包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物的制作方法
【专利说明】包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物，其中丸粒包含美托洛尔作 为活性药物成分。 技术背景
[0002] WO 02/058677A1描述了一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含a)丙烯酸类聚合物 分散液，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如EUDRAGIT?:NE30D，b)表面活性 剂，C)硬脂酰醇富马酸钠和d)用于实现自药物制剂诸如片剂、丸粒等控释的含水液体。可 根据实施例计算的包衣水平低于以丸芯计算的20重量％。
[0003] WO 03/051340A1描述了一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含一种分散液，其包含 a)丙烯酸类聚合物分散液，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如EUDRAGIT?: NE30D，b)乙酸乙烯酯聚合物诸如KOLLICOAT?:SR3〇D C)含水液体。该薄膜衣可用于实 现自药物制剂诸如片剂、丸粒等的改进释放。可根据实施例计算的包衣水平在以丸芯计算 约5至低于20重量％的范围内。
[0004] W02004/012718A1描述一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含一种分散液，其包含 a)丙烯酸类聚合物，其为EUDRAGIT?:NE30D，b)抗粘剂，其为甘油单硬脂酸酯（GMS)，C) 表面活性剂，其中表面活性剂以低于分散液的1. 3重量％的量存在，和d)含水液体，其中分 散液不含有乙酸乙烯酯聚合物。可根据实施例计算的包衣水平在以丸芯计算约17至25重 量％的范围内。
[0005] WO 2008/012346A1描述了一种美托洛尔的延释药物制剂及其制备的方法。该延释 药物制剂包含具有〇. 2至2_的粒度、低于或等于1 %脆度的延释包衣颗粒且包含以10-75 重量％的量存在的美托洛尔琥珀酸盐和至少一种选自微晶纤维素和甲基纤维素的粘合剂， 所述颗粒剂用成膜剂例如乙基纤维素包衣。
[0006] WO 2010/105672A1描述了具有抗乙醇影响的抗性的受控释放的药物组合物，其采 用包含EUDRAGIT? NE型的中性乙烯系共聚物的包衣。公开了美托洛尔琥珀酸盐丸粒的 实施例，然而释放特性与本申请中公开的那些不同。
[0007] 目的和技术方案
[0008] 包含大量的一类包含美托洛尔的丸粒的多颗粒药物组合物是已知的。如果由机械 影响或乙醇的影响导致这种延释药物组合物释放大剂量或全部剂量的美托洛尔，则可能导 致对患者的严重问题。所谓的"剂量-倾泻（dose-dumping)"的危险不能完全避免但应当 尽可能降低。因此提供一种具有降低的"剂量-倾泻"危险的美托洛尔的多颗粒药物组合 物是本申请的目的。在WO 02/058677Al、W0 03/051340A1和W02004/012718A1中可根据实 施例计算的包衣水平在约5至25重量％的范围内，可评估为薄至中等的。本发明人从较厚 的包衣通常比薄或中等的包衣更能抗"剂量-倾泻"的想法出发。然而增加包括将多颗粒 药物组合物包括在内的丸粒包衣的厚度又会导致更平坦的释放曲线，这可能不再与期望的 活性成分释放相符。然而当大部分厚包衣丸与少量低包衣或未包衣的丸混合时可再重建期 望的释放特性。低包衣的或未包衣的丸就"剂量-倾泻"而言不相关，因为它们仅代表总剂 量的少数而且无论如何其意图的是该剂量将迅速释放。然而大部分的剂量包含在具有增加 的抗"剂量-倾泻"抗性的厚包衣丸中。这具有"剂量-倾泻"的危险总体降低而且能更好 控制的优点。
[0009]本申请的另一目的是由本发明的创始产品TGPROL? XL的释放特性呈现的、美 托洛尔所需要的释放特性，必须与在pH 6. 8下相称。在以40%乙醇v/v置换的pH 1. 2的 介质中，本发明的多颗粒药物组合物的释放特性根据文献"Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products:OGD Perspective'，，由 Barbara M. Davit, Ph. D.，J. D·，Acting Director 著，Division of Bioequivalence 2, Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation and Research (CDER), United States Food and Drug Administration(US-FDA)(www. aaps. org/Meeting_and. . . . /Past. . . /Thu_1330_202B_ Davit/)中美国食品药品监督管理局（FDA)给出的定义应当较低或等同。
[0010] 采用以上醇溶出介质产生创始产品（RLD)和所讨论产品（试验产品）的相当结果 的要求由非专利药局（OGD)建议案（无约束力的推荐/对美托洛尔琥珀酸盐的草案指导， 2008年1月、2008年4月推荐）推荐以满足普通产品的要求。
[0011] 发明详述
[0012] 多颗粒药物组合物
[0013] 本发明公开了多颗粒药物组合物，其包含大量的两种丸粒A和B(A型和B型），各 自包含美托洛尔或其可药用盐作为活性药物成分。
[0014] 丸粒A和B各自包含含美托洛尔的核心。丸粒A可包含包衣，其提供延释特性。丸 粒B可不包衣，但优选地可包含提供比丸粒A更快的释放特性的包衣。
[0015] 大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位，例如一片，可含 有大于100个、大于1000个的丸粒A和大于50个、大于80个、大于100个、大于200个、大 于250个的丸粒B。多颗粒药物组合物的一个单位可例如含有100至5000个、700至4000 个丸粒A和50至2000个、80至1500个丸粒B。
[0016] 大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位例如一个含有 40-60、例如25mg美托洛尔琥珀酸盐的片剂，可含有大于100个、大于1000个的丸粒A和大 于50个、大于80个、大于100个、大于200个、大于250个的丸粒B。多颗粒药物组合物的 一个单位可例如含有100至2000个、700至1800个丸粒A和50至500个、80至400个丸 粒B。
[0017] 大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位例如一个含有 180-220mg、例如200mg美托洛尔琥珀酸盐的片剂，可含有大于1000个、大于2000个的丸粒 A和大于100个、大于160个、大于200个、大于400个、大于500个的丸粒B。多颗粒药物 组合物的一个单位可例如含有1000至5000个、1400至4000个丸粒A和100至2000个、 150至1500个丸粒B。
[0018] 包含两种丸粒A和B，指多颗粒药物组合物除型A和B的丸粒（其在在本申请中给 出的定义的范围内）之外还可含有其它种类的活性成分。活性成分，例如氢氯噻嗪，其不以 丸粒的形式存在，例如在片剂的情况下包含在压制物料中，或者作为替代其以丸粒的形式 存在，如有必要可被包含或由于制药的原因是有用的。通常只有A型和B型的丸粒以多颗 粒药物组合物的形式存在。在这种情况下多颗粒药物组合物含有两种丸粒A和B。在多颗 粒药物组合物中包含大部分的不同单独类型的丸粒A和/或大部分的不同单独类型的丸粒 B是可能的。优选地大部分的仅一种单独类型的丸粒A和大部分的一种单独类型的丸粒B 以多颗粒药物组合物形式存在。
[0019] 多颗粒药物组合物可包含、含有或包括量为至少10、至少20、至少30、至少40、至 少50、至少60、至少70、至少80重量％的量的丸粒A和B。多颗粒药物组合物可包含、含有 或包括量为10至90、优选20至60重量％量的丸粒A和B。
[0020] 多颗粒药物组合物除丸粒A和B外可包含起加工助剂作用例如用于制备含有丸粒 A和B的压制片的药物赋形剂例如纤维素。
[0021] 丸粒A和丸粒B按重量计可彼此独立地包含20至80、30至70或35至65 %美托 洛尔。丸粒A和丸粒B可包含相同绝对量的美托洛尔。优选地丸粒A和丸粒B可具有相同 的芯。优选地丸粒A和丸粒B可具有相同的包衣，但所涂覆的包衣的厚度不同。
[0022] 丸粒A/聚合物
[0023] 丸粒A包含含美托洛尔的芯和涂覆于芯的包衣优选延释包衣，基本上由其构成或 由其构成。
[0024] 丸粒A可用包含至少30、至少40、至少50、至少60至少70至少80、至少90重量％ 或最高100%的聚合物的包衣层包衣，所述聚合物由一种或多种（甲基）丙烯酸酯共聚物 构成，所述（甲基）丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲 基丙烯酸甲酯和〇或低于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸（聚合物类型EUDRAGIT? NE或 EUDRAGIT? NM)聚合。包衣可以一定的量涂覆，其量足以导致根据USP在pH 6.8测试 介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后释放率低于20 %、低于15 %低于10 %低于 5 %。释放率可为2至低于20 %。
[0025] 丸粒A可装备包含30至100、35至90优选40至80重量％的聚合物的包衣层，所 述聚合物由一种或多种（甲基）丙烯酸酯共聚物构成，所述（甲基）丙烯酸酯共聚物由20 至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％甲基丙 烯酸或丙烯酸（聚合物类型EUDRAGIT? NE或EUDRAGIT?: NM)聚合。
[0026] 丸粒A可包含包衣层，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28、至少30、至少35、 至少40重量％的量的聚合物。丸粒A可用包衣层包衣，基于丸芯的重量所述包衣层包含至 少28至50、30至45、35至44重量％的量的聚合物。
[0027] 丸粒 B