固体剂型的制作方法
【专利说明】固体剂型 发明领域
[0001] 本发明涉及适合于向受试者施用的剂型。优选地，所述固体剂型具有快速溶出速 率。
[0002] 背景
[0003] 片剂是一种用以通过经口施用来向人类递送活性剂的常见剂型。通过例如舌下粘 膜的口腔粘膜的药物递送允许速溶药物通过颈静脉直接简单扩散至全身性循环中而被吸 收，从而绕过胃肠道和肝首过效应。舌下途径通常产生快速且可靠的作用发生，并且更适于 速溶剂型。
[0004] 在医学领域中对在口腔中具有快速溶出速率的剂型存在未满足的需要。用以克服 与固体剂型相关的问题的先前尝试包括泡腾片剂、膜剂、可咀嚼片剂、崩解剂和芯吸剂。这 些剂型特别适用于难以吞咽的患者，例如儿童和年长人员。存在用于制备此类剂型的若干 技术，包括冷冻干燥、喷雾干燥、片剂模制和片剂压制。
[0005] 冷冻干燥方法已用于制备速溶固体剂型。视制造方法而定，获得的产品的特征在 于具有活性剂均质分散于支撑基质（即甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、明胶等）中的高度多孔微 结构。这个技术产生快速溶解于水中或口腔中的产品；然而，它的物理结构的不良物理完整 性严重限制进一步制造操作，如形成泡罩包装。此外，冷冻干燥技术在制造所述剂型方面具 有高生产成本，因为各冷冻干燥循环的持续时间漫长（通常24至48小时）。工业厂房的复 杂性是不利于大规模使用这个技术来开发速溶片剂的另一重要因素。此外，作为各冷冻干 燥循环的直接后果的热冲击可能会物理改变微囊化粒子的外部膜的物理化学性质。
[0006] 在冷冻干燥方法中，明胶和其它明胶相关材料已用于配制呈速溶剂型的药剂。明 胶是载体或结构形成剂，并且它通常用于制备广泛范围的药物的速溶形式。明胶对剂型提 供强度，因此防止剂型破裂和崩裂。这在剂型自泡罩包装移除时尤其是问题。明胶在药物 自剂型快速溶解方面是有利的，因为一旦剂型被放置在口腔中，它即提供剂型的快速溶解。
[0007] 明胶是一种通过部分水解动物胶原组织，如皮肤、肌腱、韧带和骨获得的蛋白质。 然而，关于哺乳动物源性明胶的一个重大问题是它具有清淡口味。这导致速溶剂型需要使 用甜味剂和调味剂来掩藏和掩蔽明胶组分的口味。关于常规哺乳动物源性明胶的另一问题 是它需要使用热量来影响明胶溶解。这个额外步骤给制造过程添加时间和成本。
[0008] 关于使用明胶基材料作为速溶剂型基质的另一问题是明胶可使溶液的粘度随时 间增加。这可导致加工困难。此外，明胶可在保持期间导致与明胶溶液相关的均质性和沉 降问题。明胶制剂的其它缺点包括易于细菌生长，并且一些个体厌恶它来自动物来源的事 实。
[0009] 已用于在速溶剂型中替换明胶的其它试剂是淀粉和改性淀粉。关于淀粉的一个问 题是它在口中时对于患者而言具有颗粒感，并且可导致患者不满。许多改性淀粉也会导致 这个问题。此外，它们是昂贵的。
[0010] 氯胺酮（Ketamine)是一种仅被核准用于静脉内注射的速效全身性麻醉剂。近年 来，对它在非麻醉剂量下用作急性和慢性疼痛管理中的辅助物的关注已日益增加。它的疼 痛改进性质是归因于它非竞争性结合苯环己哌啶（phencyclidine)结合位点而对N-甲 基-D-天冬氨酸（NMDA)受体的拮抗作用。当在亚麻醉水平下施用时，氯胺酮有效产生镇痛， 并且也显示阿片类节约活性，但对在此背后的机理仍然了解不充分。氯胺酮的止痛功效与 它对N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的疼痛促进和对有害刺激物起反应的脑结构的活性降 低的抑制作用充分相关。因此，它在管理急性疼痛方面的效用是受关注的。尽管胃肠外施 用氯胺酮可能提供几乎即时疼痛减轻，但这个途径可不适于或便于患者。
[0011] 环状单磷酸鸟苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是一类降低平滑肌中的 cGMP降解水平，从而导致平滑肌松弛和血流增加的化合物。最熟知的环状单磷酸鸟苷 (cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬（sildenafil)，具体来说是柠檬酸昔多芬或 Viagra?。昔多芬通常是在性交之前约30分钟至4小时以片剂形式服用。然而，较快起效 性递送昔多芬或其它环状单磷酸鸟苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂可为有利的，特 别是在它们作为肺高血压的治疗剂的其它用途时。
[0012] 肾上腺素是一种用于治疗许多病状的激素和神经递质，所述病状包括：心脏停搏 和导致心搏出量减弱或缺乏的其它心脏节律障碍；过敏；浅表流血；以及哮喘、支气管痉挛 和哮吼。肾上腺素常通过自动注射器递送系统来递送；然而，用于快速递送的替代性递送系 统可有利于不能安全施用自动注射器者（如儿童和不熟悉自动注射器装置的照顾儿童者） 和不希望使用所述装置者。
[0013] 因此，在本领域中对通过经口施用向患者递送生物活性物质，如N-甲基-D-天冬 氨酸受体拮抗剂、肾上腺素或环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂的速溶 剂型存在需要，其中所述剂型在所述患者的口腔中快速溶解，并且其中所述剂型不使用大 量哺乳动物明胶。
[0014] 发明概述
[0015] 根据本发明的一个方面，提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂 型，其中所述剂型包含：
[0016] (a)至少一种生物活性物质，和
[0017] (b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。
[0018] 优选地，固体剂型是速溶固体剂型。
[0019] 优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲 基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清 单：右美沙芬（dextromethorphan)、右啡烧（dextrorphan)或氯胺酮。优选地，结合一种或 多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素（adrenaline)(肾上腺激素（印in印hrine)) 或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或 其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。
[0020] 优选地，剂型适合于不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。
[0021] 优选地，剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜 扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。通过这个方法，肝首过效应得以避免。 优选地，剂型适合于通过颈静脉直接递送至全身性循环中，从而绕过胃肠道和肝首过效应。
[0022] 根据本发明的另一方面，提供一种用以产生本发明的固体剂型的方法，其包括以 下步骤：
[0023] (a)组合至少一种基质形成剂与生物活性物质以形成均质混合物；以及
[0024] (b)冷冻干燥所述混合物以制备本发明的固体剂型。
[0025] 优选地，所述方法是一种用以产生速溶固体剂型的方法。
[0026] 优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲 基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清 单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾 上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔 多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。
[0027] 根据本发明的另一方面，提供一种药盒，其包括：
[0028] (a)固体剂型，其中所述剂型包含：
[0029] ⑴至少一种生物活性物质，和
[0030] (ii)至少一种基质形成剂，以及
[0031] (b)它的使用说明书
[0032] 其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选 地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP)5型磷酸二酯酶 (PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷 或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。 优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受 的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。
[0033] 根据本发明的另一方面，提供适合于在口腔中释放至少一种环状单磷酸鸟苷 (cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂的固体剂型，其中所述剂型包含：
[0034] (a)至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂；和
[0035] (b)至少一种基质形成剂；
[0036] 其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地， 环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优 选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。
[0037] 根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放结合一种或多种肾上腺素 能受体的活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：
[0038] (a)结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质；和
[0039] (b)至少一种基质形成剂；
[0040] 其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地， 结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。
[0041] 根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂的固体剂型，其中所述剂型包含：
[0042] (a) N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；和
[0043] (b)至少一种基质形成剂；
[0044] 其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地， N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。
[0045] 根据本发明的另一方面，提供一种包含适合于在口腔中释放生物活性物质的固体 剂型的干胶片（wafer)。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，生物活性物质选自包 含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种 或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲 基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结 合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸 鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多 芬盐是柠檬酸昔多芬。干胶片可伴有它的使用说明书。
[0046] 根据本发明的另一方面，提供一种包含本发明的固体剂型的药物组合物。优选地， 固体剂型是速溶固体剂型。
[0047]发明的公开内容[0048]固体剂型
[0049] 根据本发明的一个方面，提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂 型，其中所述剂型包含：
[0050] (a)至少一种生物活性物质，和
[0051] (b)至少一种基质形成剂，
[0052] 其中所述剂型在口腔中基本上溶解。
[0053] 优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，生物活性物质选自包含以下的清单： 至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素 能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
[0054] 优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷 或氯胺酮。如果拮抗剂是氯胺酮，那么氯胺酮优选是氯胺酮盐，如盐酸氯胺酮。在一个实施 方案中，氯胺酮是呈R对映异构体和S对映异构体的外消旋混合物形式。优选地，氯胺酮是 两种对映异构体R -(-)和S_(+)的混合物。
[0055] 优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的生物活性物质是肾上腺素或肾上腺素 盐。
[0056] 优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学 上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。
[0057] 在一个实施方案中，生物活性物质是以选自由以下组成的组的以固体剂型的干重 计的量存在：以剂型的干重计，0.01至95重量％ ;0. 1至75重量％以及1至45重量％。
[0058] 优选地，剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜 扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。通过这个方法，肝首过效应得以避免。 优选地，剂型适合于通过颈静脉直接递送至全身性循环中，从而绕过胃肠道和肝首过效应。
[0059] 就"速溶"来说，它优选是指一旦放置在口腔中，剂型即在选自由以下组成的组的 时间段内基本上溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小 于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7. 5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒； 以及小于2秒。优选地，速溶剂型的溶出速率高于常规剂型的溶出速率。
[0060] 更优选地，一旦放置在口腔中，"速溶"固体剂型即在选自由以下组成的组的时间 段内完全溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30 秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7. 5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及 小于2秒。
[0061] 就"基本上"来说，它是指在所选时间段内至少60%的速溶剂型已在口腔中溶解。 优选地，在所选时间段内至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%或98% 的速溶剂型已在口腔中溶解。最优选地，在所选时间段内至少99%的速溶剂型已在口腔中 溶解。
[0062]在本发明的一高度优选实施方案中，在施用之后不存在本发明的剂型的可由患者 检测到的剩余残余物。优选地，在向患者经口，优选舌下施用之后，剂型完全溶解。因此，受 试者不具有吞咽剂型的迫切要求。具体来说，药物组合物可例如被设计来供经颊或舌下递 送。
[0063] ?活性剂
[0064] 生物活性物质包括活性化合物和供兽医学和人使用的化合物，如但不限于：药物 活性物、药物营养品、药物化妆品、化妆品、补充性药品、天然产物、食物、维生素、营养物、生 物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸和核酸。在一优选形式中，生物活性物质适合于经口施 用。
[0065]在本发明的一优选实施方案中，生物活性物质是有机化合物。在本发明的一高度 优选实施方案中，生物活性物质是供人使用的有机、治疗活性化合物。在本发明的另一实 施方案中，生物活性物质是无机化合物。当生物活性物质是药物时，它可具有中性种类、碱 性或酸性以及酸或碱的盐。本发明不限于任何药物特定类别、应用类型、化学类型或功能分 组。
[0066] 生物活性物质通常是本领域技术人员需要其经口施用的快速溶解改进的药剂。生 物活性物质可为常规活性剂或药物。
[0067]适用于本发明的生物活性物质的实例包括活性物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、 核苷酸、核酸及其类似物、同源物和第一级衍生物。生物活性物质可选自多种已知类别的 药物，包括然而不限于：抗肥胖症药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹 性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤学疗法、止吐剂、止痛剂、心血管剂、抗炎剂（如NSAID和 C0X-2抑制剂）、驱虫剂、抗心律不整剂、抗生素（包括青霉素）、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿 病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂（antimuscarinic agent)、抗分支杆菌 剂、抗赘生剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂（安眠剂和安定药）、 收敛剂、a -肾上腺素能受体阻断剂、0 -肾上腺素受体阻断剂、血液产品和替代物、心脏肌 力剂、造影介质、咳嗽抑制剂（祛痰剂和粘液溶解剂）、诊断剂、诊断成像剂、利尿剂、多巴胺 能剂（抗帕金森氏病剂）、止血剂、免疫剂、脂质调控剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲 状腺降血钙素（calcitonin)和双膦酸盐、前列腺素、放射药物、性激素（包括类固醇）、抗变 态反应剂、刺激剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张剂和黄嘌呤类。
[0068]对生物活性物质的这些类别和各类别内的一列物质的描述可见于'The Extra Pharmacopoeia,,第 31 版（The Pharmaceutical Press, London, 1996)和 <Physician, s Desk Reference'（第60版，2005)中，所述文献均以引用的方式明确并入本文且为本领域 技术人员所熟悉。活性剂可商购获得和/或可通过本领域中已知的技术来制备。
[0069] 另外，适合生物活性物质的实例包括然而不限于下列那些：
[0070] ?止痛剂和抗炎剂：阿洛泼林（aloxiprin)、金诺芬（auranofm)、阿扎丙 酮（azapropazone)、贝诺醋（benorylate)、二氟苯水杨酸（diflunisal)、依托度 酸（etodolac)、芬布芬（fenbufen)、非诺洛芬 |丐（fenoprofen calcim)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲噪美辛（indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、 甲氯灭酸（meclofenamic acid)、甲灭酸（mefenamic acid)、萘普酮（nabumetone)、萘 普生（naproxen)、奥沙普秦（oxaprozin)、轻保泰松（oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮 (phenylbutazone)、吡罗昔康（piroxicam)、舒林酸（sulindac)D
[0071] ?驱虫剂：阿苯达挫（albendazole)、轻萘酸辛芬宁（bephenium hydroxynaphthoate)、坎苯达挫（cambendazole)、二氯芬（dichlorophen)、伊维菌 素（ivermectin)、甲苯咪挫（mebendazole)、轻胺硝喹（oxamniquine)、奥吩达挫 (oxfendazole)、双轻萘酸奥克太尔（oxantel embonate)、吡喹酮（praziquantel)、双轻萘 酸噻啼啶（pyrantel embonate)、噻苯咪挫（thiabendazole) 〇
[0072]?抗心律不整剂:盐酸胺碘达降(amiodarone HC1)、二异丙吡胺（disopyramide)、 乙酸氟卡胺（flecainide acetate)、硫酸奎尼丁（quinidine sulphate) 〇
[0073]?抗细菌剂：苯明青霉素(benethamine penicillin)、西诺沙星（cinoxacin)、 盐酸环丙沙星（ciprofloxacin HC1)、克拉霉素（clarithromycin)、氯苯吩嗪 (clofazimine)、氯挫西林（cloxacillin)、地美环素（demeclocycline)、多西环 素（doxycycline)、红霉素（erythromycin)、乙硫异烟胺（ethionamide)、亚胺培 南（