一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，提供一种阿瑞匹坦中间体（2R，3R）-2-[（1R/S）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉的制备方法，具体包括如下步骤：（1）在路易斯酸催化下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生缩合反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦吗啉中间体（Ⅳ）。本发明路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，有利于工业化生产。
【专利说明】—种阿瑞匹坦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及阿瑞匹坦中间体(2R，3S)_2_[ (IR) _1_[3，5_双(二氣甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氣苯基)吗琳的制备。
【背景技术】
[0002]阿瑞匹坦是NKl受体拮抗剂，主要用于预防术后恶心呕吐。(2R，3R)-2_[ (IR/S) _1_[3，5_双(二氣甲基)苯基]乙氧基]-3- (4_氣苯基)吗琳(IV)是阿瑞匹坦合成的关键中间体，Chemistry (2002, 8 (6): 1372-1376)介绍了该中间体的合成，需以3，5-二(三氟甲基)苯乙烯为原料，先后经过Sharpless不对称双羟基化、甲磺酰氯活化、与氨基乙醇的反应、两步诱导结晶等九步反应，该路线步骤繁多、操作繁琐，高成本及耗时长等问题使其难以工业化生产。
【发明内容】
[0003]针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，本方法路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，适于工业生产。
[0004]本发明解决其技术问题所采用的技术方案具体包括以下步骤:
(1)在路易斯酸催化下，化合物I与化合物Π发生缩合反应得到化合物III；
(2)化合物III在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦中间体(IV)。反应式如下:
【权利要求】
1.一种阿瑞匹坦中间体(2R，3R)-2-[ (lR/S)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)吗啉(IV)的制备方法，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的摩尔比范围为0.广5，所用路易斯酸为四氯化钛、三甲基硅基三氟甲磺酸、四氯化锡中一种，路易斯酸相对于化合物I的摩尔比在0.f 6范围内。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的反应温度为(T50°C，反应时间为(T24h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯中一种或几种的混合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所用构型转换剂为四氢芳樟醇、香茅醇或牦牛儿醇的钾盐或钠盐溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，构型转换反应所用溶剂为THF、甲苯、叔丁醇中一种或几种的混合，构型转换温度在-3(noo°c范围内。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物ΠΙ与4-氟苯基溴化镁的摩尔比范围为0.5~10，反应温度为-1(T60°C，反应时间为l~20h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所用的溶剂为THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯。
【文档编号】C07D265/32GK103788006SQ201410004489
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月6日 优先权日:2014年1月6日
【发明者】苟远诚, 王涛, 黄莉莎, 潘翠, 周潘龙, 马苏峰 申请人:万特制药(海南)有限公司