具有极高分子量的新颖酯化纤维素醚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散体， 以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经涂布剂型和胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素 醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美 国专利第4, 226, 981号和第4, 365, 060号中所述。
[0003] 各种已知的酯化纤维素醚适用作医药剂型的肠溶性聚合物，如甲基纤维素邻苯二 甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟丙基甲基纤维素丁二 酸酯。涂布有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。美 国专利第4, 365, 060号揭示据称具有极佳肠溶性性能的肠溶性胶囊。
[0004] 美国专利申请公开案第2004/0152886号揭示羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的 制备，其用以2wt. %水溶液形式测量粘度为3到20cp的羟丙基甲基纤维素作为起始物质。
[0005] 国际专利申请案WO 2005/115330和WO 2011/159626揭示羟丙基甲基纤维素乙酸 酯丁二酸酯（HPMCAS)。推荐表观粘度为2. 4到3. 6cp的HPMC作为起始物质。或者，推荐600 到60, 000道尔顿、优选3000到50, 000道尔顿、更优选6, 000到30, 000道尔顿的HPMC起 始物质。根据基尔里（Keary)[基尔里，C. M.;碳水化合物聚合物，45 (2001) 293-303 (Keary， C.M. !Carbohydrate Polymers 45(2001)293-303 表 7 和表 8)]，重量平均分子量为约 85-100kDa的HPMC以2重量％水溶液形式测定粘度是约50mPaXs。
[0006] 美国专利第5, 776, 501号教示水溶性纤维素醚的用法，所述水溶性纤维素醚以2 重量％水溶液形式测定粘度是3到10cp(mPa · s)。如果粘度小于3cp，那么最终所得的用 于固体肠溶性药物制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过l〇cp，那么在将其溶解在溶剂中 以执行取代反应时观察到的粘度变得极高。
[0007] 欧洲专利申请EP-A-O 219 426揭示一种制备纤维素醚的肠溶性酸性二羧酸酯的 方法，所述二羧酸酯由在20°C下以2重量％水溶液形式测量粘度为至少5cp的纤维素醚制 成。与在拟胃液中崩解的由3cp粘度的HPMC制成的HPMCAS相比，由6cp粘度的HPMC制成 的HPMCAS具有较高分子量和对拟胃液的良好抗性。
[0008] 尽管EP-A-O 219 426中所揭示的高分子量酯化纤维素醚极适宜用于对胃液产生 良好抗性，但其在其以高浓度（如7-10重量％的浓度）溶解于有机溶剂中时展现高粘度， 从而降低其在涂布过程中的效率。在涂布过程中，需要高浓度的酯化纤维素醚在有机溶剂 中的溶液以使随后必须移除的溶剂的量达最少。另一方面，溶液的粘度应低到可有利于在 欲涂布的剂型（如片剂）上喷洒溶液。
[0009] 此外，大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一 种已知方法包括将此类药物与药物学上可接受的水溶性聚合物（如酯化纤维素醚）一起溶 解于任选地与水掺合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。酯化纤维素醚旨在降低药物的 结晶度，从而使药物溶解所要的活化能达最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而 改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。在喷雾干 燥过程中，也需要高浓度的酯化纤维素醚在有机溶剂中的溶液以使必须移除的溶剂的量达 最少。但是，当包含酯化纤维素醚的有机溶液的粘度高时，溶液难以喷雾干燥并且趋向于堵 塞喷雾干燥装置。
[0010] 因此，高度需要寻找到新颖酯化纤维素醚，其具有高分子量但其仍可以有效用于 喷雾干燥和涂布过程。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，其包含（i)式-C(O)-R-COOA的基团或
[11] 脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃 基，并且A是氢或阳离子，所述酯化纤维素醚在20°C下以10wt%酯化纤维素醚的丙酮溶液 形式测量粘度是至多50mPa · s，并且其重量平均分子量Mw是至少220, 000道尔顿。
[0012] 本发明的另一方面是一种酯化纤维素醚，其包含（i)式-C(O)-R-COOA的基团或 (ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃 基，并且A是氢或阳离子，所述酯化纤维素醚在20°C下以10wt%酯化纤维素醚的丙酮溶液 形式测量粘度是至多IOOmPa · s，并且其重量平均分子量Mw是至少310, 000道尔顿。
[0013] 本发明的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述酯化纤维素醚的组合 物。
[0014] 本发明的另一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的一种 固体分散体。
[0015] 本发明的另一方面是一种剂型，其涂布有至少一种上述酯化纤维素醚。
[0016] 本发明的另一方面是一种包含至少一种上述酯化纤维素醚的胶囊壳。
【具体实施方式】
[0017] 酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖 单元的β -1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选是酯化烷基纤维素、 羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄 糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟 基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧 基是优选的。通常一或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选存在单一类别 的羟基烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是 优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、 乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素和 羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙 基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤 维素和羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或两个以上羟基烷基的物质，如酯化羟基乙基 羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟基烷基甲基纤维素，如羟丙基甲基纤 维素。
[0018] 脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度 MS(羟基烷氧基）表示。MS(羟基烷氧基）是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基 烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基 的羟基可进一步通过烷基化剂（例如甲基化剂）和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄 糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通 过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
[0019] 因此，在MS (羟烷氧基）的情况下在提到羟基烷氧基时，术语"羟基烷氧基"必须 解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两 个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代 基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS (羟烷氧基）包括烷基化与 非烷基化的羟烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度在〇. 05到 1. 00范围内，优选0. 08到0. 90、更优选0. 12到0. 70、最优选0. 15到0. 60并且尤其0. 21 到0. 50范围内。
[0020] 每个脱水葡萄糖单元经烷氧基（如甲氧基）取代的羟基的平均数称为烷氧基的取 代度，即DS (烷氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语"经烷氧基取代的羟基"在本发明 内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括结合到纤维素 主链的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基）优选在 I. 0到2. 5范围内，更优选是I. 1到2. 4,甚至更优选1. 2到2. 2,最优选1. 6到2. 05,并且 尤其1. 7到2. 05。
[0021] 酯化纤维素醚最优选是酯化羟丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基），其DS(甲氧 基）在上文指定的范围内，并且对于MS (羟基烷氧基），其MS (羟基丙氧基）在上文指定的 范围内。
[0022] 本发明的酯化纤维素醚具有（i)式-C(O)-R-COOA的基团或（ii)脂肪族单价酰基 与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基，并且A是氢或阳离 子。阳离子优选是铵阳离子，如NH4，或碱金属离子，如钠或钾离子，更优选钠离子。最优选 地，A是氢。
[0023] 脂肪族单价酰基优选选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基，如 正丁酰基或异丁酰基。
[0024] 优选的式-C (0) -R-COOA 的基团是-C (0) -CH2-CH2-COOA,如-C (0) -CH2-CH2-COOH 或- C(O) -CH2-CH2-COO Na+,
[0025] -C (0) -CH = CH-COOA，如-C (0) -CH = CH-COOH 或-C (0) -CH = CH-COO Na+，或
[0026] -C (0) -C6H4-COOA，如-C (0) -C6H4-COOH 或-C (0) -C6H4-COO Na+。
[0027] 在式-C (0) -C6H4-COOA的基团中，羰基和羧酸基团优选以邻位排列。
[0028] 优选的酯化纤维素醚是
[0029] i) HPMCXY，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A (乙酸酯），或X是B (丁酸酯） 或X是Pr (丙酸酯），并且Y是S (丁二酸酯），或Y是P (邻苯二甲酸酯）或Y是M(顺丁烯 二酸酯），如羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯（HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯 顺丁烯二酸酯（HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)，或
[0030] ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、羟丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯 (HPCAS)、羟基丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯（HBMCPrS)、羟基乙基羟丙基纤维素丙酸酯 丁二酸酯（HEHPCPrS);以及甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（MCAS)。
[0031] 羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
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