盐酸米安色林的合成工艺及其检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及用于抑郁症的中西药制剂，特别是盐酸米安 色林的合成工艺及其检测方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 抑郁症或抑郁障碍是全球性主要精神卫生问题，其病因很复杂，至今尚未完全阐 明，随着现代社会竟争日趋加剧，人们的心理压力不断增加，情志性疾病成为当代的主要疾 病，世界卫生组织指出二i^一世纪人们面临的最大疾病是精神疾病。WHO估计，全球患抑郁 性疾病者有1. 2亿到2亿人。1996年，WHO公布的一项关于"疾病负担"的调查表明：以因 病造成伤残（功能缺损）统计，抑郁症占第二位，占全部疾病总负担的6. 2%。这类病人情 绪低落，联想缓慢，言语动作减少，内心体验十分痛苦，常有轻生念头和自杀行为，据报导国 外仅抑郁症自杀死亡率就高达15%。抑郁症终生患病率为6. 1-9. 5%，约13-20%的人一生 曾有过一次或一次以上抑郁体验。随着社会的发展、生活节奏加快，抑郁症呈逐年增长，估 计在25年后，将占疾病总负担10 %左右。
[0004] 盐酸米安色林在化学结构上是一个非三环类抗抑郁药，它的活性成分属于哌 嗪-氮卓化合物。由于其化学结构中没有三环类抗抑郁药的基本侧链，这一侧链被认为是 与三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用有关。因此，盐酸米安色林没有抗胆碱能的不良反应。盐 酸米安色林抗抑郁效果与当前所使用的其它抗抑郁药相似，但它兼有抗焦虑的作用。盐酸 米安色林具有良好的耐受性，特别是对老年患者和心血管病患者。盐酸米安色林在治疗剂 量时，没有抗胆碱能作用，也不产生明显的心血管系统反应。与三环类抗抑郁药相比较，即 使服用超剂量盐酸米安色林，也甚少有对心脏有毒性作用。盐酸米安色林不拮抗拟交感神 经药物，不拮抗高血压药物（苄二甲哌）或a-受体阻滞剂（如氯压定、甲基多巴），也不影 响香豆素抗凝剂，如苯丙香豆素的作用。
[0005] 祖国医学认为郁证是由于情志不舒，气机郁滞所引起的一类病证。主要表现为心 情抑郁，情绪不宁，胁肋胀痛，或易怒善哭，以及咽中如有异物梗阻，失眠等各种复杂症状。 情志波动失其常度，则气机郁滞，气郁日久不愈，由气及血，变生多端，可以引起多种症状， 故有"六郁"之说。即气郁、血郁、痰郁、湿郁、热郁、食郁等六种，其中以气郁为先，而后湿、 痰、热、血、食等诸郁才能形成。
[0006] 郁证的发生，是由于情志所伤，肝气郁结，逐渐引起五脏气机不和所致。但主要是 肝、脾、心三脏受累以及气血失调而成： (1)郁怒不畅，使肝失条达，气失疏泄，而致肝气郁结。气郁日久可以化火，气滞又可导 致血瘀不行。若肝郁及脾，或思虑不解，劳倦伤脾，均能使脾失健运，蕴湿生痰，导致气滞痰 郁。若湿浊停留，或食滞不消，或痰湿化热，则可发展为湿郁、食郁、热郁等证。
[0007] (2)情志不遂，肝郁抑脾，耗伤心气，营血渐耗，心失所养，神失所藏，即所谓忧郁 伤神，可以导致心神不安。若久郁伤脾，饮食减少，生化乏源，则气血不足，心脾两虚，郁久化 火易伤阴血，累及于肾，阴虚火旺，由此发展可成种种虚损之候。
[0008] 郁证因郁怒、思虑、悲哀、忧愁七情之所伤，导致肝失疏泄，脾失运化，心神失常，脏 腑阴阳气血失调而成。初病因气滞而挟湿痰、食积、热郁者，则多属实证；久病由气及血，由 实转虚，如久郁伤神，心脾俱亏，阴虚火旺等均属虚证。
[0009] 目前，临床上不断有新的治疗抑郁症的药物（包括西药和中药）出现，但这些均未 能达到真正令人满意的效果。开发一种高效低毒、标本兼治的中西药复方新药仍是临床的 急切需要。
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【发明内容】
本发明的目的是提供一种标本兼治、副作用小、安全方便的复方药物制剂。其目的是为 了解决治疗抑郁症，克服西药盐酸米安色林的副作用、停药反复的问题，达到标本兼治的目 的。
[0011] 本申请发明人根据前人经验及自己多年的医疗实践，通过对传统中药的研宄，从 整体看，本病主要应归于情志所伤，肝气郁结。因此在治疗当中，以扶正培本、增强安神定 志、补虚扶正。在此基础上，本发明人结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳治疗方 案，从祖国医学宝库中，筛选出清心处烦、养阴生津、安神养心之功效的治疗抑郁症的天然 中药，按中医理论组方，结合传统中医技术精心配制成本发明的复方盐酸米安色林药物组 合物，对抑郁症有治标治本的功效。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 一种复方盐酸米安色林药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得， 盐酸米安色林1份、旋复花根40份、神曲40份、黄苗35份、蒲公英35份、栀子35份、 积雪草30份、玄参30份、麦冬30份、回心草30份、白术25份、枳实25份、海松子20份、石 菖蒲20份、丹参20份、当归18份、山药18份、连翘15份、远志15份、茯苓10份、郁金10 份。
[0013] 其中所述盐酸米安色林可以市售购买，优选制备方法为： 1) 、在反应釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，两者物质的摩尔配比为1 : 1，反应温度 为：30-40°C，反应时间为：3~5小时，反应完全后，再加入甲醇和硼氢化钾，反应3~5小 时，过滤、收集滤液，加水搅拌静置分层，减压蒸馏油层，要求真空度为0. 096~0.IMPa，接 收160~170°C的馏份，得中间体I; 2) 、在反应釜中投入中间体I，升温至90~100°C时滴加氧化苯乙烯，两者物质的摩尔 配比为1 : 1，滴毕在120~140°C反应2小时，得中间体II; 3) 、在步骤2)中投入吡啶、氯苯，在50~60°C滴加氯化亚砜，氯化亚砜与步骤2)中的 氧化苯乙烯的摩尔配比为2. 2 : 1，反应温度为：60~70°C，反应时间为：2~3小时，再加 氢氧化钠调PH5~6,得中间体III; 4) 、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇，邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯 乙烯的摩尔配比为0.8 : 1，回流反应4~6小时，静置分去水层减压蒸除溶剂，再将富马 酸、丙酮投入反应釜中回流〇. 5~1小时，冷却过滤、干燥得中间体IV; 5) 、在反应釜中投入浓硫酸，浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3 : 1， 控温30 °C~40°C，加入中间体IV，保温反应30~50分钟，然后升温70~80°C反应1小 时，将冰水投入反应釜中降温，在34~36°C搅拌1小时，降温过滤得固体，再将甲苯、乙醇、 碳酸钠投入反应釜中，碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12. 3 : 4,在75°C反应40~60分钟， 分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂，得中间体V; 6) 、在反应釜中投入中投入甲苯，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙醋，氯甲酸乙酯与步骤 2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42 : 1，回流3~4小时，减压蒸除溶剂，再将正丁醇、 氢氧化钾投入反应釜中，氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙稀的摩尔配比为3.1 : 1，回流 3~4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至中性，去食盐水层，得中间体VI; 7)、在反应釜中投入甲醛，加入中间体VI，回流1小时，滴加甲酸，甲醛和甲酸与步骤2) 中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5 : 12 : 1，滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温30~ 40°C，加入氢氧化钠、甲苯、水，搅拌分层，减压蒸除溶剂得中间体VII; 8) 、在反应釜中投入丙酮，加入中间体VII，加热溶解，用盐酸-乙酸乙酯调P