专利名称：(2r,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿瑞匹坦中间体(2R, 3R)-2[(lR)-l-[3, 5- (三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制备方法。
背景技术：
阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司开发上市的一种NKl受体拮抗剂,2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，亦可与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。W09516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，化学名为5- [ [ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，结构如式I所示。
权利要求
1.(2R，3R) _2_[ (IR) _1_[3，5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法，其特征在于，包括如下步骤:将式(13)所示的化合物或其盐与中性或酸性溶剂混合后，通过自身结晶拆分，然后从反应产物中收集式(II )化合物的盐；反应通式如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤:将式(13)化合物或其盐与中性溶剂或酸性溶剂的混合液，通过自身结晶拆分，然后收集式(II )化合物的盐； 当以(13)所示的化合物为原料时，采用酸性溶剂；当以(13)所示的化合物的盐为原料时，采用中性溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性溶剂选自含有盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸的水或有机溶剂；其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷中的一种以上。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中性溶剂选用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸性溶剂中，酸的浓度为I 5mol/L0
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，酸性溶剂或中性溶剂的重量用量为式(13)的化合物或其盐的重量的1-15倍。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，酸性溶剂或中性溶剂的重量用量为式(13)的化合物或其盐的重量的1-15倍。
9.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，自身结晶拆分的温度为0-90°C，时间为I 20小时。
全文摘要
本发明公开了一种(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法，包括如下步骤将式(13)所示的化合物或其盐与中性或酸性溶剂混合后，通过自身结晶，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物的盐；本发明操作简便，条件温和，不使用昂贵试剂和拆分剂，生产成本低。本发明具有较大的积极进步效果和实际应用价值，适合于工业化生产。反应通式如下，
文档编号C07D265/32GK103193725SQ201310127710
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者李建其, 倪峰, 苏温柔, 张瑾, 史香龄 申请人:上海医药工业研究院