新的具有高分子量和均匀性的酯化纤维素醚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的酯化纤维素醚、活性成分在所述酯化纤维素醚中的固体分散体， 以及包含所述酯化纤维素醚的液体组合物、涂布的剂型和胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。各种已知的酯化纤 维素醚可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)。肠 溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂布有这种聚合物的剂型保护药物免于在 酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。
[0003] 美国专利4, 365, 060公开了肠溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解性特性。肠溶性 胶囊用被酸性琥珀酰基和脂族一价酰基酯化的纤维素醚的酯成型。推荐用于酯化的纤维素 醚的分子量为约5000-200, 000,以得到足够的塑性。
[0004] Wu 等人（Wu S. H. W.，Wyatt D. M?和 Adams M. W. 1997 ;Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固体剂型的肠包衣的纤维素聚合物的化学性和应用）；McGinity J.W.(编辑）， Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (药物剂型的含水涂层），Marcel Dekker，纽约，第385-418页）公开了市售可得的不同级别的HPMCAS的分子量。HPMCAS级 别AS-L的化为93, 000, M "为46, 000 (均通过由聚环氧乙烷校准的凝胶渗透色谱法测量） 并且 Mw/MnS 2. 0 ;HPMCAS 级别 AS-M 的 M ￥为 80, 000, M "为 44, 000 并且 M w/MnS 1. 8 ;和 HPMCAS 级别 AS-H 的化为 55, 000, MnS 33, 000 并且 Mw/MnS 1. 7。以商品名 "AQ0AT" 得知 的目前购自 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd. (Tokyo,日本）的 HPMCAS 级别 AS-L、HPMCAS 级 别AS-M和HPMCAS级别AS-H具有较高的平均分子量Mw，但是也具有高的多分散性。高的 多分散性表明酯化纤维素醚的分子量分布存在一定不均匀性。当酯化纤维素醚用作药物剂 型的肠溶性聚合物时，分子量分布的不均匀性通常导致单独剂型的变化性增加且性质的再 现性降低，这会降低剂型效能的可预测性。美国专利4, 226, 981公开了一种用于通过如下 步骤制备纤维素醚的混合酯例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)的方法，在碱性 羧酸酯作为酯化催化剂和乙酸作为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基 甲基纤维素。将作为基础材料的纤维素醚与约100-2, 000重量份的羧酸作为反应介质和 约20-200重量份的碱性羧酸酯作为催化剂一起引入到反应容器中，均以每100重量份的纤 维素醚计，接着进一步引入预定量的琥珀酸酐和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在 60-1KTC加热2-25小时的时间段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g 乙酸和50g乙酸钠。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85°C 加热3小时。
[0005] 欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于生产纤维素醚的肠溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中在（c)碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下，使（a)具有羟基丙氧基作为成醚 基团的纤维素醚（其2%重量水溶液在20°C的粘度为至少5厘泊）与（b)二羧酸酸酐或其 与脂族单羧酸的酸酐的混合物反应。EP 0 219 426显示由粘度为至少6厘泊的纤维素醚生 产的酸性二羧酸酯在对模仿的胃液具有抗性的片剂上提供肠溶性膜-涂层材料。当由粘度 仅为3厘泊的纤维素醚生产对比酸性二羧酸酯时，显著量的片剂在模仿的胃液中崩解。当 施用用于生产该酸性二羧酸醋的可比方法和配制参数（recipe parameter)时，由较高粘度 的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯比由较低粘度的纤维素醚生产的那些具有更高的分子量。
[0006] 大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。 一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这样的药物以及药学上可接受的 水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。另一种方法称为熔体挤出法，其中将药物与药学上可接 受的水溶性聚合物共混为粉末共混物，将粉末共混物加热，以软化的或部分或完全熔融状 态充分混合，和移至模头，将熔体成型为线料、膜、粒料、片剂或胶囊。药学上可接受的水溶 性聚合物的目的是降低药物的结晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及建立 药物分子周围的亲水条件，从而改进药物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在摄入后 个体的体内吸收。
[0007] 国际专利申请W0 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的羟丙基甲基 醋酸纤维素（HPMCA)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物 的琥珀酰基的取代度〇)〇Ss)为至少0. 02,乙酰基的取代度（D0SJ为至少0. 65,并且D0SAc 和D0Ss的总和为至少0.85。HPMCA聚合物的乙酰基的取代度（DOS A。）为至少0.15。TO 2005/115330公开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶液中的溶解度增加，而 提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
[0008] 国际专利申请W0 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基 的取代度?SM)彡1. 45,并且乙酰基取代度（DSA。）和琥珀酰基取代度（DSs)之和 (DS Ac+DSs)多 1. 25。
[0009] 然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，具有高乙酰基和琥珀酰基取代度的有限种类 的酯化纤维素醚不能满足所有需求。Edgar等人，Cellulose (纤维素）（2007)，14:49-64在 "Cellulose esters in drug delivery(药物递送中的醋纤维素）"中在他们的调查文章的 结论中陈述："纤维素酯的基本性质非常适于改进药物递送。…近年来在充分研宄的纤维素 酯中已取得大的进展来改进药物递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时 通过结构性质关系的深入研宄。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋 形剂的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵"。
[0010] 因此，本发明的一个目的是提供新的酯化纤维素醚。本发明的一个优选的目的是 提供新的酯化纤维素醚，其分子量高于以上进一步讨论的由Wu等人描述的HPMCAS级别 AS-L，HPMCAS级别AS-M和HPMCAS级别AS-H，但是多分散性低于目前以商品名"AQ0AT"商 购的 HPMCAS 级别 AS-L，HPMCAS 级别 AS-M 和 HPMCAS 级别 AS-H。
【发明内容】
[0011] 本发明的一方面为酯化纤维素醚，其具有
[0012] i)作为酯基团的脂族一价酰基、或者脂族一价酰基和下式基团的组合
[0013] -C(0)-R-C00A，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子，
[0014] ii) 80, 000道尔顿至350, 000道尔顿的重均分子量Mw，
[0015] iii) 1. 3 至 4. 1 的多分散性 Mw/MnJP
[0016] iv)最多4. OmPa. s的粘度，以2. 0重量％该酯化纤维素醚在0. 43重量％ NaOH水 溶液中的溶液在20 °C测量。
[0017] 本发明的另一方面为一种组合物，所述组合物包含液体稀释剂和至少一种上述酯 化纤维素醚。
[0018] 本发明的又一方面为一种固体分散体，所述分散体在至少一种上述酯化纤维素醚 中包含至少一种活性成分。
[0019] 本发明的又一方面为一种用于生产固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤： 将a)至少一种上述酯化纤维素醚、b) -种或多种活性成分和c) 一种或多种任选的添加剂 共混，和将所述共混物挤出。
[0020] 本发明的又一方面为一种用于生产固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤： 将a)至少一种上述酯化纤维素醚、b) -种或多种活性成分、c) 一种或多种任选的添加剂， 和d)液体稀释剂共混来制备液体组合物，和除去所述液体稀释剂。
[0021] 本发明的又一方面为一种剂型，所述剂型涂布有上述酯化纤维素醚。
[0022] 本发明的又一方面为一种胶囊壳，所述壳包含上述酯化纤维素醚。
【具体实施方式】
[0023] 酯化纤维素醚具有纤维素骨架，该骨架具有0 -1，4糖苷结合的D-吡喃葡糖重复 单元，在本发明的上下文中指定为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选为酯化烷基纤维素， 羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示，在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖 单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷 氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧 基。通常在酯化纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选存在单一种类的羟基 烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基，乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。说 明性的上述酯化纤维素醚是酯化烷基纤维素，例如酯化的甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基 纤维素；酯化羟基烷基纤维素，例如酯化的羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基丁基 纤维素；和酯化羟基烷基烷基纤维素，例如酯化的羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维 素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基