替普瑞酮的新用图
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种替普瑞酮的新医药用途，具体为替普瑞酮在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低药物中的应用。
【背景技术】
[0002]阿片类毒品成瘾是指由于长期大量使用阿片类毒品而形成的一种慢性复发性脑病，其主要特征为机体出现强迫性用药、强迫性觅药，以及行为控制障碍等行为改变，并且停药后会出现严重的戒断症状。药物滥用者一旦成瘾，脱毒戒毒十分困难，戒毒后的复吸率仍高达95%。毒品成瘾及复吸已成为社会的公害之一。阿片类毒品滥用者会出现兴奋、失目民、震颤、呕吐、腹泻、体重降低等症状。常见的阿片类毒品包括吗啡、海洛因和鸦片等。目前用于阿片类毒品成瘾的治疗方法有自然戒断法、药物戒断法及非药物戒断法。常用的戒毒治疗药物分为阿片受体拮抗剂和阿片受体激动剂和部分激动剂，虽然目前人们对该领域的研宄很多，但毒品成瘾、戒断及复吸的预防及治疗药物仍存在着副作用大、不彻底，时间长、成本高等局限性。研宄能够有效、安全、低成本地预防及治疗阿片类毒品成瘾、戒断及复吸的药物已成为新药开发热点之一。
[0003]替普瑞酮(geranylgeranylacetone,GGA),即 6，10，H，I8-四甲基-δ，9，13，17-十九烷四烯-2-酮的单顺式和全反式异构体的混合物，现已被广泛应用于消化道溃疡的治疗中。近年研宄发现，GGA可以通过诱导热休克蛋白70和硫氧还蛋白减轻化学物质引起的细胞毒害(Bai J, Nakamura H, Hattori I, Tanito M, Yodoi J.Th1redoxin suppresses l-methyl-4-phenylpyridinium-1nduced neurotoxicity inrat PC12 cells, Neurosci Lett 2002; 321，81-4; Takumida M，Anniko M.Heatshock protein 70 delays gentamicin-1nduced vestibular hair cell death.ActaOtolaiyngol.2005; 125:23-8)。同时，GGA对光损伤、缺血性肾衰竭、癫痫和脑梗塞等具有保护作用(Tanito Mj Kwon Y.Wj Kondo N，Bai Jj Masutani H，Nakamura H，Fujii Jj Ohira A, Yodoi J.Cytoprotective effects of geranylgeranylacetoneagainst retinal photooxidative damage, J Neurosci 2005; 25， 2396-404; SuzukiSj Maruyama S，Sato Wj Morita Y，Sato F，Miki Y，Kato S，Katsuno M，Sobue G，Yuzawa Y， Matsuo S.geranylgeranylacetone amel1rates ischemic acute renalfailure via induct1n of Hsp70.Kidney Int 2005;67:2210-20; Fujiki M， KobayashiHj Inoue R， Tatsuya R， Ishii K.Single oral dose of geranylgeranylacetone forprotect1n against delayed neuronal death induced by transient ischemia.BrainRes 2004;1020:210-213; Yasuda H， Shichinohe H， Kuroda S， Ishikawa T， Iwasaki Y.Neuroprotective effect of a heat shock protein inducer, geranylgeranylacetonein permanent focal cerebral ischemia.Brain Res 2005; 1032:176-182)。替普瑞酮是否可以用于的预防或治疗阿片类毒品成瘾及戒断所致体重降低尚未见报道。大鼠海洛因复吸时可以观察到PFC投射到NAc区有长时程增强样突触增强，在海洛因药物寻求恢复前阻断NR2B表达，可以阻断LTP样变化且抑制了复吸(Shen H，Moussawi K，Zhou W，TodaS， Kalivas PW.Heroin relapse requires long-term potentiat1n-like plasticitymediated by NMDA2b-containing receptors [J].Proc Natl Acad Sci USA, 2011，108(48): 19407-19412)。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供替普瑞酮(geranylgeranylacetone, GGA)的新用途，即在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致的体重降低药物中的应用。
[0005]本发明所述的应用是以GGA为活性成分在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低药物中的应用。
[0006]本发明所述应用中还可以加入一种或多种药物上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂和稳定剂等，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂等。
[0007]本发明所述应用除制成胶囊外，还可以制成丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液和注射液等多种形式。
[0008]本发明公开了 GGA的一种新用途，即在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致的体重降低药物中的应用；动物实验结果:口服GGA 7天后，发现预先口服一定浓度的GGA，能够显著缓解吗啡成瘾及戒断所致的小鼠体重降低，且在分子水平上GGA显著抑制了吗啡复吸点燃诱导的NAc区NR2B的表达升高。上述实验结果表明GGA可以抵抗成瘾及戒断小鼠的体重降低。因此，替普瑞酮可用于抵抗吗啡成瘾及戒断所致体重降低的预防及治疗。
[0009]由于替普瑞酮在制备预防及治疗阿片类毒品成瘾及戒断所致体重降低的药物中的应用是发明人的首次发现，因此，无论是GGA单独使用为活性成分制成的药剂，还是利用GGA预防及治疗阿片类毒品成瘾及戒断所致体重降低的作用与其他活性成分配合使用制成的药剂，均在本申请的保护范围之内。与目前临床上常用的戒毒药物相比，本发明的药物具有以下优点:(I)疗效显著；(2)安全性高；(3)价格低廉，可以减轻病人的经济负担。
[0010]本发明通过下列实施方式证实替普瑞酮可用于阿片类毒品成瘾及戒断所致体重降低的预防及治疗，但不仅限于这些实施例子。
【附图说明】
[0011]图1是替普瑞酮抑制阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低实验的分析结果。
[0012]图2是替普瑞酮抑制吗啡复吸引起的NAc区NR2B表达升高的实验分析结果。
【具体实施方式】
[0013]下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不局限于所述内容，所用方法如无特别说明均为常规方法。
[0014]1、实验动物:SPF级C57BL/6小鼠，雄性，体重19-22g，由重庆医科大学实验动物中心提供。小鼠饲喂专用饲料，自由饮食和饮水；
2、药品:替普瑞酮(日本卫材公司生产，分子量330.55)。
[0015]实施例1:替普瑞酮抑制吗啡成瘾及戒断所致小鼠体重降低
小鼠分成4组，每组10只小鼠，预先称量并记录各组小鼠初始体重。对照组(C)和吗啡组(Mor)均预先连续16天灌胃给予生理盐水；GGA和吗啡GGA组(GGA+Mor)预先连续16天灌胃给予GGA (800 mg/kg)。第8天测条件性位置偏爱实验初始时间15 min及小鼠体重。之后分别在第9、11、13、15天，C组和GGA组，灌胃2h后腹腔注射生理盐水。Mor组和GGA+Mor组，灌胃2h后腹腔注射吗啡20 mg/kg,在第10、12、14、16天各组灌胃后均腹腔注射生理盐水。在第17天进行条件性位置偏爱实验15 min，记录伴药箱时间检测是否成瘾，且称量并记录小鼠体重。在第18至25天对小鼠停止给药，之后第26天，进行条件性位置偏爱实验15 min，记录伴药箱时间，检测位置偏爱是否消退，称量并记录小鼠体重。附图结果显示，Mor组小鼠经吗啡成瘾及戒断期间，小鼠体重显著降低(P < 0.05，与C组小鼠对比)；而66八+101.组小鼠经GGA预先灌胃后，可以拮抗吗啡成瘾及戒断所致的体重降低(P< 0.05，与Mor组小鼠对比)(见图1)。
[0016]实施例2:替普瑞酮抑制吗啡复吸诱导的NAc区NR2B的表达升高
组织取材及保存:将小鼠颈椎脱白处死后，开胸，将右心房的静脉血管端剪开，用IXPBS缓冲液经左心室灌流，流速为20转/分，待各脏器失血变白后停止。然后取NAc区组织，分装放入液氮中速冻，做好标记，保存于-80 °0冰箱中。
[0017]脑组织中蛋白质的提取:取出冻存于-80 °C冰箱的NAc区组织，分别用镊子取出相同部位、相同大小的组织，放入玻璃研磨器中充分研磨成分散的细胞，加入适量的细胞裂解液，再将混合液吸出放入1.5 ml eppendorf离心管，再每隔1min冰浴进行裂解50 min后，15000 rpm、4 °C离心15分钟，取上清液放于另外标记好的1.5 ml eppendorf离心管中并保存于-80°C冰箱中，以用于Western bloting检测
蛋白免疫印迹:总蛋白加样量为20 μ g，与补足反应体系的1XPBS、起聚沉及前沿指示作用的2X loading buffer混合后，95°C热变性5min，用15%的SDS-PAGE胶电泳分离后，将蛋白条带用电转移到PVDF膜上，用10%脱脂牛奶4°C封闭过夜；取出PVDF膜，用含0.1%Tween-20的TPBS冲洗后，加入2000倍稀释的一抗室温孵育60 min ;用含0.1% Tween-20的TPBS冲洗，加入5000倍稀释的二抗室温孵育60 min ;用含0.1% Tween-20的TPBS冲洗，将PVDF膜浸入发光底物溶液中反应I min，X射线胶片曝光。
[0018]数据分析:蛋白条带灰度分析:使用扫描仪将曝光获得的蛋白条带扫描采集并保存至计算机，使用ImageJ、SPSS等软件对蛋白条带灰度值进行显著性差异分析。
[0019]图2结果显示:吗啡复吸点燃小鼠NAc区的NR2B表达升高，经过GGA预处理后显著抑制了吗啡成瘾消退后给予低剂量的吗啡点燃诱发的NR2B的表达水平。
【主权项】
1.替普瑞酮在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了替普瑞酮的新用途，即在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低药物中的应用，涉及医药技术领域；本发明公开了替普瑞酮可以拮抗吗啡成瘾及戒断所引起的小鼠体重的降低；且在分子水平上GGA显著抑制了吗啡复吸点燃诱导的NAc区NR2B的表达升高；替普瑞酮可用于阿片类毒品成瘾及戒断复吸所致体重降低的预防及治疗。
【IPC分类】A61P25/36, A61K31/121
【公开号】CN104958281
【申请号】CN201510270890
【发明人】白洁, 朱光洁, 周小爽, 曾宪思
【申请人】昆明理工大学
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年5月26日