电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用
【专利说明】
[0001] 相关申请信息
[0002] 本申请要求下列美国临时申请的权益：2013年1月23日提交的美国临时申请第 61/755,811号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754, 475号、2013年1月18日提 交的美国临时申请第61/754, 479号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754, 483 号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754, 485号以及2012年6月8日提交的美 国临时申请第61/657, 517号，上述这些美国临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明的实施方式总体上涉及联合使用连续葡萄糖监测器和电化学阻抗谱（EIS) 的方法和系统，并且，更加具体而言，本发明的实施方式涉及EIS在传感器诊断以及故障 检测、传感器校正、通过一个或多于一个融合算法优化传感器信号、污染物/干扰物检测以 及电极表面特性方面的应用，并且，本发明的实施方式涉及用于向单电极传感器和多电极 (冗余）传感器实施上述EIS的应用的专用集成电路（ASIC)。
【背景技术】
[0004] 受治者和医务人员想要监测受治者体内的生理情况的读数。举例而言，受治者想 要持续监测受治者体内的血糖水平。目前，患者可使用血糖（BG)测量设备（即，血糖仪） 测量他/她的血糖（BG)，所述血糖测量设备例如试纸条测量计、连续血糖测量系统（或连续 血糖监测器）或医院用hemacue。BG测量设备使用各种不同的方法测量患者的BG水平，例 如，患者血液样本，与体液接触的传感器，光学传感器，酶传感器或荧光传感器。当BG测量 设备已产生BG测量值时，所述测量值显示在BG测量设备上。
[0005] 目前的连续葡萄糖测量系统包括皮下（或短期）传感器和植入（或长期）传感器。 对于短期传感器和长期传感器中的每一种而言，患者需要等待一定的时间以使连续葡萄糖 传感器稳定并提供精确的读数。在许多连续葡萄糖传感器中，在使用任何葡萄糖测量值之 前，受治者必须等待三个小时以使连续葡萄糖传感器稳定。这对于患者而言非常不方便，并 且在一些情况下会使患者不想使用连续葡萄糖测量系统。
[0006] 进一步而言，当葡萄糖传感器首次插入患者皮肤或皮下层时，葡萄糖传感器并未 在稳定状态下运行。来自传感器的代表患者血糖水平的电子读数在很大的读数范围内发生 变动。过去，需要花费数小时来稳定传感器。用于稳定传感器的技术申请号为09/465, 715 的在1999年12月19日提交、2004年10月26日授权、Mann等人的已转让于Medtronic Minimed，Inc.的美国专利第6, 809, 653号（'653专利），中详细描述，该美国专利通过引 用并入本文。在'653专利中，稳定传感器的起始过程可减少至约1小时。高电压（例如， 1. 0-1. 2伏特）可施加1分钟至2分钟，以使传感器稳定并且随后可施加低电压（例如， 0.5-0. 6伏），用于起始过程的剩余部分（例如，58分钟，等等）。因此，即使采用这个过程， 传感器的稳定也需要很长时间。
[0007] 理想的是，在使用传感器的电极之前使传感器的电极充分"润湿"或水合。如果传 感器的电极没有充分水合，那么可能会导致患者的生理情况读数不准确。现有的血糖传感 器的使用者被指示不要立即接通传感器电源。如果太早使用传感器，那么现有的血糖传感 器不会以最优的或有效的方式运行。非自动过程或测量技术用于测定何时接通传感器电 源。这种人工过程很不方便并且给患者带来了过多的负担，患者可能会忘记应用或接通电 源。
[0008] 除了在传感器的使用寿命的起始阶段过程中的稳定和润湿问题之外，在传感器的 使用寿命过程中还存在其他问题。例如，所有传感器均预设特定的运行寿命。例如，在目前 市售的短期传感器中，传感器通常工作三天至五天。虽然传感器可在预设的传感器运行寿 命之后继续工作和递送信号，但是，在超过传感器的预设运行寿命之后，传感器读数最终会 变得不太稳定并且因此不太可靠。每个传感器的实际传感器寿命均不相同，但是所有传感 器均已被批准具有至少预设的传感器运行寿命。因此，厂商要求传感器的使用者在超过预 设运行寿命之后更换传感器。虽然连续葡萄糖测试系统可监测自传感器插入之后的时间并 且显示传感器的运行寿命的终点，以警示使用者更换传感器，但是这并不足以保证避免超 过运行寿命使用传感器。即使一旦达到传感器的运行寿命特征监测器就可简单地停止工 作，但是患者可通过简单地分离和重新连接相同的传感器而绕开这些防护措施。因此，在使 用者可维持传感器工作超过推荐的时间并且因此会损害由葡萄糖监测器反馈的血糖值的 精确度的系统中存在缺陷。
[0009] 而且，在传感器的使用寿命中，传感器经常吸收污染物质，例如，肽和小的蛋白质 分子。这些污染物会减小电极表面积或减少使分析物的扩散路径和/反应副产物，由此降 低传感器的精确度。确认这些污染物何时会影响传感器信号以及如何补救这种情况在传感 器运行过程中非常重要。
[0010] 本领域在连续葡萄糖监测（CGM)方面目前的状态在很大程度上是辅助性的，这意 味着由CGM设备（包括，例如，植入或皮下传感器）提供的读数在没有参比值的条件下无法 使用于进行临床决策。进而，参比值必须使用例如BG仪刺穿指尖获得。因为传感器/检测 组件提供的信息的量很有限，所以需要参比值。具体而言，通常由检测组件提供的用于进行 处理的信息仅是原始传感器值（即，传感器电流或Isig)和对电压。因此，在分析过程中， 如果原始传感器信号看起来异常（例如，如果信号减弱），那么本领域技术人员可辨别传感 器故障和使用者/患者体内生理情况变化（即，体内葡萄糖水平变化）的唯一方式就是通 过刺穿指尖获取参比葡萄糖值。如本领域已知的，刺穿指尖获取的参比值还用于校正传感 器。
[0011] 本领域已寻找多种消除或至少最小化校正和评估传感器状态所必需的刺穿指尖 的次数的方式。然而，考虑到大多数传感器故障模式的次数和复杂性水平，没有找到令人满 意的解决方案。最多是研发基于直接评估Isig或比较两个Isig的诊断方法。在任何一种 情况下，因为根据定义Isig遵循体内葡萄糖水平，因此，Isig并不是独立于分析物的。这 样，Isig自身并不是用于传感器诊断的可靠的信息来源，也不是传感器持续运行的可靠的 预测指示。
[0012] 本领域中还存在另一限制，因此，迄今为止本领域中仍然缺乏在监控传感器电源 供给时不仅仅运行传感器而且还进行实时传感器和电极诊断并同样适用于冗余电极的传 感器电子元件。电极冗余的概念确实已经产生了相当长的时间。然而，迄今为止，在使用电 极冗余不仅用于一次获得超过一个读数而且还用于评估冗余电极的相关状态、传感器的整 体稳定性以及需要校正参比值的频率（如果需要的话）的方面几乎没有获得成功。
[0013] 此外，甚至当已经使用冗余检测电极时，这种冗余检测电极的数目通常限制在两 个。同样，这部分归咎于缺乏同时运行、评估和监测多个独立的工作电极（例如，高达五个 或多于五个）的先进的电子元件。然而，另一原因是由于如下限制性观点：使用冗余电极是 为了获得"独立的"传感器信号，为了这一目的，两个冗余电极足够了。如上所述，虽然获得 "独立的"传感器信号是利用冗余电极的一个功能，但是冗余电极的功能不仅仅在于此。
[0014] 本领域还已尝试检测传感器环境中的干扰物的存在并且评估这些干扰物对葡萄 糖传感器的影响。然而，迄今为止，还没有发现用于进行这种检测和评估的独立于葡萄糖的 方法。
[0015] 申请人为Medtronic MiniMed, Inc的国际申请W02009/026236中公开了用于测定 传感器状态的多种技术。具体而言，在该国际申请中提议在水合情况和稳定情况下使用EIS 技术，作为测定额外的初始化应当在何时施加以帮助传感器的水合和稳定过程的方法。EIS 技术还用于提供关于传感器老化的信息。具体而言，在不同的频率下，传感器阻抗的振幅和 相位角不同。在不同的频率下，通过绘制阻抗的实部（X轴）相对于阻抗的虚部（Y轴）的 曲线作为"Nyquist"曲线。通常，Nyquist曲线表示为连接有直线的半圆形并且直线和半 圆形连接的拐点提供极化电阻和溶液电阻（Rp+Rs)的大致总和。这给出关于传感器的老化 状态、稳定和水合的信息。EIS还被公开为能够通过检测传感器的阻抗何时跌至低阻抗阈值 之下来检测传感器故障。定期的EIS程序可被设计为检查传感器是否被污染。
【发明内容】
[0016] 根据本发明的一个方面，在具有至少一个工作电极的皮下传感器或植入式传感器 上进行实时传感器诊断的方法包括：执行第一电化学阻抗谱（EIS)程序以产生关于至少一 个工作电极的第一组阻抗相关数据；在预定的时间间隔之后，执行第二EIS程序以产生关 于所述至少一个电极的第二组阻抗相关数据，以及，单独地基于所述第一组阻抗相关数据 和所述第二组阻抗相关数据，确定传感器是否正常工作。
[0017] 根据本发明的另一方面，本文公开了一种计算单个融合的传感器葡萄糖值的方 法。所述融合的传感器葡萄糖值基于来自所述多个冗余检测电极的葡萄糖测量信号通过如 下步骤计算：对多个冗余检测电极中的每一个分别执行电化学阻抗谱（EIS)程序以获得针 对每个检测电极的至少一个基于阻抗的参数的值，测量所述多个冗余检测电极中的每一个 的电极电流（Isig);独立地校正所测得的Isig中的每一个以获得各自的校正传感器葡萄 糖值；对测得的Isig和至少一个基于阻抗的参数的值进行结合检查和噪声检查以及向检 测电极中的每一个分配结合检查可靠性指数和噪声检查可靠性指数；基于至少一个基于阻 抗的参数的值中的一个或多于一个进行信号下降分析并且向检测电极中的每一个分配下 降可靠性指数；基于至少一个基于阻抗的参数的值中的一个或多于一个进行灵敏度损失分 析并且向检测电极中的每一个分配灵敏度损失指数；对于多个电极中的每一个而言，基于 电极的结合-检查可靠性指数、噪声检查可靠性指数、下降可靠性指数和灵敏度损失可靠 性指数计算总可靠性指数；对于多个电极中的每一个而言，基于电极的总可靠性指数计算 重量，并且基于多个冗余检测电极中的每一个各自的重量以及校正的传感器葡萄糖值计算 融合的传感器葡萄糖值。
[0018] 在本发明的又一方面，本文公开了用于检测紧邻植入或皮下放置于患者体内的葡 萄糖传感器的电极的干扰物的方法。EIS程序定期执行以获得电极的阻抗幅值并且获得电 极的测量电流（Isig)值。随时间监测电极的Isig和阻抗幅值。当在检测到监测的Isig 尖峰信号时，就可以确定在Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值是否发生极大 增长，如果发生极大增长，那么可以确定干扰物存在于紧邻电极的位置。
[0019] 根据本发明的另一方面，本文公开了用于检测电镀电极的表面特性的方法，其中， EIS程序被执行以获得电极的阻抗相关参数的值。所获得的值与电极的电化学表面积相关 联并且基于该关联设定阻抗相关参数的值的下限阈值和上限阈值。最后，基于阻抗相关参 数的值是否落入下限阈值和上限阈值的范围来确定电极是否是可接受的。
[0020] 根据本发明的另一方面，本文公开了在传感器转换过程中通过如下步骤校正传 感器的方法：限定多个传感器电流（Isig)-血糖（BG)对中的每一个的基于电化学阻抗谱 (EIS)的传感器状态矢量（V);随时间监测多个Isig-BG对的状态矢量；检测第一 Isig-BG 对的第一状态矢量与后续Isig-BG对的后续状态矢量何时产生差异，其中，将第一偏移值 分配给第一 Isig-BG对；以及如果差异的幅值大于预定阈值，那么将动态偏移值分配给后 续Isig-BG对，该偏移值与所述第一偏移值不同，这样维持后续Isig和BG之间的基本线性 关系。
[0021] 根据本发明的另一方面，校正传感器的方法包括：对传感器的工作电极执行电化 学阻抗谱（EIS)程序，从而获得工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值；对至少一个基 于阻抗的参数的值进行结合检查以确定所述至少一个基于阻抗的参数的值是否处于范围 内并且基于结合检查计算工作电极的可靠性指数的值；以及，基于可靠性指数的值确定校 正是否应当现在进行，还是应当推迟至稍后的时间进行。
[0022] 根据本发明的再一方面，本发明公开了通过如下步骤对传感器的工作电极的低启 动进行实时检测的方法：将传感器插入皮下组织；执行第一电化学阻抗谱（EIS)程序以产 生关于工作电极的第一组阻抗相关数据；并且基于所述第一组阻抗相关数据确定工作电极 是否正在经历低启动。
[0023] 根据本发明的另一方面，用于对传感器的工作电极的信号下降进行实时检测的方 法包括：定期执行电化学阻抗谱（EIS)程序以获得电极的实阻抗值；随时间监测所述实阻 抗值；以及，基于所述实阻抗值确定工作电极产生的信号是否存在下降。
[0024] 在本发明的再一方面，本发明公开了通过如下步骤对传感器工作电极的灵敏度损 失进行实时检测的方法：定期执行电化学阻抗谱（EIS)程序以产生关于工作电极的多组阻 抗相关数据；基于所述多组阻抗相关数据计算一个或多于一个的阻抗相关参数的值；随时 间监测所述值；并且基于所述值确定工作电极是否正发生灵敏度损失。
[0025] 根据本发明的又一方面，一种传感器系统包括具有多个独立的工作电极、对电极 和参比电极的皮下传感器或可植入传感器以及与所述传感器可操作地连接的传感器电子 元件。所述传感器电子元件进而包括配置为选择性地对所述多个独立的工作电极中的一个 或多于一个执行电化学阻抗谱（EIS)程序以产生关于一个或多于一个工作电极的阻抗相 关数据的电路；配置为提供用于进行EIS程序的启动刺激和停止刺激的可编程定序器；以 及配置为将所述传感器电子元件可操作地连接至微控制器的微控制器接口。
【附图说明】
[0026] 参考所附的附图对本发明的实施方式作出详细描述，其中，在图中，相同的附图标 记表示相同的部件。图1至图14C、图16A、图17、图18、图19、图20、图21A和图21B与 W02009/026236中的附图一致。这些附图包括在本发明中以背景材料的形式帮助理解本发 明。
[0027] 图1是皮下传感器插入组件的透视图和传感器电子元件设备的框图；
[0028] 图2A举例说明具有两侧的基底，第一侧包括电极配置，第二侧包括电路；
[0029] 图2B举例说明用于检测传感器输出的电路的总框图；
[0030] 图3举例说明传感器电子元件设备和包括多个电极的传感器的框图；
[0031] 图4举例说明包括传感器和传感器电子元件设备的可选的布置；
[0032] 图5举例说明传感器电极和施加于所述传感器电极的电压的电子框图；
[0033] 图6A举例说明在稳定时间范围内施加脉冲以减少稳定时间范围的方法；
[0034] 图6B举例说明稳定传感器的方法；
[0035] 图6C举例说明在稳定传感器的过程中反馈信息的利用；
[0036] 图7举例说明稳定传感器的作用；
[0037] 图8A举例说明传感器电子元件设备以及传感器的框图，该框图包括电压产生设 备；
[0038] 图8B举例说明实施图8A的布置的电压产生设备；
[0039] 图8C举例说明产生两个电压值的电压产生设备；
[0040] 图8D举例说明具有三个电压产生系统的电压产生设备；
[0041] 图9A举例说明包括用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子元件设备；
[0042] 图9B举例说明包括分析模块的传感器电子元件设备；
[0043] 图10举例说明包括水合电子元件的传感器系统的框图；
[0044] 图11举例说明包括帮助确定水合时间的机械开关的布置；
[0045] 图12举例说明检测水合的方法；
[0046] 图13A举例说明使传感器水合的方法；
[0047] 图13B举例说明检验传感器水合的其他方法；
[0048] 图14A、图14B和图14C举例说明将传感器水合与稳定传感器结合的方法；
[0049] 图15A举例说明响应周期性AC信号的施加的系统的基于EIS的分析；
[0050] 图15B举例说明用于电化学阻抗谱的已知的电路模型；
[0051] 图16A举例说明Nyquist曲线的实例,其中，对于所选择的0.1 Hz至1000 Mhz的频 率谱而言，AC电压和DC电压（DC偏压）施加于工作电极；
[0052] 图16B显示带有用于相对较低的频率的直线拟合和在相对较高的频率下接近实 阻抗值的截距的Nyquist曲线的另一实例；
[0053] 图16C和图16D分别显示响应正弦曲线工作电势的无限和有限葡萄糖传感器；
[0054] 图16E显示幅值的Bode曲线；
[0055] 图16F显示相位的Bode曲线；
[0056] 图17举例说明随传感器年限改变的传感器阻抗的Nyquist曲线；
[0057] 图18举例说明在稳定传感器和检测传感器年限方面应用EIS技术的方法；
[0058] 图19举例说明执行EIS程序的进度表；
[0059] 图20举例说明使用EIS程序结合补救措施检测和修复传感器的方法；
[0060] 图21A和图21B举例说明传感器补救措施的实例；
[0061] 图22显示正常工作的传感器的Nyquist曲线，其中，随传感器佩戴时间的推移，所 述Nyquist斜率逐渐增加并且截距逐渐减小；
[0062] 图23A显示来自两个冗余工作电极的原始电流信号（Isig)以及IkHz下电极各自 的实阻抗；
[0063] 图23B显示图23A的第一工作电极（WEl)的Nyquist曲线；
[0064] 图23C显示图23A的第二工作电极（WE2)的Nyquist曲线；
[0065] 图24举例说明两个冗余工作电极的信号下降的实例以及IkHz下电极各自的实阻 抗；
[0066] 图25A举例说明正常工作的葡萄糖传感器在相对较高的频率下的实阻抗，虚阻抗 以及相位的实质葡萄糖独立性；
[0067] 图25B显示在相对较低的频率下实阻抗的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例；
[0068] 图25C显示在相对较低的频率下相位的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例；
[0069] 图26显示由于在传感器插入位点氧缺乏，随葡萄糖传感器灵敏度的损失时IkHz 实阻抗、IkHz虚阻抗以及相对较高的频率相位的变化趋势；
[0070] 图27显示在不同的葡萄糖浓度条件下用于体外模仿氧缺乏的Isig和相位；
[0071] 图28A至图28C显示氧缺乏而导致灵敏度损失的带有冗余工作电极WEl和WE2以 及电极的基于EIS的参数的实例；
[0072] 图28D显示图28A至图28C的实例中原始Isig中的EIS诱导的尖峰信号；
[0073] 图29显示由闭塞导致的氧缺乏而引起的灵敏度损失的实例；
[0074] 图30A至图30C显示由于生物污染而导致灵敏度损失的冗余工作电极WEl