全天然无毒舌下药物递送系统的制作方法
【专利说明】全天然无毒舌下药物递送系统
[0001] 相关申请的夺叉参考
[0002] 本申请主张2014年2月7日提交的美国临时申请第61/937,021号的全部巴黎公 约（Paris Convention)权益和优先权，其内容通过此引用并入，如同其全文在本文中完全 阐述一般。
【背景技术】
[0003] 在所属领域中长期存在对活性剂复合以使其相应吸收和起效概况可以得到增强 的需要。本发明涉及改进方法，其允许许多传统专利产品的，随着新复合的迫切需要之物和 多种长期具有挑战性的部分更有效递送的问题最终得以解决。
[0004] 在目前药学，基于补充剂和营养药剂市场的主要目标当中，其一是通过更安全并 且更有效的手段来递送活性成分。为了执行这一目标，已经对采用例如定时释放机制进行 研究，以及设计制造（engineer)药物动力学化合物以治疗哺乳动物，包括人类、宠物和测 试个体。然而，本发明人已经采取选择的发明原理以实现并重新配置调配物以使得能够实 现改进和增强的系统，以便促进某些活性成分的递送，从而可以减少给药方案和化学含量 以改进安全性和功效。
[0005] 在本发明的教导出现之前，舌下递送一直受到限制，并且对于治疗肺高血压、勃起 功能障碍、胆固醇和血压问题的复合药剂的迫切与长期需要没有得到充分推进。
【发明内容】
[0006] 简言之，如市场所需要的，新颖的增强型舌下递送系统改进许多活性剂的吸收和 起效概况，以及具有比针对部分化合物家族和传统专利调配物所预期的结果更好的生物可 用性和药物动力学结果。
[0007] 根据实施例，提供多种有效向哺乳动物递送活性剂的压缩干粉舌下递送媒剂。这 些媒剂尤其包括药剂、营养药剂、补充剂以及宠物产品。
[0008] 根据实施例，提供一种新颖的增强型连续舌下胶囊挤出方法，其包含以下的组合： 挤出至少一个偏心明胶胶囊壳；挤出至少一个明胶插塞组，填充挤出物；以及用相应明胶 插塞插入所述胶囊壳；其中所述方法是连续的，胶囊直径由挤出模设定；胶囊长度通过最 终切割步骤确定；并且最终所得胶囊的偏心性质提供薄壁以使得能够进行溶解或额外处 理、其它作用机制中的至少一者。
[0009] 根据实施例，提供一种新颖的增强型连续舌下胶囊挤出方法，其尤其递送血管扩 张剂、胆固醇管理工具和用于治疗血压的药剂中的至少一者。
[0010] 根据实施例，提供一种新颖的增强型连续舌下胶囊挤出方法，其有效用于递送比 常规上认为有效的含量更低含量的活性成分。
[0011] 根据实施例，提供一种连续偏移挤出式凝胶条的方法，其包含以下的组合：挤出至 少一个偏移的明胶条；挤出至少成对的明胶插塞组；扩展填充物；以及对明胶盖挤出进行 表面处理。
[0012] 根据实施例，提供一种方法，所述方法是连续的，具有用挤出模设定的条尺寸；其 中在某些方法结束时将所述条切割成所需长度；并且所述偏移条使薄壁溶解以使得能够改 进活性成分向哺乳动物的递送。
【附图说明】
[0013] 图IA到ID是根据本发明的各方面所选择的替代性压缩干粉舌下片剂形状。
[0014] 图2A到2C图解说明所选择的与连续舌下胶囊扩展相关的实施例。
[0015] 图3A到3C示意性地图解说明根据本发明教导的偏移凝胶条扩展处理器。
[0016] 图4A和4B示意性地图解说明替代性表面处理方法。
[0017] 图5A和5B描绘根据本发明的实施例，用于舌下井式凝胶条和凹陷式凝胶条的示 意图和方法步骤。
[0018] 图6A、6B和6C进一步图解说明根据本发明的实施例。
[0019] 图7A和7B进一步图解说明根据本发明产生井式凝胶条的实施例和方法。
[0020] 图8A和8B同样示意性地图解说明根据本发明的新颖增强型方法（process)和方 法论（methodology) 〇
[0021] 图9为描绘根据本发明教导的例示性实施例的表。
【具体实施方式】
[0022] 本发明人已经调配并且测试了许多改进多种化合物群组和家族的吸收和起效功 能的方法。作为本发明申请的优先权基础的临时申请中的附录包含由FDA和加利福尼亚州 卫生部门（California Dept, of Health)授权的待由本发明人/被受让方制造、批发或重 新包装的调配物列表。这些化学实体、化合物和家族中的许多已经得到描述，并且研究已经 表明其舌下递送的未预期益处。因此，本发明人测试和调配较低剂量的所选择化合物并且 实现出乎意料的较好结果，如本文所阐释和下文所要求保护的。
[0023] 在最佳由舌下方法提供生物可用性改进的那些部分当中是例示性化合物以及用 于肺高血压、血压、胆固醇问题和血管舒张的其它常见药剂。在不将所观察到的改进限制 于一种作用机制的情况下，本发明人已经将研究扩展到介于以上所列到另一种磷酸二酯 酶-5 (PDE-5)抑制剂到用于糖尿病的药物治疗范围内的相关领域中。
[0024] 通过此引用明确并入，如同其全文在本文中完全阐述一般的是以下专利和 公开：US 5,260,440;US 6,316,460;US 6,002,021;US 4,444,784;US 5,159,104; US 6, 100, 407；EP I 171 134 ；PCT/US2000/00662 ；US 8, 497, 370 ；US 7, 279, 457, US 3, 428,728；US 8, 201, 503 ；EP I 019 039 ；US 2014/0011755 ；US 2013/0143894； US 2013/0059854 ；US 2010/0209359 ；US 2010/0113453 ；US 2010/0069397 ；US 2007/0122355 ；US 2006/0099300 ；US 2003/0073133 ；US 2003/0022912 ；US 8, 293, 295 ； US 7,449, 175 ；US 7, 329, 416 ；US 7, 258, 850 ；US 6, 903, 127 ；US 6, 632, 419 ；US 6, 592, 850；US 6, 552, 024 ；US 6, 548, 490 ；US 6, 531, U4；US 6, 428, 769 ；US 6,403,597； US 6, 342, 251；US 6, 211, 156 ；US 6,200,591 ；W0 2005/039530A1 ；W0 00/54777A1 ；EP 2, 452, 675A1 ；EP I, 536, 769A2 ；EP 960, 921A2 ；EP I, 171, 134A1 ；DE 19834505A1 ；AU 3744800A ；CN101683325A ；CN10157930A ；CN100488509C ；CN101224222A ；CN101057850A ；US 8, 563, 534；US 8, 501, 715 ；US 8, 481, 570 ；US 8, 211,922；US 8, 158, 611；US 7,279,459； US 7, 186,704；GB 2497728A ；CN 101991854A ；US 8,012,503 ；US 7, 163,705 ；CN 001600159A;US 2013/0123354 ;US 7, 138, 107;以及 US 6,849,649。
[0025] 先前可获得的受控释放舌下片剂调配物具有多种不足。本发明解决这些不足。如 所描述的本发明尤其可适用于多种化合物，如以例如极低剂量的活性成分（例如西地那 非）进行的工作所展示。副化合物（sub-compound)的使用对于本发明的实践是需要的，因 为增加此药物的生物可用性有用于治疗肺高血压和精神性阳萎。此外，本发明允许成功使 用较低浓度的此药物而不出现极其不良的严重副作用。
[0026] 由体外研究已知，西地那非对于抑制5型磷酸二酯酶（PDE5)的选择性大致是对于 其它已知磷酸二酯酶（例如TOE3)的4, 000倍，所述TOE3涉及心脏收缩性的控制。据报 导，与TOE6相比较，西地那非对TOE5的强效性仅是约10倍，所述TOE6是在视网膜中发现 的酶，并且此较低选择性被认为是在较高剂量或血浆含量情况下观察到的与色觉相关的异 常的基础。
[0027] -般来说，舌下剂型在至少约2分钟但小于约7分钟的时间段内溶解。本发明所 涵盖的剂型在水中的溶解时间在约3分钟到约5分钟范围内。
[0028] 包括活性剂（例如胰岛素）和一或多种在水性介质中快速溶解的赋形剂（例如螯 合