结合抗癌治疗剂的双特异性scfv轭合物的剂量和给药的制作方法
【专利说明】结合抗癌治疗剂的双特异性SCFV轭合物的剂量和给药
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月11日提交的美国临时申请号61/645, 892、2012年9月 14日提交的美国临时申请号61/701，184以及2012年11月15日提交的美国临时申请号 61/726, 906的优先权的权益，每个申请通过引用结合在此。
[0003]发明背景
[0004] 虽然在癌症治疗和晚期选择方面有所改进，但仍迫切需要优化已建立的治疗，并 且开发新的有前景的既延长患者寿命又维持高质量生活的治疗。
[0005] 在癌症治疗中，多种抗癌药物的共同给予（联合治疗）往往提供比单一治疗更好 的治疗结果。这类结果可以为次加成的、加成的或超加成的。也就是说，两种抗癌药物的联 合作用可以小于、等于或大于每种药物的益处的总和，每种抗癌药物提供可量化程度的益 处。例如，两种药物在各自单独用于治疗一种致命癌症时使无进展存活延长平均一年，一起 时可以使无进展存活延长〈24个月（例如，延长18个月），延长约24个月或延长>24个月 (例如，延长30个月）。典型来说，用于癌症治疗的联合治疗提供显著次加成的结果。近加 成、加成或超加成的结果是最希望的，但仅在很少的情况下发生。此外，在两种药物共同给 予时，已知许多药物会改变生物可利用性，或以其他方式影响其他药物的安全性特征。由于 新药物初次用于联合治疗中，所以可能观察到不可预见的危险的药物_药物相互作用，这 会在患者体内产生药物-药物相互作用介导的毒性。
[0006] 因此，需要用于安全地给予联合治疗的方法，这些联合治疗包括给予用于癌症治 疗的ErbB2/ErbB3异源二聚体靶向剂，并且尤其需要产生近加成、加成或超加成结果的联 合治疗。
[0007]发明概述
[0008] 在此提供了用于治疗人患者的癌症的组合物和方法，这些方法包括向该患者给予 一种双特异性抗-ErbB2/抗-ErbB3抗体和至少一种另外的抗癌治疗剂的组合，其中该组合 根据一个特定的临床剂量方案（即，以一个特定的给药量并根据一个指定的给药计划）来 给予（或用于给予）。在一个示例性实施例中，该患者患有为J1ER2-阳性（即，其中HER2被 过度表达）实体瘤的一种癌症。HER2阳性可以通过例如荧光原位杂交法（FISH，其检测HER2 基因扩增）、色素原位杂交法（CISH，其也检测HER2基因扩增），或通过免疫组织化学测定法 如HERCEPTEST?(其测量作为HER2阴性、HER21+、HER22+，或HER23+的HER2蛋白质的 水平）来确定。在此提供的方法和组合物可用于治疗为J1ER2-阳性（尤其是测试HER22+ 或HER23+的那些）或FISH OR CISH阳性的癌症。在一个实施例中，该患者患有一种癌症， 该癌症为脑癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、胃-食管交界部癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌或非 小细胞肺癌。在另一个实施例中，该癌症为黑素瘤、胆管癌、透明细胞肉瘤、或头颈、前列腺、 结肠、结肠直肠、肺、胰腺、唾液腺、肝、皮肤、脑或肾肿瘤。在其他实施例中，该癌症为鳞状细 胞癌、小细胞肺癌、子宫颈癌或甲状腺癌。在另一个实施例中，该癌症为非转移性的。
[0009]一种示例性双特异性抗-ErbB2/抗-ErbB3抗体为MM-111(SEQIDN0:1)。适于 与在此提供的方法和组合物一起使用的MM-111和多种双特异性抗-ErbB2/抗ErbB3抗体 在例如共同未决的美国专利公开号2011-0059076中有所描述。在此披露的适合的双特 异性抗体包括 A5-HSA-ML3. 9、ML3. 9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、 B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、 F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3 以及 H3-HSA-B1D2。
[0010] 在一个方面，提供了用于治疗（例如，安全且有效的治疗）人患者的癌症的方法 和组合物，该方法包括向该患者给予有效量的（a) -种双特异性抗-ErbB2/抗-ErbB3抗 体；(b)拉帕替尼；（c)为紫杉醇的紫杉烷；以及（d)曲妥珠单抗，其中该治疗包括一个第一 给药周期以及至少一个随后给药周期，其中每个给药周期跨越一个四周的时间段，并且其 中：
[0011] 在该第一周期的四周的每个期间，
[0012] (a)以至少约5mg/kg(例如，至少约5mg/kg至约50mg/kg)的周剂量给予，
[0013] (b)以至少约750mg (例如，至少约750mg至约1，500mg)的日剂量给予，
[0014] (c)以至少约80mg/m2 (例如，至少约80mg/m2至约150mg/m2)的周剂量给予，并且
[0015] (d)以至少约2mg/kg (例如，至少约2至约10mg/kg)的周剂量给予，并且
[0016] 在每个随后周期的四周的每个期间，
[0017] (a)以5(或约5)、10(或约10)或20(或约20)mg/kg(或可替代地，在约5mg/kg 至约50mg/kg范围内的一个剂量）的周剂量给予，
[0018] (b)以750 (或约750)或1000 (或约1000)mg(或可替代地，在约250mg至约 l，500mg范围内的一个剂量）的日剂量给予，
[0019] (c)以80 (或约80)mg/m2 (或可替代地，在约80mg/m2至约150mg/m2范围内的一个 剂量）的周剂量给予，并且
[0020] (d)以2(或约2)mg/kg(或可替代地，在约2至约8mg/kg范围内的一个剂量）的 周剂量给予。
[0021] 在这方面的一个实施例中，在该第一给药周期期间的至少初始给药中，（a)、（b)、 (c)和（d)中的一种或多种处于大于每个随后周期中给予的（a)、(b)、（c)和（d)中的一种 或多种的相应剂量的一个负载剂量。在另一个实施例中，在该第一周期的至少一个初始剂 量中，曲妥珠单抗以4(或约4)mg/kg(例如，在大于约4mg/kg至约20mg/kg范围内的一个 剂量）的负载剂量给予。在又另一个实施例中，在每个周期的每周期间，给药顺序为：首先 给予（b)，其次给予（c)，第三给予（d)，并且第四给予（a)。
[0022] 在另一个方面，提供了用于治疗（例如，有效的治疗）人患者的癌症的方法和组合 物，该方法包括向该患者给予有效量的（a) -种双特异性抗-ErbB2/抗-ErbB3抗体；（e)为 多西他赛的一种紫杉烷；以及（d)曲妥珠单抗，其中该治疗包括一个第一给药周期以及至 少一个随后给药周期，其中每个周期为一个三周的时间段，并且其中：
[0023] 在该第一周期期间一次：
[0024] (a)以至少约15mg/kg(例如，至少约15mg/kg至约80mg/kg)的剂量给予，
[0025] (e)以至少约75mg/m2 (例如，至少约75mg/m2至约150mg/m2)的剂量给予，并且
[0026] (d)以至少约6mg/kg (例如，至少约6至约12mg/kg)的剂量给予，并且
[0027] 在每个随后周期期间一次：
[0028] (a)以15(或约15)、20(或约20)或40(或约40)mg/kg (例如，在约5mg/kg至约 lOOmg/kg范围内的一个剂量）的剂量给予，
[0029] (e)以75 (或约75)mg/m2 (例如，在约20mg/m2至约150mg/m2范围内的一个剂量） 的剂量给予，并且
[0030] (d)以6(或约6)mg/kg(例如，在约5至约12mg/kg范围内的一个剂量）的剂量给 予。
[0031] 在这方面的一个实施例中，在该第一周期中，（a)、（e)和（d)中的一种或多种以大 于每个随