专利名称：作为p2x7拮抗剂的杂芳基酰胺类似物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及具有有用药理学性质的杂芳基酰胺类似物。本发明进一步涉及此类化合物用于治疗与P2X7受体活化相关的病症的用途、用于鉴定与P2X7受体结合的其它试剂的用途和作为检测和定位P2X7受体的探针的用途。
背景技术：
疼痛感受或伤害感受是通过一组专门的感觉神经元的周围末梢(称为“伤害性感受器”)介导的。在哺乳动物中，各种各样的物理和化学刺激引起此类神经元的活化，导致对潜在有害刺激的识别。然而，伤害性感受器的不恰当活化或过度活化可导致使人虚弱的急性或慢性疼痛。典型地由神 经系统损伤产生的神经病性疼痛(neuropathic pain)涉及:在没有刺激情况下的疼痛信号传递，来自通常无害刺激的疼痛(异常性疼痛)和来自通常的疼痛刺激的增强的疼痛(痛觉过敏)。大多数情况下，认为神经病性疼痛的出现是由于周围神经系统初始损伤(例如，通过直接损伤或全身疾病)之后的周围和中枢神经系统的致敏。神经病性疼痛典型地是灼痛(burning)、闪电样痛(shooting)和其强度方面不减弱，并且有时可比初始损伤或引起它的疾病过程更使人虚弱。神经病性疼痛的现有治疗一般是次最佳的。阿片制剂(例如吗啡)是有效的镇痛药，但它们的有效性是有限的，这是由于它们的不良副作用，例如身体成瘾和戒断性能，以及呼吸抑郁症，情绪变化和降低肠活动性(伴随有便秘、恶心、呕吐和内分泌与植物性神经系统的变化)。另外，神经病性疼痛常常对常规阿片样物质止痛方案或对用其它药物(例如加巴喷丁)的治疗无反应或只是部分地敏感。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮或a (2)-肾上腺素能激动剂可乐定进行治疗，可以降低急性或慢性疼痛，并且允许减少阿片样物质的消耗，但这些药剂由于副作用而常常具有差的耐受性。现有疗法不能胜任或有问题的另一种普通病症是炎症。短暂性炎症是保护哺乳动物免受病原体侵袭的有利机理。然而，不受控制的炎症导致组织损伤和疼痛，并且是许多疾病的基础原因，所述疾病包括哮喘以及其它过敏性、感染性、自身免疫性、变性和特发性疾病。现有治疗常常显示低效果、延迟效果或仅仅具有暂时性效果、具有不合需要的副作用和/或缺乏选择性。对于克服目前用于免疫抑制或用于治疗或预防炎性病症的药物的一个或多个缺点的新药存在持续需要，所述病症包括变应性病症、自身免疫病症、纤维发生病症和神经变性疾病，例如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏病和亨廷顿病。
P2X7受体(“P2X7”)是通过ATP活化的配体门控型离子通道，并且存在于各种细胞类型中，包括中枢神经系统中的小I父质细胞和涉及炎症和免疫系统功能的细胞。尤其，P2X7涉及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，导致从这些细胞中增加释放促炎细胞因子(例如TNFa和IL-1 ^ )。最近的研究表明，在炎症(例如类风湿性关节炎及其它自身免疫疾病、骨关节炎、葡萄膜炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和炎性肠病)或间质性纤维化状态下抑制P2X7活化产生治疗效果。这些及其它研究表明，P2X7拮抗剂可以用于治疗和预防疼痛(包括急性、慢性和神经病性疼痛)，以及各种其它病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、关节硬化、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺病和内脏的纤维化(例如间质性纤维化)。对于此类治疗，小分子P2X7拮抗剂是合乎需要的。本发明满足这种需要，并且提供进一步的相关优点。
发明内容
本发明提供式I的杂芳基酰胺类似物及此类化合物的药学上可接受的盐:
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其盐，其中每个R3独立地选自氢或仏-匕
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中Ra是C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、(4至10元杂环)C0-C4烷基、(C1-C6烷酰基氧基)C0-C4烷基和(单或二 -C1-C6烷基氨基羰基)Ctl-C4烷基；其各自被0至4个独立地选自氧代、卤素、氨基、氰基和羟基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ra是下式的基团:
6.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中Ra是C1-C6烷基，其被I至4个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、氰基、氧代'C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤素或C1-C4烷基取代的苯基、和任选被C1-C4烷基取代的4至7元杂环。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中: L不是不存在； A不存在；和 M是苯基，其被0至4个独立地选自下列的取代基取代:氧代、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中X是亚甲基或亚乙基，其各自被0至4个独立地选自下列的取代基取代=C1-C4烷基、(C3-C8环烷基Wtl-C2烷基、苯基、和一起形成3至7元环烷基或杂环烷基环的取代基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，其中在P2X7受体拮抗作用的试验中，所述化合物展示20 ii M或更小的IC5tl值。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐，其用作药物。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述病症是疼痛、神经病性疼痛、炎症、神经疾病或神经变性病症、中枢介导的神经精神病学病症、心血管疾病、眼部病症或免疫系统病症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述神经精神病学病症是抑郁症、抑郁狂躁症、双相型障碍、焦虑、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍或认知障碍。
全文摘要
提供式(I)的杂芳基酰胺类似物其中各变量如本文所描述。此类化合物是配体，其可以用于体内或体外调节具体受体的活性，并且特别有用于在人、驯养伴侣动物和家畜动物中治疗与病理受体活化相关的病症。提供药物组合物和使用此类化合物来治疗此类病症的方法，其也为使用此类配体用于受体定位研究的方法。
文档编号C07D519/00GK103204852SQ201310127420
公开日2013年7月17日 申请日期2008年4月9日 优先权日2007年4月10日
发明者D.C.伊勒, Q.郭, K.霍杰茨, J.原 申请人:H. 隆德贝克有限公司