专利名称：填充了替普瑞酮的羟丙基甲基纤维素胶囊制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种填充了可用作胃溃疡或胃炎治疗药的替普瑞酮组合物的羟丙基甲基纤维素(以下称为“HPMC”)胶囊制剂。
背景技术：
替普瑞酮已知为胃溃疡或胃炎治疗药(例如参见特公昭63-44726号及特公平7-103019号)。因替普瑞酮在常温下为油状液体，通常以硅酸类物质等吸附替普瑞酮，进一步添加赋形剂进行粉末化，加工成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂。以明胶为主要成分的明胶胶囊被作为胶囊剂的基材广泛使用。
但是，上述明胶胶囊制剂随着长时间保存，将出现其崩解时间延迟的现象。认为这是替普瑞酮的明胶胶囊制剂中明胶的赖氨酸残基和替普瑞酮经氧化分解反应生成的含有醛的过氧化产物发生反应等，使胶囊制剂的胶囊外壳发生不溶化而引起的。虽然即使经过长期保存，在其溶出试验中也不会观测到显著的溶出时间延迟，而且其崩解时间的延迟并不会影响到产品的品质，但从品质控制等观点出发，仍期望经时变化更小的胶囊制剂。
因此，本发明的目的为提供一种即使经过长期保存其崩解时间也不会延迟的含替普瑞酮的胶囊制剂。
发明内容
因此，本发明人等为解决该课题进行了深入研究，结果完成了本发明。即，本发明的胶囊制剂为在HPMC胶囊中填充含替普瑞酮的组合物而制成的HPMC胶囊制剂、及在HPMC胶囊中填充配合了甘氨酸的含替普瑞酮的组合物而制成的HPMC胶囊制剂。本发明的崩解延迟抑制方法为，在HPMC胶囊内填充配合了甘氨酸的含替普瑞酮的组合物的胶囊制剂崩解延迟抑制方法。另外，本发明的胶囊制剂的制备方法为，对配合了甘氨酸的含替普瑞酮的组合物进行制粒，然后填充于HPMC胶囊中的胶囊制剂的制备方法。
图1示出本发明的HPMC胶囊制剂的崩解试验结果。
图2示出本发明中利用的明胶空胶囊的崩解试验结果。
图3示出本发明的HPMC胶囊制剂与明胶制剂的溶出试验结果。
具体实施例方式
下面，对本发明的实施方案进行说明。以下的实施方案为用于说明本发明的示例，但本发明并不仅仅局限于该实施方案。只要不脱离本发明的主旨，可以采用各种不同的方案来实施本发明。
本发明中使用的替普瑞酮为具有下述结构式的化合物，化合物名称为香叶基香叶基丙酮(geranyl geranyl acetone)、或6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯(nonadecatetraene)-2-酮。替普瑞酮理论上有8种几何异构体，本发明包含任意一种几何异构体，但本发明优选其中实际用作医药品的3∶2(5E∶5Z)(9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮。
填充于胶囊中的替普瑞酮的量并无特别限制，每个胶囊为10mg～200mg，优选为30mg～150mg。
本发明中采用的技术用语“HPMC胶囊”为以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为基材的胶囊。对HPMC胶囊并无特别限定，例如可以使用Shionogi Qualicaps(株)制的产品。HPMC胶囊的大小并无特别限定，总长为10mm～23mm、优选为11mm～18mm。
本发明的HPMC胶囊制剂也可在填充的含替普瑞酮的组合物中配合使用甘氨酸。此处，甘氨酸为α-氨基酸的一种，即氨基乙酸，为各种蛋白质的重要成分。甘氨酸是重要的食品营养元素，其作为医药品添加剂的应用已得到认可，可容易地获得其市售产品。填充于胶囊中的含替普瑞酮的组合物中配合的甘氨酸的量并无特别限定，作为与替普瑞酮的比例，相对于1重量份替普瑞酮，甘氨酸为0.001～0.1重量份，优选为0.01～0.04重量份。
在本发明的HPMC胶囊制剂中，除了填充的含替普瑞酮的组合物及甘氨酸以外，也可进一步添加赋形剂。本发明中使用的赋形剂优选使用甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇等糖醇类。上述赋形剂的使用量根据赋形剂的种类等不同而各异，每个胶囊中的使用量通常为5mg～50mg。另外，本发明的含替普瑞酮的组合物中也可添加各种抗氧化剂、例如维他命E。
本发明的胶囊制剂可采用通常的方法制备，例如以下述方法制备。即，将配合了维他命E的替普瑞酮吸附在硅酸类物质中，配合甘露醇、玉米淀粉等，然后与溶解于聚乙二醇6000中的甘氨酸缓慢混合，进行搅拌制粒。干燥得到的颗粒后，进行整粒，与滑石粉等配合，填充于HPMC胶囊中，制成胶囊制剂。
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
(实施例)在3000g替普瑞酮(EISAI(株)制，商品名“Selbex”)中添加3g维他命E，将其充分混合后在含水二氧化硅中边搅拌边同时进行吸附。然后加入600g甘露醇和396g玉米淀粉并混合，进一步缓慢添加在600g聚乙二醇6000溶液(日本油脂(株)制)中溶解了30g甘氨酸而得到的液体，进行制粒。将得到的制粒产物在70℃下干燥，整粒后添加滑石粉及240g含水二氧化硅得到含替普瑞酮的颗粒，将其填充于4号HPMC胶囊(Shionogi Qualicaps(株)制)中得到胶囊剂。
(参考例)在3000g替普瑞酮中添加3g维他命E，将其充分混合后在含水二氧化硅中边搅拌边同时进行吸附。然后加入600g甘露醇和396g玉米淀粉并混合，进一步缓慢添加在600g聚乙二醇6000溶液中溶解了30g甘氨酸得到的液体。将得到的制粒产物在70℃下干燥，整粒后添加滑石粉及240g含水二氧化硅得到含替普瑞酮的颗粒，将其填充于4号明胶胶囊(Shionogi Qualicaps(株)制)中得到胶囊剂。
(HPMC胶囊制剂的崩解试验例)使用本发明的HPMC胶囊制剂进行崩解试验。将上述实施例中得到的HPMC胶囊制剂按下述Ex-1～Ex-7所示的包装方式进行准备。需要说明的是，用于比较的明胶胶囊制剂为，将实施例中得到的含替普瑞酮的颗粒填充于明胶胶囊中得到的产品(参照参考例)。
Ex-1将胶囊制剂的100个胶囊填充入4号聚丙烯瓶中、并加盖聚丙烯盖。
Ex-2使用PTP填充机，采用聚丙烯膜对胶囊制剂进行PTP填充(10个胶囊/1张)、然后装入盒中。
Ex-3使用PTP填充机，采用UV切割型聚丙烯膜对胶囊制剂进行PTP填充(10个胶囊/1张)，然后装入盒中。
Ex-4将胶囊制剂的100个胶囊装入铝制袋中、并进行热封。
Ex-5使用PTP填充机，使用聚丙烯膜对胶囊制剂进行PTP填充(10个胶囊/1张)。
Ex-6使用PTP填充机，使用UV切割型聚丙烯膜对胶囊制剂进行PTP填充(10个胶囊/1张)。
Ex-7将胶囊制剂的100个胶囊装入玻璃皿中。
将上述Ex-1～Ex-7的胶囊制剂在60℃、40℃·相对湿度75％及1,000Lux曝光的3种条件下保存10天～最多50天时间，并在每一段保存期间内测定崩解时间。试验按照第14修订版日本药典中所规定的崩解试验进行。调节试验器，使其可以按29～32次往返/分、振幅53～57mm进行平滑的上下运动，然后在颗粒剂的崩解试验中使用的6个辅助筒中分别放入1个本品的胶囊，并在试验器的玻璃管中逐个放入辅助筒，在底部固定，使用1,000mL去离子水作为试验液，将试验温度维持于37±1℃进行试验。对辅助筒内的胶囊进行经时观察，将含有样品囊壳的残留物消失时刻的时间作为崩解时间。结果在图1中给出。
(明胶空胶囊的崩解试验)另一方面，将作为对照的明胶空胶囊(未填充胶囊)在40℃·相对湿度75％的条件下保存后，进行崩解试验。本崩解试验中使用的样品如下所述地进行准备。
Ex-8将胶囊制剂的100个胶囊填充至4号聚丙烯瓶中。
Ex-9将胶囊制剂的100个胶囊填充至4号聚丙烯瓶中、并加盖聚丙烯盖。
明胶空胶囊的崩解试验的结果在图2中给出。
如图1所示，明胶胶囊制剂发生可以认为不影响实用程度的改变，但在任一条件下均观察到因保存而产生的经时性明胶囊壳的不溶化现象，崩解时间延长。如图2所示，明胶空胶囊在40℃·相对湿度75％的条件下保存后崩解性未变化，因此可以认为上述崩解时间延长现象是替普瑞酮与明胶胶囊相互作用的结果。
另外，本发明的胶囊制剂并未观察到崩解时间延长现象。认为其原因在于HPMC胶囊制剂与作为内容物的替普瑞酮不发生相互作用。
(HPMC胶囊的溶出试验)进行本发明的HPMC胶囊制剂和明胶胶囊制剂之间的溶出比较试验。本试验以下述方法进行溶出试验使用聚丙烯膜对HPMC胶囊制剂及明胶胶囊制剂进行PTP填充(10个胶囊/1张)，放入盒中保存6个月，然后按照第14修订版日本药典所规定的方法进行溶出试验。
图3示出比较溶出时间的曲线图。由图3可知，本发明的HPMC胶囊制剂的溶出时间，在初期(保存前)及保存后均与明胶胶囊制剂的溶出时间相同。
产业利用性本发明中填充了含替普瑞酮的组合物的HPMC胶囊制剂，由于填充物不与胶囊基材发生相互作用，因此可提供一种不会引起崩解试验中的胶囊制剂崩解时间的延迟、稳定的含替普瑞酮的胶囊制剂。另外，本发明的填充了含替普瑞酮组合物的HPMC胶囊制剂具有良好的溶出特性，其溶出过程与明胶胶囊制剂相同。因此，通过本发明可以得到一种溶出时间与明胶胶囊制剂相同、不发生崩解时间延迟的HPMC胶囊制剂。
权利要求
1.一种胶囊制剂，其特征为，该胶囊制剂是在羟丙基甲基纤维素胶囊中填充含替普瑞酮的组合物而制成的。
2.一种胶囊制剂，其特征为，该胶囊制剂是在羟丙基甲基纤维素胶囊中填充配合有甘氨酸的含替普瑞酮的组合物而制成的。
3.一种胶囊制剂的崩解延迟抑制方法，其特征为，在羟丙基甲基纤维素胶囊中填充配合有甘氨酸的含替普瑞酮的组合物。
4.一种胶囊制剂的制备方法，其特征为，对配合有甘氨酸的含替普瑞酮的组合物进行制粒，然后填充于羟丙基甲基纤维素胶囊中。
全文摘要
本发明提供一种在羟丙基甲基纤维素胶囊中填充替普瑞酮而制成的胶囊制剂，并提供一种进一步填充甘氨酸而制成的胶囊制剂，由此可以抑制胶囊制剂的崩解时间延迟。
文档编号A61K9/16GK1713901SQ20038010385
公开日2005年12月28日 申请日期2003年11月19日 优先权日2002年11月22日
发明者新田克己, 正村茂子 申请人:卫材株式会社