专利名称：阿瑞匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿瑞匹坦中间体(2R，3R)-2[(lR/S)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]_3_ (4-氟苯基)吗啉或其盐的制备方法。
背景技术：
阿瑞匹坦(Apapitant)是由默克公司开发上市的一种NKl受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，亦可与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。W09516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，化学名为5- [ [ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，结构如式I所示。
权利要求
1.(2R, 3R)-2_[ (1R/S)-l-[3, 5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3_ (4-氟苯基)吗啉或其盐的制法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将式(I)所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物； (2)将式(12)所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式(13)所不的(2R, 3R) _2_[ (1R/S) _1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐； 反应通式如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)化合物缩合得到式(12)的化合物的方法，包括如下步骤: 将式(I)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(11)化合物反应，然后从反应产物中收集得到式(12)的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度为30 100°C;反应时间为I 15小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物、碱性物质式(11)化合物的摩尔比为:式(I)所示的化合物:碱性物质:式(11)化合物=I: I 5: I 5。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亚砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中一种以上； 所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
7.根据权利要求2 6任一项所述的方法，其特征在于，当反应采用两相溶剂进行反应时，加入相转移催化剂； 所述两相溶剂指水相和有机相的混合物，其中有机相为有机溶剂； 所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB )、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中一种以上；优选的为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)中的一种以上； 相转移催化剂的量，以底物吗啉-2-醇衍生物质量为基准，为1%_20%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(12)的化合物脱除氮原子上保护基，收集得到式(13)的化合物或其盐的方法，包括如下步骤: 将式(12)化合物在溶剂中，在催化剂存在下，进行催化氢化脱保护； 所选催化剂包括但并不限制于钯类催化剂或者路易斯酸。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应温度为10-70°C，反应时间为1-50小时，催化加氢压力为15_600psi。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(12)的化合物脱除氮原子上保护基，收集得到式(13)的化合物或其盐的方法，包括如下步骤:在酸的催化下进行，得到式(13)化合物的盐。
11.根据权利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自C1-C4的伯醇、仲醇、叔醇或者其与水的混 合物。
全文摘要
本发明提供了一种(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制法，包括如下步骤(1)将式(1)所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物；(2)将式(12)所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式(13)所示的(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐；本发明路线操作简便，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定、试剂便宜易得，后处理方便，本发明具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明的最大优点是适合于工业化生产，反应通式如下
文档编号C07D265/32GK103214426SQ20131012620
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者张荣箭, 许卫, 朱犇 申请人:上海开义医药化工有限公司