得到的基质性状一致，所以确定巴 布剂基质的加入顺序为B相加入A相；选择背衬材料为无纺布，表衬材料为防粘纸，基质与 背衬材料结合紧密，与表衬材料完全剥离，结果见表1 ;甘羟铝：NP-700在1:10-1:20的范 围内都易于涂布，成型良好；相对于A1 (OH) 3等常规交联剂，用甘羟铝作为交联剂，基质交联 的速度慢，搅拌容易，易涂布；相对于药物以干浸膏加入时会出现较多肉眼可见小颗粒，药 物采用稠浸膏加入则可以得到更均匀的基质，且节约能源，减化操作流程；在相同质量下， 凝胶膏剂的载药量为黑膏药2. 25倍。
[0037] 表1不同组的裱褙材料成型情况
[0038]
[0039] 上述制备的通络骨质宁凝胶膏剂的药效测试：
[0040] 青藤碱体外释放及透皮吸收实验测试：
[0041] 1青藤碱的体外释放实验
[0042] 采用TP-5智能透皮试验仪，上室为扩散室，下室为接收室，扩散池容积为23ml，有 效扩散面积为3. 14cm2,恒温水浴加热，温度37°C。实验时，接收室加满释放介质（生理盐 水），将0. 8 y m的微孔滤膜附在接受室上，再将凝胶膏剂贴于滤膜上，使其背衬层朝向扩散 室，将其固定在两室之间，排除气泡。磁搅拌转速设定为300r 在设定的时间点1、2、 4、6、8、12h将接收液全部取出，同时补加同样体积的新鲜接受液。精密吸取接受液4ml，水 浴吹干，残渣精密加入lml甲醇溶解，离心，吸取上清液进行含量测定。体外释放实验结果 见表2,累积释放百分率见表3,拟合结果见表4,平均累积释放曲线见附图1。拟合结果表 明，通络骨质宁凝胶膏剂中青藤碱累积释放过程符合Weibul 1方程。
[0043] 表2青藤碱12h内体外释放实验结果
[0044]
[0050] 2青藤碱的透皮吸收实验
[0051] 实验动物为ICR小鼠，雄性，体重18-20g。采用TP-5智能透皮试验仪，按照"1"项 下实验方法（青藤碱体外释放实验方法），以鼠皮取代微孔滤膜，将凝胶膏剂贴于鼠皮角质 层，使其背衬层朝向扩散室。在设定的时间点l、2、4、6、8、12h精密移取接收液4ml，同时补 加同样体积的新鲜接收液。将4ml接收液水浴蒸干，残澄精密加入lml甲醇溶解，离心5min， 吸取上清液进行含量测定。透皮吸收实验结果见表5,透皮吸收百分率见表6,拟合结果见 表7,透皮吸收曲线见图2。拟合结果表明，通络骨质宁凝胶膏剂（按实施例1制备）中青 藤碱透皮吸收过程符合Weibull方程。
[0052] 表5青藤碱透皮吸收实验结果
[0058] 羟基红花黄色素A(HSYA)的体外释放及透皮吸收实验测试
[0059] 1.HSYA的体外释放实验
[0060] 采用TP-5智能透皮试验仪，上室为扩散室，下室为接收室，扩散池容积为23ml，有 效扩散面积为3. 14cm2,恒温水浴加热，温度37°C。实验时，接收室加满释放介质（生理盐 水），将0. 8 y m的微孔滤膜附在接受室上，再将凝胶膏剂贴于滤膜上，使其背衬层朝向扩散 室，将其固定在两室之间，排除气泡。磁搅拌转速设定为300r 在设定的时间点1、2、 4、6、8、12h将接收液全部取出，将接收液用0. 45 y m微孔滤膜过滤，取续滤液得到样品，进 行HSYA含量测定。体外释放实验结果见表8,累积释放百分率见表9,拟合结果见表10,平 均累积释放曲线见图附3。拟合结果表明，通络骨质宁凝胶膏剂中HSYA累积释放过程符合 Weibull 方程。
[0061] 表8HSYA12h体外释放实验结果
[0066] 表10平均累积释放百分率-时间模型拟合方程
[0067]
[0068] 2HSYA的透皮吸收实验
[0069] 实验动物为ICR小鼠，雄性，体重18_20g。采用TP-5智能透皮试验仪，按照"1" 项下实验方法（HSYA体外释放实验方法），以鼠皮取代微孔滤膜，将凝胶膏剂贴于鼠皮角质 层，使其背衬层朝向扩散室。在设定的时间点1、2、4、6、8、12h精密移取1. 5ml接收液，同时 补加同样体积的新鲜接收液。将接收液用〇. 45 ym微孔滤膜过滤得到样品，进样10 y 1测 定HSYA含量。透皮吸收实验结果见表11，透皮吸收百分率见表12,拟合结果见表13,透皮 吸收曲线见图4。拟合结果表明，通络骨质宁凝胶膏剂中HSYA透皮吸收过程符合Weibull 方程。
[0070] 表11HSYA透皮吸收实验结果
[0071]
[0072] 表12 HSYA 12h内透皮吸收百分率
[0073]
[0077] 由体外释放实验结果可知，通络骨质宁凝胶膏剂中HSYA及青藤碱12h体外释放行 为均符合Weibull方程分布，二者12h累积释放率分别为为81. 44%、97. 76%。由透皮吸收 结果可知，HSYA及青藤碱12h内透皮吸收行为均符合Weibull方程，二者12h平均累积透 皮吸收百分率分别为49. 24%、44. 49%，12h青藤碱及HSYA经小鼠腹皮渗透性均良好。
【主权项】
1. 一种通络骨质宁凝胶膏剂，其特征在于，该凝胶膏剂由红花提取物、中药提取物A、 中药提取物B和血竭加入药学上有效的辅料制得； 所述中药提取物A包括半夏、天南星、海马、草乌、青风藤提取物； 所述中药提取物B包括鲜桑枝、鲜桃枝、鲜榆枝、鲜柳枝、鲜槐枝、红土茯苓、生扯拢、见 血飞和铁筷子提取物； 所述的各原料药按质量份计：红花25-35份、半夏2-4份、天南星3-5份、海马4-6份、 草乌2-4份、青风藤25-35份、40-60份鲜桑枝、40-60份鲜桃枝、40-60份鲜榆枝、40-60份 鲜柳枝、40-60份鲜槐枝、20-40份红土茯苓、25-35份生扯拢、25-35份见血飞、25-35份铁筷 子、血竭4_6份； 所述红花提取物由如下方法制成：红花加12-16倍量水，50-70 °C温浸提取1-3次，每次 0. 4-0. 6h，提取液过滤，合并滤液，65°C以下减压浓缩得稠浸膏；所述中药提取物A由如下 方法制成：取半夏、天南星、海马及草乌，粉碎，与青风藤混合后加入7-9倍量60-80%的乙 醇回流提取1-3次，每次0. 5-1. 5h，滤液合并浓缩，减压浓缩得稠浸膏； 所述中药提取物B由如下方法制成：取鲜桑枝、鲜桃枝、鲜榆枝、鲜柳枝、鲜槐枝、红土 茯苓、生扯拢、见血飞和铁筷子用7-9倍量水煎煮，提取1-3次，每次l-3h，滤液合并，浓缩得 稠浸膏； 所述辅料为质量比为 3000-4500:1000-1300:70-95:50-80:40-80 的甘油、NP-700、甘 羟铝、酒石酸和对羟基苯甲酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的通络骨质宁凝胶膏剂的制备方法，其特征在于，其具体操作 步骤为：将甘羟铝与NP-700混匀，加入甘油，搅拌均匀，为A相；向血竭中加入20-40倍量 95%乙醇，加入的95 %乙醇与甘油的质量比为3500-4700:3500-4200,搅拌，得到血竭的醇 溶液，然后依次向其中加入对羟基苯甲酸甲酯、红花提取物、中药提取物A、中药提取物B， 搅拌均勾，为B相；将B相分次加入A相，搅拌均匀后，涂布于背衬材料上，减压抽气泡，室温 放置脱水，加表衬覆盖得到通络骨质宁凝胶膏剂。3. 根据权利要求1所述的通络骨质宁凝胶膏剂，其特征在于其中： 所述各原料药按质量份计：30份红土茯苓、30份红花、3份草乌、5份血竭、30份青风 藤、5份海马、30份生扯拢、3份半夏、30份铁筷子、4份天南星、30份见血飞、40份鲜桑枝、50 份鲜桃枝、50份鲜榆枝、50份鲜柳枝和50份鲜槐枝； 所述红花提取物制法为：红花加14倍量水，60°C温浸提取2次，每次0. 5h，提取液滤 过，合并滤液，60°C减压浓缩得稠浸膏；所述中药提取物A制法为：取半夏、天南星、海马及 草乌，粉碎过5目筛，与青风藤混合后加入8倍量70%的乙醇回流提取2次，每次lh，滤液 合并浓缩，减压浓缩得稠浸膏； 所述中药提取物A制法为：取半夏、天南星、海马及草乌，粉碎过5目筛，与青风藤混合 后加入8倍量70 %的乙醇回流提取2次，每次lh，滤液合并浓缩，减压浓缩得稠浸膏； 所述中药提取物B制法为：取桑枝、桃枝、榆枝、柳枝、槐枝、红土茯苓、生扯拢、见血飞 和铁筷子，用8倍量水煎煮，提取2次，每次2h，滤液合并，浓缩得稠浸膏； 制得的红花提取物、中药提取物A和中药提取物B含生药总量分别为3. 3mg ? ml' 3. 3mg ? ml 1 和 5mg ? ml S 所述辅料为质量比为4038:1204:85:71:60的甘油、NP-700、甘羟铝、酒石酸和对羟基 苯甲酸甲酯。4.根据权利要求2所述的通络骨质宁凝胶膏剂的制备方法，其特征在于，将甘羟铝与 NP-700混匀，加入甘油，搅拌均匀，为A相；向血竭中加入30倍量95 %乙醇，加入的95 %乙 醇与甘油的质量比为4602:4038，搅拌，得到血竭的醇溶液，依次向其中加入对羟基苯甲酸 甲醋、红花提取物、中药提取物A、中药提取物B，搅拌均勾，为B相；在温度为20°C下，将B相 分10次加入A相，每次搅拌lmin，B相完全加入A相后继续搅至20min，涂布于无纺布上， 减压抽气泡Ih，室温放置8h脱水，失水率为50%，加防粘纸覆盖。
【专利摘要】本发明公开了一种通络骨质宁凝胶膏剂及其制备方法。所述的通络骨质宁凝胶膏剂由红花提取物、中药提取物A、中药提取物B和血竭加入药学上有效的辅料制得；所述中药提取物A包括半夏、天南星、海马、草乌、青风藤的提取物；所述中药提取物B包括鲜桑枝、鲜桃枝、鲜榆枝、鲜柳枝、鲜槐枝、红土茯苓、生扯拢、见血飞和铁筷子的提取物。本发明制备的通络骨质宁凝胶膏剂的凝粘性，成型质量佳，制备工艺简单，其载药量为黑膏药2.25倍，主要有效成分HSYA及青藤碱12h体外释放行为均符合Weibull方程分布，二者12h累积释放率分别为81.44％、97.76％；HSYA及青藤碱12h内透皮吸收行为均符合Weibull方程，二者12h平均累积透皮吸收百分率分别为49.24％、44.49％，12h青藤碱及HSYA经小鼠腹皮渗透性均良好。
【IPC分类】A61K36/896, A61K36/90, A61P19/02, A61K35/60, A61P19/08, A61K9/06
【公开号】CN104958637
【申请号】CN201510335220
【发明人】杜守颖, 陆洋
【申请人】北京中医药大学
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月16日