一种替普瑞酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替普瑞酮的制备方法，它包括以下步骤：（a）将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为1:1.2-1.5:0.02-0.1混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至50～160℃，回流6～10h，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；（b）将替普瑞酮混合物洗涤、萃取，合并有机层，干燥，得替普瑞酮粗品；（c）将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏，除杂，进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。本方法简单、易于控制、产品的转化率高，其制备的产品纯度高、质量稳定、安全性高，便于在临床及工业生产中推广应用。
【专利说明】一种替普瑞酮的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的合成工艺，具体地说是一种替普瑞酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]替普瑞酮(化学名称为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯_2_酮)是一种萜烯类化合物，具有广谱抗溃疡药物，是直接增加粘液分泌和促进细胞再生的新型胃粘膜保护剂，具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制，本药可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐，改善胃粘膜血流，对急性胃炎、慢性胃炎和胃溃疡均具有良好的疗效。替普瑞酮作为商品药销售一般是顺反异构体的混合物(5E/5Z=3: 2 )，其在临床应用中具有副作用小、安全性高、药效稳定的优势。
[0003]目前，行业内常用的替普瑞酮是通过cairoll反应制备，但是该制备方法存在反应温度较高，生成的副产物较多，后处理过程烦琐、易乳化等诸多缺陷。Kathlia A DeCastro等人采用香叶基芳樟醇和乙酰基麦尔酮酸在异丙醇铝的催化下制备了替普瑞酮(Bull.Korean Chen.Soc.2009, Vol.30, N0.9);但是该方法制备的替普瑞酮为全反式，与市场上在售的替普瑞酮药品构型不一致，因而无法确定其是否能用于临床，也就无法直接用于实际生产；而且该方法转化率较低，其粗产品的纯化采用柱层析，也限制了其在实际生产上的推广应用。
【发明内容】
[0004]本发明的目的就是提供一种替普瑞酮的制备方法，以确保产品在顺反异构体混合比例符合市售要求的同时，减少了反应的副产物，提高了产品的收率。
[0005]一种替普瑞酮的制备方法，它包括以下步骤:
(a)将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为1: 1.2-1.5: 0.02-0.1混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至150-160°C，回流6-10 h，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；
(b)将替普瑞酮混合物洗涤、萃取，合并有机层，干燥，得替普瑞酮粗品；
(c)将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏，除杂，进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。
[0006]本发明的化学反应式如下:
【权利要求】
1.一种替普瑞酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤:(a)将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为1: 1.2-1.5: 0.02-0.1混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至150-160°C，回流6-10 h，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；(b)将替普瑞酮混合物洗涤，萃取，合并有机层，干燥，得替普瑞酮粗品；(c)将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏，除杂，再进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。
2.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中对二甲苯的体积为香叶基芳樟醇体积的2-6倍。
3.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中洗涤的洗涤剂采用质量浓度比为5%的碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中萃取的萃取液采用CH2C12。
5.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中分子蒸馏的工艺条件为进料速度2mL/min，进料口温度不超过70°C，加热温度140_170°C，真空度2.5_10Pao
6.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中减压精馏采用填料塔，其条件为:油泵真空度1.0-10Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190°C。
【文档编号】C07C49/203GK103739470SQ201410021641
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月17日 优先权日:2014年1月17日
【发明者】张丽芳, 房桂珍, 秦旭荣 申请人:河北医科大学制药厂