一种5-氟尿嘧啶缓蚀剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种5-氟尿嘧啶缓蚀剂及其制备方法，属于医用化学领域。
【背景技术】
[0002]羟基磷灰石是脊椎动物骨骼、牙齿的主要无机成分，是一种常见的生物活性材料，羟基磷灰石具有良好的生物相容性，无毒，比表面大，生物粘附性强，能结合和传递大分子药物；研宄表明，羟基磷灰石的尺寸达到1~100 nm时与普通的羟基磷灰石相比将具有不同的理化性能，如溶解度较高、表面能较大、吸附性更强、生物活性更好；另外，纳米级羟基磷灰石对肿瘤细胞生长会有不同程度的抑制作用，而对正常细胞无影响，使其被认为是极具应用前景的药物载体。
[0003]5-氟尿啼啶(5-fluorouracil，5-Fu)是一种经典的尿啼啶类抗代谢药，可以抑制肿瘤的生长，广泛应用于消化道肿瘤、皮肤癌、肺癌，膀胱癌等恶性肿瘤的治疗；
近年来羟基磷灰石的抗肿瘤作用以及将其作为抗肿瘤药物载体的研宄已经成为研宄的热点。
【发明内容】
[0004]本发明为了拓展5-氟尿嘧啶在医学领域的应用，公开了一种5-氟尿嘧啶释放的方法。
[0005]为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现:
一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:所述的5-氟尿嘧啶抗癌药物缓释剂是在负压下，缓慢滴加5-氟尿嘧啶溶液浸湿纳米级羟基磷灰石，搅拌，干燥制得。
[0006]负载时使用的5-氟尿嘧啶的溶液的浓度，都是使用浓度为0.025g/mL的5-氟尿嘧啶溶液稀释后使用，或者直接使用；由于药物负载量比较小时，直接加没有稀释的5氟尿嘧啶溶液可能不能完全浸润羟基磷灰石，所以要将0.025g/mL的5-氟尿嘧啶溶液稀释后使用。
[0007]所述负压指低于0.01 MPa?
[0008]所述5-氟尿嘧啶与羟基磷灰石的质量比为:0.01~0.1:1。
[0009]所述的5-氟尿嘧啶抗癌药物缓释剂的制备方法，其特征是按下述步骤进行的: Cl)纳米级羟基磷灰石的制备
将配有磁力搅拌子的500 mL三口烧瓶置于水浴锅中，加入等体积1.0 mo I/L的硝酸钙溶液与0.6 mol/L的磷酸溶液，搅拌均匀；用恒流蠕动泵向三口烧瓶中滴加氢氧化钠溶液或者氨水调节PH为9，25 0C -45 °C水浴下继续搅拌反应5小时；将反应产物及母液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，100 0C-150 °0水热晶化6~24 h，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，60°C抽真空干燥24 h得纳米羟基磷灰石。
[0010](2)负载5-氟尿嘧啶缓释剂的制备在负压下，缓慢滴加5-氟尿嘧啶溶液使其均匀润湿纳米级羟基磷灰石，搅拌得到混合溶液，搅拌，干燥，得到用于5-氟尿嘧啶缓释的羟基磷灰石。
[0011]本发明与现有技术相比具有如下特点:
本发明使用的药物缓释载体纳米羟基磷灰石是哺乳动物体内硬组织的主要无机成分，具有较高的生物活性，是一种生物相容性好用途广泛的治疗材料；另外，纳米级羟基磷灰石粒子溶胶还具有杀死癌细胞的作用，因此将纳米级羟基磷灰石作为抗癌药物5氟尿嘧啶的缓释载体能够降低药物的副作用，提高药物的生物利用度。
【附图说明】
[0012]图1为本发明制备的羟基磷灰石的XRD图谱；从图1中可看出样品只出现羟基磷灰石的衍射峰，说明制备的样品是纯的羟基磷灰石。
[0013]图2为本发明制备的羟基磷灰石氮气吸附-脱附曲线；从图2中可以看出，该样品为多孔性物质。
[0014]图3为本发明制备的羟基磷灰石透射电镜(TEM)图；从图3可以看出制备的羟基磷灰石均为粒径小于100 nm的棒状颗粒，且可以看到样品的孔道，说明制备的样品是介孔羟基磷灰石。
【具体实施方式】
[0015]以下为本发明的较佳实施例，能够更好地理解本发明，但本发明的实施例不限于此，同时其所示数据不代表对本发明特征范围的限制。
[0016]实施例1
Cl)纳米级羟基磷灰石的制备
将配有磁力搅拌子的500 mL三口烧瓶置于45 °0水浴锅中，加入100 mL 1.0 mol/L硝酸钙溶液与100 mL 0.6mol/L磷酸溶液，搅拌均匀；用恒流蠕动泵向三口烧瓶中滴加2mol/L氢氧化钠溶液调节pH到9，45 °C水浴下继续搅拌反应5 h ;将反应产物及母液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，90 °0水热晶化12 h，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，60°C抽真空干燥24h得纳米羟基磷灰石。
[0017](2) 5-氟尿嘧啶负载量为1%的抗癌缓释剂的制备
在0.005MPa的负压下，缓慢滴加5 mL 5-氟尿嘧啶溶液(I mL浓度为25 g/L的5氟尿嘧啶溶液稀释到5 mL)均匀润湿2.5 g实例I制备的羟基磷灰石，使其均匀润湿5-氟尿嘧啶溶液，搅拌超声后得到混合溶液，抽真空，搅拌，干燥，5-氟尿嘧啶负载量为I %的抗癌缓释剂。
[0018](3)体外释放试验
取1.0 g制备的粉末置于50 mL模拟体液中，于第4，6，10，12 h后分别取样ImL定容到50mL的容量瓶测定吸光度；测量后重新置于更换的50 mL模拟体液中，取样ImL定容到50mL的容量瓶测定吸光度；从而得到累计5-氟尿嘧啶释放量，记为mg/L;从4 h到第12 h，5-氟尿嘧啶的释放百分比从30.8 %到78 % ；5-氟尿嘧啶的生物半衰期是10-20分钟，此5-氟尿嘧啶的缓释剂将5-氟尿嘧啶的释放时间延长到12h，达到了让药物缓释的目的，并且提高了药物的生物利用度。
[0019]实施例2 5-氟尿嘧啶负载量为3 %抗癌缓释剂的制备采用实施例1同样的方法制备纳米级羟基磷灰石，在0.005MPa的负压下，缓慢滴加5ml 5-氟尿嘧啶溶液(3 ml浓度为25 g/L的5-氟尿嘧啶溶液稀释到5 ml)均匀润湿2.5 g制备的羟基磷灰石，使其均匀润湿5-氟尿嘧啶溶液，搅拌超声后得到混合溶液，抽真空，搅拌，干燥，5-氟尿嘧啶负载量为3 %抗癌缓释剂；取1.0 g制备的粉末置于50 mL模拟体液中，于第4，6，10，12 h后分别取样测定模拟体液中5-氟尿嘧啶的浓度，从而得到累计5-氟尿嘧啶释放量，记为mg/L ;从4h到第12 h，5-氟尿嘧啶的释放百分比从28.6 %到73 %。
[0020]实施例3 5-氟尿嘧啶负载量为5 %抗癌缓释剂的制备
采用实施例1同样的方法制备纳米级羟基磷灰石，在0.005MPa的负压下，缓慢滴加5ml 5-氟尿嘧啶溶液(浓度为25 g/L)均匀润湿2.5 g制备的轻基磷灰石，使其均匀润湿5-氟尿嘧啶溶液，搅拌超声后得到混合溶液，抽真空，搅拌，干燥，5-氟尿嘧啶负载量为5 %抗癌缓释剂；取1.0 g制备的粉末置于50 mL模拟体液中，于第4，6，10,12 h后分别取样测定模拟体液中5-氟尿啼啶的浓度，从而得到累计5-氟尿啼啶释放量，记为mg/L ?’从4 h到第12 h，5-氟尿嘧啶的释放百分比从25.4 %到69.8 %。
[0021]实施例4 5-氟尿嘧啶负载量为7 %抗癌缓释剂的制备
采用实施例1同样的方法制备纳米级羟基磷灰石，在0.005MPa的负压下，缓慢滴加7ml 5-氟尿嘧啶溶液(浓度为25 g/L)均匀润湿2.5 g制备的轻基磷灰石，使其均匀润湿5-氟尿嘧啶溶液，搅拌超声后得到混合溶液，抽真空，搅拌，干燥，5-氟尿嘧啶负载量为7 %抗癌缓释剂；取1.0 g制备的粉末置于50 mL模拟体液中，于第4，6，10,12 h后分别取样测定模拟体液中5-氟尿啼啶的浓度，从而得到累计5-氟尿啼啶释放量，记为mg/L ?’从4 h到第12 h，5-氟尿嘧啶的释放百分比从20.1 %到60.4 %。
[0022]实施例5 5-氟尿嘧啶负载量为10 %抗癌缓释剂的制备
采用实施例1同样的方法制备纳米级羟基磷灰石，在负压下，缓慢滴加10 mL 5-氟尿嘧啶溶液(浓度为25 g/L)均匀润湿2.5 g制备的轻基磷灰石，使其均匀润湿5-氟尿嘧啶溶液，搅拌超声后得到混合溶液，抽真空，搅拌，干燥，5-氟尿嘧啶负载量为10 %抗癌缓释剂；取1.0 g制备的粉末置于50 mL模拟体液中，于第4，6，10,12 h后分别取样测定模拟体液中5-氟尿啼啶的浓度，从而得到累计5-氟尿啼啶释放量，记为mg/L ;从4 h到第12 h，5-氟尿嘧啶的释放百分比从20.2 %到66.9 %。
【主权项】
1.一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:所述的5-氟尿嘧啶抗癌药物缓释剂是在负压下，缓慢滴加5-氟尿嘧啶溶液浸湿纳米级羟基磷灰石，搅拌，干燥制得。
2.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:使用的5-氟尿嘧啶的溶液的浓度，都是使用浓度为0.025g/mL的5-氟尿嘧啶溶液稀释后使用，或者直接使用；浓度以能完全浸润羟基磷灰石为准。
3.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:所述负压指低于0.0lMPa0
4.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:所述5-氟尿嘧啶与羟基磷灰石的质量比为:0.01-0.1:1。
5.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶缓释剂，其特征在于:纳米级羟基磷灰石的制备方法如下:将配有磁力搅拌子的500 mL三口烧瓶置于水浴锅中，加入等体积1.0 mo I/L的硝酸钙溶液与0.6 mo I/L的磷酸溶液，搅拌均匀；用恒流蠕动泵向三口烧瓶中滴加氢氧化钠溶液或者氨水调节pH为9，25 0C-45 °C水浴下继续搅拌反应5小时；将反应产物及母液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，100 0C -150 °0水热晶化6~24 h，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，60 °C抽真空干燥24 h得纳米羟基磷灰石。
【专利摘要】本发明涉及一种5-氟尿嘧啶缓蚀剂及其制备方法，属于医用化学领域。所述的5-氟尿嘧啶抗癌药物缓释剂是在负压下，缓慢滴加5-氟尿嘧啶溶液浸湿纳米级羟基磷灰石，搅拌，干燥制得。本发明使用的药物缓释载体纳米羟基磷灰石是哺乳动物体内硬组织的主要无机成分，具有较高的生物活性，是一种生物相容性好用途广泛的治疗材料；另外，纳米级羟基磷灰石粒子溶胶还具有杀死癌细胞的作用，因此将纳米级羟基磷灰石作为抗癌药物5氟尿嘧啶的缓释载体能够降低药物的副作用，提高药物的生物利用度。
【IPC分类】A61P35-00, A61K9-00, A61K31-513, A61K47-04
【公开号】CN104873456
【申请号】CN201510229170
【发明人】季玉琴, 殷恒波, 王爱丽, 沈灵沁, 刘树信, 胡永明, 朱晓燕, 侯祥祥
【申请人】江苏大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月8日