 觊阿瑞匹坦，5% 30%注射用油，0. 5% 10%乳化剂，1 10%助乳剂，5% 20%保护剂；60 80%注射用水；所述的注射用油为注射用豆油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中等脂肪链长度的甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、花生油、玉米油、橄榄油中的一种或几种；所述的乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；所述的助乳剂为乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种；所述的保护剂为甘油、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、氨基酸中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于规格为1 IOOOml/剂。
3.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于剂型为适合临床静脉给药的小针剂、输液剂与冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于冻干粉剂的的规格为10 IOOmg/ 支。
5.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于所述的注射用油为注射用大豆油。
6.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于所述的乳化剂为蛋黄磷脂。
7.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于所述的助乳剂为乙醇。
8.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于所用保护剂为甘油。
9.根据权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂，其特征在于由以下质量百分比的各组分组成1. 0% 1. 5%阿瑞匹坦，7% 15%注射用油，8% 10%乳化剂，2 5%助乳剂，8% 13%保护剂；注射用水60 69%。
10.一种制备权利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳剂的方法，其特征在于，包含以下步骤混合阿瑞匹坦和乳化剂，用乙醇溶解，在60°c下加热搅拌至挥干乙醇至粘稠状，继续控温60°C，加热溶解，制得粗乳；在粗乳中加入助乳化剂，加入适量乙醇溶解，控温60°C，搅拌至得澄清油相；用加热至60°C的注射用水溶解保护剂，得水相；混合澄清油相和水相，高速搅拌，捣碎，同时加入适量注射用水，调节PH至6. 0 8. 0，得初乳；将初乳加入高压均质机中采用均浆法，控制压力IOOOMI^左右，均质多次，制得注射用阿瑞匹坦微乳；灌装，热压灭菌，即可。
全文摘要
本发明公开了一种注射用阿瑞匹坦微乳剂，由以下质量百分比的各组分组成0.05%～2%阿瑞匹坦，5%～30%注射用油，0.5%～10%乳化剂，1～10%助乳剂，5%～20%保护剂；60～80%注射用水。与现有的阿瑞匹坦口服剂相比，本发明的注射用阿瑞匹坦微乳剂具有的突出优点包括由于阿瑞匹坦不溶于水，不溶于有机溶剂，为实现阿瑞匹坦注射剂，本发明制备成功阿瑞匹坦微乳剂及阿瑞匹坦微乳冻干粉剂，可实现大规模工业化生产，相对于福沙吡坦二甲葡胺注射剂，成本大大降低，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。
文档编号A61K47/24GK102379845SQ20111034331
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者刘宇, 周卫, 姜东成, 张峰, 曹燕锋, 陆修涛, 陆军, 高建兴 申请人:南京优科生物医药有限公司