控制奥斯特瓦尔德熟化的动态悬浮液干燥(dsd)的制作方法
【专利说明】控制奥斯特瓦尔德熟化的动态悬淳液干燥（DSD) 发明领域
[0001] 本发明涉及在无需添加稳定剂的情况下控制在颗粒悬浮液中发生的奥斯特瓦尔 德熟化（Ostwald Ripening)现象的方法，该方法通过在温和条件下以不发生粒径的增大或 减小的方式使用高压均化，因此允许以干燥粉末的形式分离的步骤期间稳定悬浮液。
[0002] 发明背景
[0003] 奥斯特瓦尔德熟化现象
[0004] 奥斯特瓦尔德熟化（Rawlins 1982 ;Muller&Bohm 1998)被用于描述超细分散体 系并且是晶体生长的原因，因此增加了粒径分布（PSD)的平均直径。奥斯特瓦尔德熟化是 由小颗粒和大颗粒之间的溶出溶解度的不同引起的。其实际上是基于非常小的颗粒与较 大的颗粒相比更高的饱和溶解度的作用。分子从小颗粒周围的较高集中区域（较高的饱 和溶解度）扩散至具有较低药物浓度的较大颗粒周围的区域。这导致大颗粒周围形成过 饱和溶液并因而导致药物结晶和大颗粒的生长。药物从小颗粒扩散到大颗粒的过程在小 颗粒周围留下不再饱和的区域，从而导致药物从小颗粒溶出，并且最后使小颗粒完全消失 (V. B. Patravale, 2004) 〇
[0005] 奥斯特瓦尔德熟化现象棹制的重要件
[0006] 引起粒径分布的平均直径随时间而增大的这种现象的存在导致悬浮液的不稳定 行为；因此，在悬浮液的干燥过程中（为了分离干粉末），粒径分布也趋于变化，结果可能影 响最终产品的生物利用度、毒性和疗效。
[0007] 防ih奥斯特瓦尔德熟化现象的当前策略
[0008] 通常的防止悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化的方式包括向原始悬浮液添加稳定剂。
[0009] WO 2008/013785公开了一种使用水包油型乳化方法稳定多西紫杉醇 (docetaxel)的固体颗粒在水性介质中的悬浮液的方法，其中使用蛋白质或其它聚合物作 为表面活性剂。所制备的分散体在形成后表现出极少的或没有表现出由于奥斯特瓦尔德熟 化引起的颗粒生长。在该文献中，使用基本上不溶于水的非聚合疏水性化合物作为奥斯特 瓦尔德熟化抑制剂。
[0010] 美国专利号6, 749, 868和WO 98/14174公开了一种稳定紫杉醇（paclitaxel)固 体颗粒的悬浮液的方法，该方法通过在不存在常规表面活性剂的情况下用蛋白质（其作用 类似于稳定剂）涂覆紫杉醇固体颗粒以获得具有低粒径分布的稳定的活性药物成分（API) 分散体。
[0011] 另一个例子是以两种不同浓度使用的三种表面活性剂：泊洛沙姆 (poloxamer) 188、吐温? 80( Tween? 80)以及甘油用于在使用湿磨实验室规模单元均化 后稳定他折派特（tarazepide)颗粒。发现纳米悬浮液的稳定性在可接受的范围之内持续 至少一个季度并且在91天内没有发生很大变化（C. Jacobs，2000年）。
[0012] 此外，美国公开号2005/009908提及一种防止水性介质中的颗粒（特别是在亚微 米范围内）的奥斯特瓦尔德熟化（OR)的方法。该方法包括两个步骤以产生稳定的悬浮液：
[0013] a)在与水可溶混的有机溶剂中生产基本上为水不溶性的API和抑制剂的溶液；
[0014] b)加入含有水和稳定剂的水相，沉淀含有抑制剂和API的固体颗粒。
[0015] 在该文献中，声称受控的沉淀和稳定剂的存在用于防止在水性介质中的奥斯特瓦 尔德熟化现象。
[0016] 然而，需要仔细选择稳定剂以确保所期望的奥斯特瓦尔德熟化控制。例如，用 吐温80稳定的抗坏血酸棕榈酸酯纳米晶体在三个不同温度下在3个月的储存期间内保 持为纳米尺寸，而在另一方面，当使用十二烷基硫酸钠（SDS)稳定相同的颗粒纳米悬浮液 时则没有观察到该效果（V. Teeranachaideekul，2008年）。此外，使用这些稳定剂可能不 是在所有情况下都是期望和/或可行的；例如，存在减少数量的批被准用于吸入递送的赋 形剂，并且，即使被批准，它们的加入能够影响颗粒的空气动力学性能，从而影响产品性能。 基于早期的方法，能够控制奥斯特瓦尔德熟化而无需进一步加入稳定剂的方法可能是有利 的。
[0017] 如果分散体中的所有颗粒具有相同的尺寸（单峰分布）因而改善颗粒群体的均 匀性，在理论上，可以在不需要稳定剂的情况下消除由奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长 (Cornelia M. Keck等，2006年）；这可以通过将其与药物在反溶剂（anti-solvent)中的 低溶解度结合而被进一步增强，这种方式保持浓度差足够低以避免熟化作用（(R. H. Muller 等，2001 年）。
[0018] 美国专利号4, 826, 689描述了一种制备具有均匀的粒径分布的颗粒的方法。该方 法通过在受控的温度和注入速率条件下将水性沉淀液体注入到固体在有机液体中的溶液 中进行，因此控制了粒径。美国专利号4, 997, 454描述了一种类似的方法，其中使用水性或 非水性溶液作为沉淀液体。
[0019] 然而，在早期的这两种情况下，提到需要在颗粒生成后尽快将其分离以最小化任 何颗粒生长（其可以指示真正的单分散分布的不可实施性和/或不可避免的残留溶解度 (residual solubility)的作用）。因此，在使用在湿介质中的悬浮液以减小粒径以及需要 长的停留时间的方法中，颗粒在反溶剂中的生长变得难以控制，甚至是不可避免的。
[0020] 到目前为止，还没有报道过能够在奥斯特瓦尔德熟化的存在下在不涉及粉末的立 即分离和/或不使用稳定剂的情况下稳定粒径的策略。我们认识到期望改善这种状况，并 且现已经设计了一种方法，其能够在奥斯特瓦尔德熟化现象的存在下在无需任何稳定剂并 且无需以粉末形式立即分离颗粒的情况下稳定粒径。
[0021] 发明简述
[0022] 因此，本发明提供了一种处理悬浮液中的药物成分的颗粒的方法，所述方法包括 以下步骤：
[0023] a)通过使用高压均化装置在高压条件下减小悬浮液中的药物成分颗粒的尺寸；
[0024] b)以粉末形式从悬浮液中分离颗粒，特征在于，在分离步骤期间，使至少一部分的 悬浮液在温和压力条件下再循环至高压均化装置。
[0025] 优选地，再循环以连续的方式进行。
[0026] 因此，本发明还提供通过上述方法获得的颗粒。
[0027] 因此，本发明还提供一种药物制剂，其包含通过上述方法得到的颗粒。
[0028] 因此，本发明还提供一种用于处理悬浮液中的药物成分的颗粒的装置，该装置包 括：
[0029] (1)进料容器，用于形成药物成分和反溶剂的悬浮液；
[0030] (2)高压均化装置，其能够以再循环模式操作以获得期望的粒径；
[0031] (3)悬浮液干燥设备，用于以干粉末形式分离颗粒，
[0032] 其中该装置被配置成在分离颗粒步骤期间，使至少一部分悬浮液在温和压力条件 下再循环至高压均化装置。
[0033] 优选地，悬浮液是均匀的。并且优选地，连续地进行再循环。再循环基本上使悬浮 液中的奥斯特瓦尔德熟化最小化或基本上防止悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化。
[0034] 优选地，高压均化装置包括间隙阀、转子定子、超声波发生器、均化池和高剪切流 体处理单元。
[0035] 优选地，悬浮液干燥设备包括用于进行干燥过程如喷雾干燥、冷冻干燥、蒸发至干 和流化床干燥步骤的设备。
[0036] 本发明还提供在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药物成 分颗粒的过程中防止奥斯特瓦尔德熟化的方法，其中所述方法包括在从悬浮液分离颗粒的 步骤期间使至少一部分的悬浮液在温和压力条件下进行再循环。
[0037] 本发明还提供在从悬浮液分离颗粒的步骤期间使至少一部分的悬浮液在温和压 力条件下进行再循环的步骤在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药 物成分颗粒的过程中用于防止奥斯特瓦尔德熟化的用途。我们将这种技术称为动态悬浮液 干燥（DSD)。
[0038] 在以上的方法和用途中，优选地，连续地进行再循环。
[0039] 附图简要说明
[0040] 图1是根据本发明的动态处理颗粒的示意图；
[0041] 图2示出在高压均化（HPH)之后在干燥糠酸莫米他松一水合物（mometasone furoate monohydrate，MFM)批次期间的过程中（in-process)控制数据。
[0042] 图3示出理论的奥斯特瓦尔德熟化（OR)模型相对于实验数据（左图）以及观察 结果相对于预测结果；
[0043] 图4示出在使用DSD干燥MFM批次期间的过程中控制数据。
[0044] 发明详述
[0045] 本发明涉及使用高压均化（HPH)在优化的温和压力条件下控制颗粒悬浮液中的 奥斯特瓦尔德熟化现象的方法。
[0046] 该方法在不添加稳定剂和/或无需立即粉末分离的情况下控制固体分散体中的 奥斯特瓦尔德熟化。
[0047] 高压均化要求药物成分悬浮在反溶剂中。在实践中，悬浮的产品经常表现出残留 溶解，即使使用最合适的反溶剂也难以避免残留溶解。因此，药物成分易于出现粒径不稳定 性现象即奥斯特瓦尔德熟化。因此，这种方法适用于当悬浮于反溶剂中时出现这种现象的 任何药物成分。
[0048] 该方法是有创造性的方法，其中将通过HPH在升高的压力下处理（并且粒径分布 已在目标值达到稳定）后的悬浮于反溶剂中的固体药物成分以干燥粉末的形式分离出来， 同时使至少一部分悬浮液在优化的温和压力条件下再循环（优选连续地）至HPH单元。
[0049] 需要仔细选择这些温和条件，从而使得
[0050] a)通过再循环程序和随后的在温和压力条件下的HPH的稳定作用防止由于奥斯 特瓦尔德熟化引起的粒径的任何增大；
[0051] b)不发生粒径的进一步减小，因为仅在温和条件下防止颗粒生长。
[0052] 通过这种微妙的平衡（粒径既不生长也不减小），在无需添加稳定剂的情况下实 现了悬浮液的稳定。该方法允许在不存在增大粒径趋势的情况下分离药物成分，且对于需 要完成分离步骤的时间窗口没有任何限制。
[0053] 因为不需要向悬浮液中添加任何稳定剂（赋形剂），用于测定赋形剂与其它赋形 剂、赋形剂和反溶剂之间或赋形剂和活性药物成分之间的相容性的测试变得不相关，因为 仅在与进行处理所需的悬浮溶剂相关的情况下制造该材料。这相对于以前报道的方法提 供了相当大的优势，因为其是简单得多且有效的方法，并且无需稳定剂，对于药物产品性能 (例如稳定性、生物利用度）或可制造性没有影响。
[0054] 本发明还提供在分离药物成分的整个过程中的高重现性，保持粒径分布稳定。