一种多模乳腺显影靶标及释放靶标的专用装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医疗器械领域，具体涉及用于乳腺麻醉注射、活检和显影的靶标及释 放靶标的专用装置。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌筛查项目正在全球，特别是世界人口大国一中国普及，结合高频超声、数字 钼革巴、高场强 MRI (Magnetic Resonance Imaging)、还有新近出现的 DBT(Digital Breast Tomography)、光声成像（Photoacoutic Tomography)，这些现代影像医学技术的高速发展 与应用，使得乳腺癌诊治不断取得长足进步。目前，较大病灶的新辅助化疗方案与非扪及小 病灶（直径<15mm)早期诊断、管理是乳癌防治研宄的重点与热点。对于临床上直径大于 4cm、切除困难的乳腺病灶，通过各种新辅助化疗方案，使肿块缩小、降级，植入靶标后，可达 到术中找到、手术定点切除病灶的要求；对非扪及小病灶植入靶标进行定向复查、管理。具 体地说：乳腺病灶经皮穿刺活检后，术前植入乳腺对比影像学靶标（Marker)，对大、小乳腺 肿块标识定位。植入靶标在钼靶、超声、MRI、DBT、光学、光声影像下显影，对病灶实行追踪、 定位、监测、管理，使病灶能够精准完整切除，于乳腺癌诊治有重要意义。靶标植入适用于： ①预测为恶性、定位切除困难的非扪及乳腺病变，植入乳腺靶标可对病变进行示踪、钩针定 位，避免术中切除过多的非病变乳腺组织。②对直径> 4cm的乳癌病灶，行降级保乳的新辅 助化疗方案，活检后植入靶标，可指导后期病灶缩小时定位精准切除病灶，保留乳房。
[0003] 在此诊疗过程中，首先以空心针对病灶及周围组织进行局部麻醉，然后穿刺针刺 入皮肤，抵达病灶；撤出空心穿刺针，滞留引导套管针鞘；选择直径匹配的自动、半自动活 检枪，影像引导下切取组织条，送病理。通过所述引导套管针鞘的通道，运用靶标推杆，释放 直径匹配的多模影像靶标至病灶，对病灶进行精准定位。
[0004] 诊疗工具分别是麻醉注射空心针、穿刺活检定位套管、（自动、半自动活检枪另 配）、单个或数个靶标、一次性靶标释放推杆，这个过程需用到靶标及三种专门诊疗工具。临 床应用中，植入靶标技术含量高，全部依赖进口，价格十分高昂：例如巴德牌进口单模（单 种影像技术）钼靶用金属靶标及释放一体装置，单个价格约800元，为一次耗材，成本高；美 国专利US6356782B1所公开的一类乳腺植入靶标，该靶标具有特定的形状，靶标成分为可 生物吸收及降解的物质，这样的靶标设计复杂、制作工艺精细、准入门槛高，价格贵达数千 元人民币（998USAD/个），对乳腺病患者来说难以承受；且该靶标仅仅是通过影像标识，只 能于多种影像学下示踪定位；手术过程中面对黄橙橙的乳腺组织，术中肉眼往往难以识别、 发现颜色基本接近的无色的靶标，特别是在新辅助化疗后病灶肉眼下基本消失。
【发明内容】
[0005] 为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种集乳腺麻醉注射、活检通道和多种 影像显影于一体的多模乳腺显影靶标及释放靶标的专用装置。该靶标及专用装置主要适用 于乳癌新辅助化疗后病灶缩小、定位困难者和非扪及性乳腺病变。用于乳癌术前定位监测、 复查，病灶管理；术中精准定位、定向操作，从而手术精准切除病灶。
[0006] 本发明的目的是提供一种多模乳腺显影靶标及释放靶标的专用装置，该靶标及释 放靶标的专用装置可应用于钼靶、超声、MRI、DBT、光学、光声成像下的显影，也包含以上任 意二种或多种方式下的显影。靶标能够清楚、准确地于影像下植入；并于二种及以上影像显 示位于目标病灶中；术中显像清楚，成本低廉，便于临床推广普及应用。
[0007] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0008] 一种多模乳腺显影靶标，其特征在于该靶标至少包括有：
[0009] -金属革E1，所述金属革E1，为金属丝形成，以便定位于病变组织内；
[0010] 及一包覆物，所述包覆物为京尼平与交联I型胶原蛋白复合物，起声学、光学标识 与光声影像标识的作用；
[0011] 京尼平与交联I型胶原蛋白二者有机地结合在一起，制成多种影像学与术中肉眼 可见的复合功能材料靶标，有助于乳腺病灶组织的术前及术中的精确定位。
[0012] 京尼平分子内隐含一个戊二醛的结构，能与胶原蛋白中的的游离氨基结合、交联， 生成吸收近红外光、具有荧光效应、特殊的栀子深蓝色，色素饱满且不弥散，可用作术中光 学标识或光声成像观察；京尼平来源、提取于天然中药，毒性较戊二醛小5000~10000倍， 便宜、天然。与I型胶原蛋白交联后对人体无毒害、无抗原。按比例混匀交联、非交联两种 胶原成分，其体内降解时间可调；包裹下述某一种金属材料，然后置于模具中，冷冻干燥并 紫外光辐照，运用放射性同位素60C〇 (20kGY)辐照灭菌后，成型小圆柱体、棒状，规格：长径 3~25mm，按直径：1. 0~3. 5mm分成不同型号；4°C恒温保存密封备用。该多模乳腺显影革巴 标可应用于钼革E、超声、MRI (磁共振）、DBT、光声成像（Photoacoutic Tomography)下，也 包含以上五种显影方式中二种及光声成像中显影的乳腺标记物。
[0013] 为使靶标的病灶组织于术中快速找到，指导精确切除病灶，乳腺靶标要求在影像 学与术中光学肉眼下均可见；未交联干燥胶原蛋白吸湿性能良好，靶标植入组织后吸水溶 胀，随时间变化，逐渐显影，超声下呈局灶性无回声区，最终形成饱满、清晰的无回声区，起 超声影像标识作用；内部被包裹制作的金属丝，在钼靶下清晰显示，起X线影像标识作用； 植入的胶原蛋白，随病灶一起切除，也可随后生物降解，多次实验表明：能完全降解。
[0014] 通过光吸收来靶向增强外来特异疾病活动信号的化合物叫外源性光敏剂，如临床 常用能够吸收红外光的外源性光敏剂乙酰普鲁蓝、亚甲蓝、吲哚等。他们虽简单、价平，但有 易扩散的缺点，标志后必须1小时内立即寻找病灶并切除；乳腺靶标用于二种情况：一是待 非扪及病灶病理确诊后指导切除；二是进行6~8周新辅助化疗后，肉眼下病灶消失，但也 能标识，术中指导切除病灶。临床治疗工作中缺乏活检后植入，保留1天到2月复合多功能 靶标。
[0015] 本发明是利用京尼平与胶原蛋白交联生成的栀子蓝作染色剂，包括京尼平与I型 胶原蛋白交联复合物，但不限于京尼平复合物，对病灶部位进行显影定位。首先去除生物 材料一I型胶原蛋白的抗原基团，采用京尼平化学交联的方法对其进行蛋白改性。常规的化 学交联剂有戊二醛，己二异氰酸酯，碳化二亚胺等，大量实验证明：戊二醛等能提供有效交 联，但具有很高的细胞毒性且其用量难以控制。选择天然京尼平作为交联剂，交联胶原蛋白 后可生成一种深蓝色色素，紫外光照射后呈褐色。在术中光学或光声成像标识、观察作用； 具有成本低、交联效率高，交联形成稳定、扩散范围小，细胞毒性小、应用领域广泛等优点。 利用胶原亲水性，遇水溶胀特性，超声显示成无回声，而起超声下定位标识。
[0016] 京尼平交联胶原蛋白改性方法为：准确称取适量I型胶原蛋白样本，将材料浸泡 于京尼平浓度为0. 5%的磷酸缓冲液（PH = 7. 4)中，在20°C即接近室温的条件下与京尼平 交联。将交联好的I型胶原蛋白取出并用去离子水反复漂洗5次。于柱状模具放置金属丝， 按比例（例如交联：胶原蛋白=0. 1~3% :97~99. 9% )选择两种类型胶原蛋白，均勾混 合，包裹覆盖，冷冻，紫外线下福照干燥成型，密封包装，最后置于60Co(20kGY)环境中照射 消毒，4 °C恒温保存密封备用。
[0017] 进一步，所述包覆物为京尼平与I型胶原蛋白交联复合物、及胶原蛋白形成；其中 京尼平与I型胶原蛋白相互交联物占包覆物总质的0. 1~3%，其余为活性I型胶原蛋白。
[0018] 所述的金属材料，为钯、钛、铂、铱、镍、钨、钽、金、银、铑、不锈钢的任意一种或任意 的组合。
[0019] 所述金属靶，最好为异形的金属材料，以便定位于病变组织内，不易发生位移；所 述的异形，为非直线形，非平面几何形状，特别是单圈螺旋金属丝构成，起超声、钼靶影像标 识。更具体地说是具有等距结构的金属材料，包括但不限于螺旋形、交叉状、勾状、丁字型等 结构，但是金属材料整体上保持一种具有一定宽度的伸展结构，这里的伸展结构，并不光说 金属材料可以伸展，而是金属材料具有适当的长度，以能够顺利植入到人体中，同时，金属 材料还具有分叉结构，便于金属材料在人体内进行定位。且每个金属靶的二端处绕有大于 金属丝直径的金属螺旋丝或金属柱，便于MRI显影。
[0020] 所述的包覆物，至少覆盖于金属材料的长度方向，便于肉眼观察。所述的覆盖，包 括包埋、缠绕、内嵌等的任意一种或任意组合。当然，包覆物最好整体覆盖住金属材料。
[0021] 更进一步，所述金属靶为间距与螺距相等的螺旋体；所述包覆物的体积不超过金 属靶体积的3/2,最好使包覆物恰好包覆于金属靶的外表，使金属靶具有足够的体积，在光 学标识与影像标识中具有突出的显示效果。
[0022] 所述的一种释放靶标的专用装置，其特征在于所述的装置包括有引导套管针鞘、 空心金属穿刺针和靶标释放装置；
[0023] 其中，所述的引导套管针鞘包括有针鞘和本体，引导套管针鞘规格：直径1.0~ 3. 5mm，长度：30~90mm ;所述针鞘为非金属胶套管，穿刺时套管有一定硬度，依靠其中央金 属穿刺针穿透皮肤及组织，不发生弯折、劈开、变形，且所述的针鞘的前端具有粗糙的外表 面，使其能于超声下清晰显影；所述本体为阶梯状结构，便于把持；
[0024] 所述的靶标释放装置，即一次性靶标释放针，为一种靶标推杆，可套设于所述的引 导套管针鞘中，用于推植所述多模乳腺显影靶标到达病